Iwabradyna

Lek nasercowy zwalniający czynność serca (chlorowodorek iwabradyny), działający wybiórczo na węzeł zatokowy poprzez hamowanie prądu rozrusznikowego If. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych. W odróżnieniu od beta-adrenolityków i antagonistów wapnia iwabradyna zwalnia rytm serca bez wpływu na kurczliwość mięśnia sercowego, ciśnienie tętnicze czy przewodzenie wewnątrzsercowe. Stosuje się ją w objawowym leczeniu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej oraz w przewlekłej niewydolności serca, zawsze u pacjentów z rytmem zatokowym i odpowiednio wysoką spoczynkową częstością akcji serca.

Iwabradyna występuje w tabletkach powlekanych o dwóch mocach, 5 mg i 7,5 mg, co pozwala stopniowo dostosowywać dawkę do częstości akcji serca. Tabletkę 5 mg można podzielić na równe części, dzięki czemu możliwe jest podanie dawki 2,5 mg u pacjentów wymagających jej zmniejszenia.

Działanie iwabradyny

Iwabradyna jest lekiem, którego jedynym zadaniem jest zwolnienie akcji serca. Działa punktowo na węzeł zatokowy, czyli naturalny rozrusznik serca, hamując prąd jonowy If odpowiedzialny za samoistną depolaryzację komórek tego węzła. Ponieważ to właśnie prąd If wyznacza tempo generowania impulsów, jego zahamowanie zmniejsza częstość pracy serca. Iwabradyna nie działa przy tym na kurczliwość mięśnia sercowego, przewodzenie w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym czy komorach ani na repolaryzację komór, czym różni się od beta-adrenolityków i antagonistów wapnia.

Zwolnienie rytmu serca zmniejsza obciążenie serca i zużycie tlenu przez mięsień sercowy, co daje efekt przeciwdławicowy i przeciwniedokrwienny. W dawkach zalecanych iwabradyna zmniejsza częstość akcji serca o około 10 uderzeń na minutę w spoczynku i podczas wysiłku¹.

Farmakologia

Iwabradyna zmniejsza częstość pracy serca poprzez wybiórcze i swoiste działanie na prąd If rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie wpływa na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komór¹.

Iwabradyna może mieć wpływ na prąd Ih w siatkówce, który bardzo przypomina prąd If w sercu. Prąd ten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. Częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę, zwłaszcza przy nagłych zmianach natężenia światła, jest przyczyną charakterystycznych zaburzeń widzenia (wrażeń świetlnych)².

Iwabradyna jest wskazana wyłącznie w leczeniu objawowym dławicy piersiowej, ponieważ nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe, takie jak zawał mięśnia sercowego czy zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. W przewlekłej niewydolności serca w badaniu SHIFT leczenie iwabradyną wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca¹.

Farmakokinetyka

Iwabradyna jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym. Stężenie maksymalne (C_max) w osoczu występuje w przybliżeniu po 1 godzinie od przyjęcia na czczo. Bezwzględna biodostępność tabletek powlekanych wynosi około 40% ze względu na efekt pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie. Pokarm opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę oraz zwiększa ekspozycję na iwabradynę o około 20% do 30%, dlatego tabletki przyjmuje się podczas posiłków¹.

Iwabradyna wiąże się z białkami osocza w około 70%, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi u pacjentów około 100 litrów².

Iwabradyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesie oksydacji wyłącznie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa. Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4 i nie wykazuje klinicznie istotnego działania hamującego lub pobudzającego ten izoenzym, natomiast substancje silnie hamujące lub pobudzające CYP3A4 mogą znacznie wpływać na jej stężenie w osoczu¹.

Iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynoszącym 2 godziny, a efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin. Całkowity klirens wynosi około 400 ml/min, a klirens nerkowy około 70 ml/min. Metabolity są wydalane w podobnym stopniu z kałem i z moczem, a około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej².

Wskazania leków z iwabradyną

Iwabradyna jest wydawana wyłącznie na receptę, a obie moce mają te same wskazania. Warunkiem stosowania w każdym wskazaniu jest prawidłowy rytm zatokowy oraz odpowiednio wysoka spoczynkowa częstość akcji serca.

Pierwszym wskazaniem jest leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej u dorosłych z chorobą niedokrwienną serca, z prawidłowym rytmem zatokowym i częstością akcji serca wynoszącą co najmniej 70 uderzeń na minutę. Iwabradynę stosuje się tu u pacjentów z nietolerancją lub z przeciwwskazaniem do beta-adrenolityków albo w skojarzeniu z beta-adrenolitykiem, gdy optymalna jego dawka nie zapewnia wystarczającej kontroli objawów¹.

Drugim wskazaniem jest leczenie przewlekłej niewydolności serca w stopniu II do IV według klasyfikacji NYHA, z zaburzeniami czynności skurczowej, u dorosłych pacjentów z rytmem zatokowym, u których częstość akcji serca wynosi co najmniej 75 uderzeń na minutę. Iwabradynę stosuje się w skojarzeniu z leczeniem standardowym, w tym z beta-adrenolitykiem, lub gdy beta-adrenolityk jest przeciwwskazany albo nietolerowany².

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności iwabradyny u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, dlatego nie stosuje się jej w tej grupie wiekowej¹.

Dawkowanie iwabradyny

Tabletki przyjmuje się doustnie dwa razy na dobę, rano i wieczorem, podczas posiłków. Dawkę dobiera się indywidualnie po dokonaniu serii pomiarów częstości akcji serca, badania EKG lub 24-godzinnego monitorowania. Leczenie należy przerwać, jeśli spoczynkowa częstość akcji serca utrzymuje się poniżej 50 uderzeń na minutę lub jeśli mimo zmniejszenia dawki utrzymują się objawy bradykardii¹.

Grupa i wskazanie	Dawka	Maksymalnie na dobę
Dorośli poniżej 75 lat, dławica piersiowa – dawka początkowa	5 mg dwa razy na dobę	10 mg
Dorośli, dławica piersiowa – dawka podtrzymująca po 3–4 tygodniach	do 7,5 mg dwa razy na dobę	15 mg
Dorośli, przewlekła niewydolność serca – dawka początkowa	5 mg dwa razy na dobę	10 mg
Dorośli, przewlekła niewydolność serca – po 2 tygodniach, gdy częstość akcji serca powyżej 60/min	7,5 mg dwa razy na dobę	15 mg
Pacjenci w wieku 75 lat i powyżej – dawka początkowa	2,5 mg dwa razy na dobę (pół tabletki 5 mg)	5 mg
Pacjenci wymagający zmniejszenia dawki (bradykardia, częstość akcji serca poniżej 50/min)	2,5 mg dwa razy na dobę (pół tabletki 5 mg)	5 mg

W dławicy piersiowej dawkę początkową 5 mg dwa razy na dobę można po trzech do czterech tygodniach zwiększyć do 7,5 mg dwa razy na dobę, jeśli objawy się utrzymują, dawka jest dobrze tolerowana, a spoczynkowa częstość akcji serca pozostaje powyżej 60 uderzeń na minutę. Jeśli w ciągu trzech miesięcy nie ma poprawy objawów, leczenie należy przerwać¹.

W przewlekłej niewydolności serca leczenie rozpoczyna się od 5 mg dwa razy na dobę, a po dwóch tygodniach dawkę dostosowuje się do częstości akcji serca: zwiększa do 7,5 mg dwa razy na dobę, gdy częstość utrzymuje się powyżej 60 uderzeń na minutę, lub zmniejsza do 2,5 mg dwa razy na dobę, gdy spada poniżej 50 uderzeń na minutę lub pojawiają się objawy bradykardii².

U pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny powyżej 15 ml/min nie jest wymagana zmiana dawki. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność, natomiast w ciężkiej niewydolności wątroby iwabradyna jest przeciwwskazana¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania iwabradyny

Spoczynkowa częstość akcji serca poniżej 70 uderzeń na minutę przed leczeniem

Iwabradyny nie wolno rozpoczynać u pacjentów ze spoczynkową częstością pracy serca przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę¹.

Wstrząs kardiogenny i świeży zawał mięśnia sercowego

Iwabradyna jest przeciwwskazana we wstrząsie kardiogennym oraz w świeżym zawale mięśnia sercowego¹.

Ciężkie niedociśnienie tętnicze

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim niedociśnieniem, to jest ciśnieniem tętniczym poniżej 90/50 mm Hg².

Ciężka niewydolność wątroby

Iwabradyna jest przeciwwskazana w ciężkiej niewydolności wątroby, ponieważ nie prowadzono badań w tej populacji i należy spodziewać się znacznego zwiększenia narażenia układowego¹.

Zespół chorego węzła zatokowego i blok zatokowo-przedsionkowy

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego oraz z blokiem zatokowo-przedsionkowym¹.

Blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia

Iwabradyna jest przeciwwskazana u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia².

Zależność rytmu serca od stymulatora

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów, u których częstość akcji serca jest narzucona wyłącznie przez stymulator serca¹.

Niestabilna lub ostra niewydolność serca oraz niestabilna dławica piersiowa

Iwabradyna jest przeciwwskazana w niestabilnej lub ostrej niewydolności serca oraz w niestabilnej dławicy piersiowej¹.

Silne inhibitory CYP3A4

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon¹.

Werapamil lub diltiazem

Jednoczesne stosowanie iwabradyny z werapamilem lub diltiazemem, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zmniejszającymi częstość akcji serca, jest przeciwwskazane².

Ciąża i karmienie piersią

Iwabradyna jest przeciwwskazana w ciąży, w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu iwabradyny

Monitorowanie częstości akcji serca

Przed rozpoczęciem leczenia oraz przy rozważaniu dostosowania dawki należy oznaczyć spoczynkową częstość akcji serca za pomocą serii pomiarów, EKG lub 24-godzinnego monitorowania, ponieważ częstość akcji serca może znacznie zmieniać się w czasie. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z małą częstością akcji serca, gdy spada ona poniżej 50 uderzeń na minutę, oraz po zmniejszeniu dawki¹.

Ryzyko migotania przedsionków

U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko migotania przedsionków, częstszego przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu lub silnych leków przeciwarytmicznych klasy I. Zaleca się regularną kontrolę kliniczną w kierunku migotania przedsionków, a jeśli wystąpi ono podczas leczenia, należy ponownie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka dalszego stosowania iwabradyny¹.

Nieskuteczność w zaburzeniach rytmu serca

Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu ani zapobieganiu zaburzeniom rytmu serca i prawdopodobnie traci skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii. Nie zaleca się jej stosowania u pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu zakłócającymi czynność węzła zatokowego².

Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia

Iwabradyna nie jest zalecana u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia¹.

Bradykardia podczas leczenia

Jeżeli w czasie leczenia spoczynkowa częstość akcji serca zmniejszy się długotrwale poniżej 50 uderzeń na minutę lub pojawią się objawy bradykardii, takie jak zawroty głowy, uczucie zmęczenia czy niedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszać, a przy braku poprawy przerwać leczenie¹.

Skojarzenie z antagonistami wapnia zwalniającymi rytm serca

Jednoczesne stosowanie iwabradyny z antagonistami wapnia zmniejszającymi częstość akcji serca, takimi jak werapamil lub diltiazem, jest przeciwwskazane. Nie ma natomiast potrzeby stosowania szczególnych środków ostrożności przy skojarzeniu z azotanami oraz z antagonistami wapnia z grupy dihydropirydyny, takimi jak amlodypina².

Niewydolność serca IV stopnia według NYHA

Niewydolność serca musi być ustabilizowana przed rozważeniem leczenia, a u pacjentów z niewydolnością IV stopnia według klasyfikacji NYHA iwabradynę należy stosować z ostrożnością ze względu na ograniczoną ilość danych¹.

Udar mózgu

Nie zaleca się stosowania iwabradyny bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ brak jest danych dotyczących podawania leku w takich sytuacjach².

Wpływ na siatkówkę i wzrok

Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki, choć nie ma dowodów jej toksycznego długotrwałego działania. W przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku należy rozważyć odstawienie leku, a szczególną ostrożność zachować u pacjentów z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki¹.

Niedociśnienie tętnicze

U pacjentów z niedociśnieniem lekkim do umiarkowanego iwabradynę należy stosować z ostrożnością ze względu na ograniczone dane, a w ciężkim niedociśnieniu lek jest przeciwwskazany¹.

Wydłużenie odstępu QT

Należy unikać stosowania iwabradyny u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QT, ponieważ spowodowane przez iwabradynę zmniejszenie częstości akcji serca może nasilić wydłużenie odstępu QT i wywołać ciężkie arytmie, zwłaszcza torsade de pointes. Jeśli takie skojarzenie jest konieczne, konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności serca².

Zawartość laktozy

Preparat zawiera laktozę, dlatego nie powinni go stosować pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Iwabradyna nie ma wpływu lub ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak może powodować przemijające zaburzenia widzenia, głównie w postaci wrażenia widzenia silnego światła. Pacjentów należy uprzedzić o możliwości takich zaburzeń podczas prowadzenia pojazdów w sytuacjach nagłych zmian natężenia światła, szczególnie w nocy¹.

Interakcje iwabradyny

Silne inhibitory CYP3A4 + iwabradyna

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (azolowe pochodne przeciwgrzybicze, makrolidy, inhibitory proteazy HIV, nefazodon) jest przeciwwskazane, ponieważ silnie zwiększają one narażenie na iwabradynę, co grozi nasiloną bradykardią. Ketokonazol oraz jozamycyna zwiększają średnie narażenie na iwabradynę od 7 do 8 razy¹.

Werapamil lub diltiazem + iwabradyna

Skojarzenie z werapamilem lub diltiazemem jest przeciwwskazane, ponieważ leki te zwiększają narażenie na iwabradynę (wzrost AUC o 2 do 3 razy) oraz dodatkowo zmniejszają częstość pracy serca o około 5 uderzeń na minutę².

Leki wydłużające odstęp QT + iwabradyna

Należy unikać jednoczesnego stosowania z lekami wydłużającymi odstęp QT, zarówno sercowo-naczyniowymi (chinidyna, dizopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron), jak i innymi (pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna dożylna), ponieważ zwolnienie rytmu serca może nasilić wydłużenie odstępu QT. Jeśli skojarzenie jest konieczne, konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności serca¹.

Diuretyki tiazydowe i pętlowe + iwabradyna

Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu mogą wywołać hipokaliemię, która wraz z bradykardią wywołaną iwabradyną zwiększa ryzyko ciężkich arytmii, zwłaszcza u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT. Skojarzenie wymaga zachowania ostrożności².

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (flukonazol) + iwabradyna

Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak flukonazol, można rozważyć, rozpoczynając od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę i monitorując częstość akcji serca, o ile spoczynkowa częstość akcji serca wynosi powyżej 70 uderzeń na minutę¹.

Leki pobudzające CYP3A4 + iwabradyna

Leki pobudzające CYP3A4, takie jak ryfampicyna, barbiturany, fenytoina i preparaty dziurawca zwyczajnego, mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i osłabiać jej działanie, przez co może być konieczne dostosowanie dawki. Stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego należy ograniczyć².

Sok grejpfrutowy + iwabradyna

Picie soku grejpfrutowego dwukrotnie zwiększa narażenie na iwabradynę, dlatego należy go unikać podczas leczenia¹.

Działania niepożądane iwabradyny

Zaburzenia widzenia (wrażenia świetlne, fotyzm)

Najczęstszym działaniem niepożądanym iwabradyny są przemijające wrażenia widzenia silnego światła (fotyzm), zgłaszane przez 14,5% pacjentów jako działanie bardzo często () występujące. Zaburzenia te są zwykle wywołane nagłymi zmianami natężenia światła, mogą przyjmować postać aureoli, dekompozycji obrazu, kolorowych jasnych świateł lub zwielokrotnionych obrazów, na ogół są lekkie lub umiarkowane i występują w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia. Niewyraźne widzenie występuje często (), a podwójne widzenie oraz osłabione widzenie niezbyt często ()¹.

⚠ Bradykardia

Bradykardia występuje często (), głównie w ciągu pierwszych dwóch do trzech miesięcy leczenia, i jest bezpośrednim wynikiem farmakologicznego działania leku. U 0,5% pacjentów rozwija się ciężka bradykardia z częstością pracy serca 40 uderzeń na minutę lub mniejszą¹.

⚠ Migotanie przedsionków

Migotanie przedsionków występuje często (), a leczenie iwabradyną zwiększa jego ryzyko. W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków obserwowano u 5,3% pacjentów przyjmujących iwabradynę wobec 3,8% w grupie placebo².

⚠ Zaburzenia przewodzenia i zespół chorego węzła zatokowego

Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia z wydłużeniem odstępu PQ w zapisie EKG oraz dodatkowe skurcze komorowe występują często (), a kołatanie serca i dodatkowe skurcze nadkomorowe niezbyt często (). Blok przedsionkowo-komorowy drugiego i trzeciego stopnia oraz zespół chorego węzła zatokowego występują bardzo rzadko ()¹.

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT widoczne w zapisie EKG występuje niezbyt często ()².

Ból i zawroty głowy, omdlenie

Ból głowy, zwykle w pierwszym miesiącu leczenia, oraz zawroty głowy prawdopodobnie związane z bradykardią występują często (). Omdlenie, prawdopodobnie związane z bradykardią, występuje niezbyt często ()¹.

Niekontrolowane ciśnienie tętnicze i niedociśnienie

Niekontrolowane ciśnienie tętnicze występuje często (), a niedociśnienie prawdopodobnie związane z bradykardią niezbyt często (). W badaniu SHIFT epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego, zwykle przemijające, występowały u 7,1% pacjentów leczonych iwabradyną wobec 6,1% w grupie placebo¹.

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności, zaparcia, biegunka oraz ból brzucha występują niezbyt często ()².

Reakcje skórne i obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk naczynioruchowy oraz wysypka występują niezbyt często (), a rumień, świąd i pokrzywka rzadko ()¹.

Duszność, kurcze mięśni, zmęczenie

Duszność, kurcze mięśni oraz astenia i zmęczenie prawdopodobnie związane z bradykardią występują niezbyt często (), a złe samopoczucie prawdopodobnie związane z bradykardią rzadko ()².

Odchylenia w badaniach laboratoryjnych

Eozynofilia, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi oraz zwiększone stężenie kreatyniny we krwi występują niezbyt często ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a iwabradyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych iwabradyna jest przeciwwskazana w ciąży. Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny podczas leczenia stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży¹.

Karmienie piersią a iwabradyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowanie iwabradyny w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane, ponieważ badania na zwierzętach wykazały, że iwabradyna przenika do mleka. Kobiety wymagające leczenia iwabradyną powinny przerwać karmienie piersią i wybrać inny sposób karmienia dziecka².

Produkty handlowe z iwabradyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Bixebra	tabletki powlekane 5 mg	Rp
Bixebra	tabletki powlekane 7,5 mg	Rp