Trimetazydyna

Lek metaboliczny (cytoprotekcyjny) stosowany w kardiologii jako lek przeciwdławicowy, w postaci dichlorowodorku trimetazydyny. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych. Trimetazydyna nie działa na parametry hemodynamiczne (nie obniża ciśnienia ani nie zwalnia serca), lecz poprawia metabolizm energetyczny niedokrwionych komórek mięśnia sercowego. Stosuje się ją wyłącznie jako leczenie dodane (druga linia) w objawowej stabilnej dławicy piersiowej, gdy leki przeciwdławicowe pierwszego rzutu są niewystarczające lub nie są tolerowane – nie jest lekiem do przerywania napadu dławicy.

Trimetazydyna występuje w dwóch rodzajach tabletek doustnych. Tabletki powlekane o niemodyfikowanym uwalnianiu (Metazydyna 20 mg) przyjmuje się trzy razy na dobę, a tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu (Preductal MR 35 mg) uwalniają substancję czynną stopniowo, dzięki czemu wystarczają dwie dawki na dobę. Obie postacie są przeznaczone wyłącznie dla dorosłych.

Działanie trimetazydyny

Trimetazydyna jest lekiem metabolicznym o działaniu cytoprotekcyjnym – chroni komórki przed skutkami niedotlenienia i niedokrwienia, nie wpływając przy tym na krążenie. W odróżnieniu od typowych leków przeciwdławicowych, takich jak azotany, leki β-adrenolityczne czy antagoniści wapnia, trimetazydyna nie rozszerza naczyń, nie zwalnia czynności serca i nie obniża ciśnienia. Poprawia natomiast gospodarkę energetyczną niedokrwionego mięśnia sercowego, przez co uzupełnia leczenie pierwszego rzutu, a nie zastępuje go.

Mechanizm polega na przestawieniu metabolizmu komórki z utleniania kwasów tłuszczowych na bardziej ekonomiczne tlenowo utlenianie glukozy, co pozwala utrzymać prawidłowe procesy energetyczne mimo niedoboru tlenu¹.

Farmakologia

Trimetazydyna zapobiega zmniejszeniu wewnątrzkomórkowego stężenia ATP, dzięki czemu utrzymuje prawidłowe funkcjonowanie pomp jonowych oraz transbłonowego przepływu sodowo-potasowego i zachowuje homeostazę komórkową. Działanie to obserwuje się głównie w mięśniu sercowym oraz w narządach neurosensorycznych i nie towarzyszy mu wpływ na parametry hemodynamiczne ani na naczynia krwionośne¹.

Na poziomie biochemicznym trimetazydyna hamuje β-oksydację kwasów tłuszczowych przez zablokowanie tiolazy długołańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A, co nasila utlenianie glukozy. W niedokrwionej komórce energia uzyskiwana w procesie utleniania glukozy wymaga mniejszego zużycia tlenu niż w procesie β-oksydacji, dlatego nasilenie utleniania glukozy optymalizuje procesy energetyczne i pozwala zachować prawidłowy metabolizm komórki podczas niedokrwienia².

Skuteczność kliniczna została potwierdzona w badaniach z użyciem trimetazydyny dodanej do leku pierwszego rzutu. W badaniu TRIMPOL-II u 426 pacjentów trimetazydyna w dawce 60 mg na dobę dodana do metoprololu poprawiła parametry próby wysiłkowej i objawy kliniczne w porównaniu z placebo, bez zmian parametrów hemodynamicznych. W badaniu Vasco u 1962 pacjentów trimetazydyna nie wykazała korzyści w całej populacji, a jedynie w analizie post-hoc w podgrupie pacjentów z objawami¹.

Farmakokinetyka

Trimetazydyna po podaniu doustnym szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, a jej biodostępność przekracza 85%². Stężenie maksymalne (C_max) po pojedynczej dawce 20 mg tabletki powlekanej wynosi około 55 ng/ml, a czas do stężenia maksymalnego (t_max) dla tej postaci wynosi mniej niż 2 godziny². W postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu stężenie maksymalne w osoczu występuje później, po około pięciu godzinach od podania¹.

Trimetazydyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 16%), a objętość dystrybucji wynosi 4,8 l/kg, co oznacza dobre przenikanie leku do tkanek². Stałe stężenie w osoczu ustala się po 24–36 godzinach dla tabletek powlekanych² oraz po około 60 godzinach dla postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu¹.

Trimetazydyna jest wydalana głównie z moczem, w postaci niezmienionej. Okres półtrwania (t_½) wynosi średnio 6 godzin dla tabletek powlekanych² i około 7 godzin dla postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu, zwiększając się do 12 godzin u pacjentów powyżej 65 lat¹. Ekspozycja na trimetazydynę jest zwiększona średnio 1,7-krotnie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) oraz średnio 3,1-krotnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami¹.

Wskazania leków z trimetazydyną

Wszystkie preparaty trimetazydyny są wydawane na receptę i mają to samo wskazanie. Trimetazydyna jest wskazana u dorosłych w terapii skojarzonej, w objawowym leczeniu pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których leczenie przeciwdławicowe pierwszego rzutu jest niewystarczające lub nie jest tolerowane^1,2.

Wskazanie jest takie samo dla tabletek powlekanych Metazydyna i tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu Preductal MR – obie postacie stanowią leczenie dodane, a nie samodzielne, i są przeznaczone wyłącznie dla dorosłych. Trimetazydyna nie jest lekiem do leczenia napadów dławicy piersiowej ani do początkowego leczenia niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego².

Dawkowanie trimetazydyny

Trimetazydynę przyjmuje się podczas posiłków. Dawkowanie zależy od postaci leku, a u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz w podeszłym wieku dawkę dobową się zmniejsza.

Grupa i postać	Dawka	Maksymalnie na dobę
Dorośli, tabletki powlekane 20 mg (Metazydyna)	20 mg trzy razy na dobę, podczas posiłków	60 mg
Dorośli, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 35 mg (Preductal MR)	35 mg dwa razy na dobę, podczas posiłków	70 mg
Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min), tabletki powlekane 20 mg	20 mg dwa razy na dobę, rano i wieczorem podczas posiłków	40 mg
Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min), tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 35 mg	35 mg rano, podczas śniadania	35 mg
Pacjenci w podeszłym wieku	dawka jak wyżej, ustalanie z zachowaniem ostrożności	zależnie od czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek tabletki powlekane 20 mg podaje się dwa razy na dobę, rano i wieczorem podczas posiłków², a tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 35 mg jeden raz na dobę, rano podczas śniadania¹. Ustalanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności ze względu na możliwe zwiększenie ekspozycji na lek². Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trimetazydyny u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat i brak jest dostępnych danych, dlatego leku nie stosuje się w tej grupie¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania trimetazydyny

Choroba Parkinsona i zaburzenia ruchowe

Trimetazydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z chorobą Parkinsona, objawami parkinsonizmu, drżeniami, zespołem niespokojnych nóg oraz innymi powiązanymi zaburzeniami ruchowymi^1,2.

Ciężkie zaburzenie czynności nerek

Trimetazydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, czyli z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min^2,1.

Środki ostrożności przy wydawaniu trimetazydyny

Nie do leczenia napadu i ostrych stanów wieńcowych

Trimetazydyna nie jest lekiem do leczenia napadów dławicy piersiowej ani do początkowego leczenia niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego. Nie należy jej stosować w okresie poprzedzającym hospitalizację ani w pierwszych dniach hospitalizacji, a w razie napadu dławicy trzeba ponownie ocenić chorobę wieńcową i rozważyć modyfikację leczenia¹.

⚠ Objawy parkinsonizmu i zaburzenia ruchowe

Trimetazydyna może powodować lub nasilać objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), co należy systematycznie sprawdzać, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, a w przypadkach budzących wątpliwości skierować pacjenta do neurologa. Wystąpienie zaburzeń ruchowych, takich jak objawy parkinsonizmu, zespół niespokojnych nóg, drżenia czy niestabilny chód, powinno prowadzić do definitywnego odstawienia trimetazydyny. Objawy te występują rzadko i są zwykle odwracalne – większość pacjentów wraca do zdrowia w ciągu 4 miesięcy od odstawienia leku, a jeśli utrzymują się dłużej, potrzebna jest ocena neurologa².

⚠ Ryzyko upadków

Może dochodzić do upadków związanych z niestabilnym chodem lub z niedociśnieniem, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe¹.

⚠ Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku z leczeniem trimetazydyną notowano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) oraz ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Przy przepisywaniu leku należy poinformować pacjenta o objawach tych reakcji i ściśle go obserwować, a w razie ich wystąpienia natychmiast odstawić trimetazydynę i rozważyć leczenie alternatywne².

Pacjenci ze zwiększoną ekspozycją na lek

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, u których można spodziewać się zwiększonej ekspozycji na trimetazydynę, czyli z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz w podeszłym wieku powyżej 75 lat – w tych grupach konieczne jest dostosowanie dawki¹. W przypadku tabletek powlekanych u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 15 ml/min) nie zaleca się stosowania leku².

Zawartość substancji pomocniczych

Tabletki powlekane Metazydyna zawierają czerwień koszenilową (E124), która może powodować reakcje alergiczne².

Sportowcy

Trimetazydyna zawiera substancję czynną, która może powodować pozytywny wynik testu antydopingowego¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

W badaniach klinicznych trimetazydyna nie wykazywała działania hemodynamicznego, jednak po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano przypadki zawrotów głowy i senności, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy uprzedzić przed prowadzeniem pojazdu¹.

Interakcje trimetazydyny

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie zidentyfikowano interakcji trimetazydyny z innymi produktami leczniczymi ani z pokarmami^1,2.

Działania niepożądane trimetazydyny

Do najczęstszych działań niepożądanych trimetazydyny należą zawroty i bóle głowy, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, wysypka ze świądem oraz astenia. Osobną uwagę zwracają zaburzenia ruchowe o typie parkinsonizmu, ciężkie reakcje skórne oraz zaburzenia krwi, które wprawdzie występują z nieznaną częstością, ale są klinicznie istotne. Profil działań niepożądanych jest taki sam dla obu postaci leku.

⚠ Zaburzenia ruchowe o typie parkinsonizmu

Z nieznaną częstością () występują objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), niestabilny chód, zespół niespokojnych nóg oraz inne powiązane zaburzenia ruchowe, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia¹.

Zawroty i bóle głowy oraz inne zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy i ból głowy występują często (), a parestezje niezbyt często ()². Z nieznaną częstością () opisywano zaburzenia snu (bezsenność, senność) oraz zawroty głowy pochodzenia błędnikowego¹.

Zaburzenia serca i naczyniowe

Rzadko () występują kołatanie serca, skurcze dodatkowe i tachykardia². Również rzadko () występują niedociśnienie tętnicze oraz niedociśnienie ortostatyczne, które może być związane ze złym samopoczuciem, zawrotami głowy lub upadkami, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, a także zaczerwienienie twarzy¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Ból brzucha, biegunka, niestrawność, nudności i wymioty występują często ()², a zaparcia z nieznaną częstością ()¹.

⚠ Reakcje skórne

Wysypka, świąd i pokrzywka występują często ()². Z nieznaną częstością () opisywano reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP) oraz obrzęk naczynioruchowy¹.

⚠ Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Z nieznaną częstością () opisywano agranulocytozę, małopłytkowość oraz plamicę małopłytkową².

⚠ Zapalenie wątroby

Z nieznaną częstością () opisywano zapalenie wątroby¹.

Astenia

Astenia (uczucie osłabienia) występuje często ()².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a trimetazydyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest danych dotyczących stosowania trimetazydyny u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na rozród. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu w okresie ciąży¹. W przypadku tabletek powlekanych, ponieważ nie ustalono w pełni bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży i nie można wykluczyć ryzyka wad rozwojowych u płodu, leku nie należy stosować podczas ciąży².

Karmienie piersią a trimetazydyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy trimetazydyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego, i nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka lub karmionego piersią dziecka, dlatego leku nie należy stosować podczas karmienia piersią^1,2.

Produkty handlowe z trimetazydyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Metazydyna	tabletki powlekane 20 mg	Rp
Preductal MR	tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 35 mg	Rp