Monoazotan izosorbidu

Organiczny azotan długodziałający (5-monoazotan izosorbidu), stosowany w kardiologii w profilaktyce dławicy piersiowej. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych. Rozszerza naczynia i zmniejsza obciążenie serca, dzięki czemu ogranicza napady bólu wieńcowego. Ze względu na powolny początek działania nie służy do przerywania ostrego napadu dławicy ani do leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego – tę rolę pełnią azotany krótkodziałające, na przykład nitrogliceryna podjęzykowo.

Monoazotan izosorbidu występuje w dwóch rodzajach tabletek doustnych. Tabletki powlekane o niemodyfikowanym uwalnianiu (Mononit) działają krócej i przyjmuje się je zwykle dwa lub trzy razy na dobę, z zachowaniem odstępu zapewniającego przerwę bezazotanową. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Effox long 75) uwalniają substancję czynną stopniowo, przez co wystarcza jedna dawka na dobę.

Działanie monoazotanu izosorbidu

Monoazotan izosorbidu należy do organicznych azotanów – leków rozszerzających naczynia stosowanych w chorobach serca. W trakcie metabolizmu uwalnia tlenek azotu (NO), który rozkurcza mięśnie gładkie ścian naczyń. Rozszerzenie naczyń żylnych zmniejsza powrót krwi żylnej do serca i obciążenie wstępne, a rozszerzenie tętnic i tętniczek obniża obciążenie następcze. W efekcie serce pracuje przy mniejszym zapotrzebowaniu na tlen, co zapobiega napadom dławicy.

W odróżnieniu od azotanów krótkodziałających, które przerywają trwający napad bólu wieńcowego, monoazotan izosorbidu działa profilaktycznie – utrzymuje rozszerzenie naczyń przez wiele godzin. Jego długotrwałe stosowanie w dużych dawkach wiąże się jednak z ryzykiem tolerancji, czyli osłabienia działania, dlatego dawkowanie planuje się tak, aby w ciągu doby zachować przerwę o małym stężeniu leku.

Farmakologia

Monoazotan izosorbidu wywiera bezpośrednie działanie rozkurczające na mięśnie gładkie ścian naczyń krwionośnych, prowadząc do rozszerzenia naczyń obwodowych żylnych i tętniczych. Rozszerzenie łożyska żylnego i tętniczego zmniejsza odpowiednio obciążenie wstępne i następcze serca, co obniża zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen¹.

Rozszerzenie dużych naczyń wieńcowych oraz zmniejszenie napięcia późnorozkurczowego ściany mięśnia sercowego zwiększa przepływ krwi przez mięsień sercowy, zwłaszcza w warstwie podwsierdziowej, poprawiając ukrwienie niedokrwionych obszarów. Azotany poprawiają też spoczynkowe i wysiłkowe parametry hemodynamiczne u chorych z zastoinową niewydolnością serca oraz rozkurczają mięśnie gładkie oskrzeli, przewodu pokarmowego, dróg żółciowych, układu moczowego i macicy¹.

Tlenek azotu powstający w czasie metabolizmu azotanów działa bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń, powodując ich rozkurcz poprzez przyspieszenie uwalniania jonów wapnia z komórek mięśniowych ścian naczyń².

Farmakokinetyka

Lek dobrze i szybko wchłania się po podaniu doustnym. Biodostępność postaci o szybkim uwalnianiu wynosi od 90% do 100% podanej dawki, a postaci o przedłużonym uwalnianiu osiąga od 80% do 90% wartości uzyskiwanej dla postaci szybko uwalniających. Przyjęcie pokarmu nie wpływa znacząco na wchłanianie¹. Działanie tabletek o niemodyfikowanym uwalnianiu rozpoczyna się po około 20 minutach i utrzymuje przez 8 do 10 godzin, a stężenie maksymalne (C_max) w surowicy występuje po około godzinie od podania².

Monoazotan izosorbidu wiąże się z białkami krwi w około 4%, a jego objętość dystrybucji wynosi około 0,62 l/kg masy ciała². Dla postaci o przedłużonym uwalnianiu pozorna objętość dystrybucji wynosi około 50 l, co wskazuje, że lek rozmieszcza się głównie w całkowitej wodzie organizmu¹.

W wyniku denitryfikacji lek jest metabolizowany do czynnego biologicznie tlenku azotu oraz nieaktywnego izosorbidu i nie podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę². Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi od 4 do 5 godzin¹. Lek i jego metabolity są wydalane przez nerki, przy czym w postaci niezmienionej wydala się z moczem około 2% dawki, a z kałem około 1%². Monoazotan izosorbidu jest usuwany z organizmu drogą dializy¹.

Wskazania leków z monoazotanem izosorbidu

Wszystkie preparaty monoazotanu izosorbidu są wydawane na receptę i stosuje się je w chorobie wieńcowej, w profilaktyce dławicy piersiowej. Tabletki o niemodyfikowanym uwalnianiu Mononit są wskazane w długotrwałym leczeniu dławicy piersiowej i zapobieganiu jej napadom². Tabletki o przedłużonym uwalnianiu Effox long 75 są wskazane w zapobieganiu napadom dławicy piersiowej¹.

Żadna z postaci nie jest przeznaczona do przerywania trwającego, ostrego napadu dławicy ani do leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego – początek działania jest do tego zbyt wolny^1,2. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży².

Dawkowanie monoazotanu izosorbidu

Dawkowanie ustala się indywidualnie dla każdego pacjenta. Leczenie rozpoczyna się od małych dawek, które stopniowo zwiększa się aż do uzyskania pożądanego działania, stosując najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenia nie wolno przerywać nagle – dawkę i częstość podawania zmniejsza się stopniowo. Tabletki Mononit przyjmuje się po posiłku, bez rozgryzania, popijając niewielką ilością płynu, a tabletki Effox long 75 połyka się w całości, popijając wodą.

Kluczowe znaczenie ma zachowanie przerwy bezazotanowej, która ogranicza rozwój tolerancji. W przypadku postaci o niemodyfikowanym uwalnianiu przyjmowanej dwa razy na dobę drugą tabletkę przyjmuje się 8 godzin po pierwszej, a przy dawkowaniu trzy razy na dobę tabletki przyjmuje się co 6 godzin. Dzięki takiemu dawkowaniu ekscentrycznemu działanie leku utrzymuje się przez 16 do 18 godzin na dobę, a niskie stężenie w pozostałych 6 do 8 godzinach pozwala ograniczyć rozwój tolerancji.

Grupa i postać	Dawka	Maksymalnie na dobę
Dorośli, tabletki powlekane o niemodyfikowanym uwalnianiu (Mononit)	1 tabletka 2 lub 3 razy na dobę, z zachowaniem przerwy bezazotanowej	120 mg
Dorośli, tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Effox long 75)	75 mg raz na dobę (1 tabletka)	75 mg
Pacjenci w podeszłym wieku	dawkowanie jak u dorosłych, bez konieczności dostosowania	jak u dorosłych
Dzieci i młodzież	nie stosować – nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności	–

U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawkowania². Postać o przedłużonym uwalnianiu stosuje się raz na dobę, co samo w sobie zapewnia dobowy okres niskiego stężenia leku i ogranicza rozwój tolerancji¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania monoazotanu izosorbidu

Jednoczesne stosowanie inhibitorów 5-fosfodiesterazy

Monoazotanu izosorbidu nie wolno stosować jednocześnie z inhibitorami 5-fosfodiesterazy (syldenafil, tadalafil, wardenafil) ze względu na ryzyko istotnego nasilenia działania obniżającego ciśnienie krwi i zagrażających życiu powikłań sercowo-naczyniowych². Aby przyjąć lek zawierający inhibitor 5-fosfodiesterazy, nie wolno przerywać leczenia monoazotanem izosorbidu, ponieważ grozi to nasileniem bólu dławicowego¹.

Jednoczesne stosowanie riocyguatu

Azotanów w dowolnej postaci nie wolno stosować z riocyguatem, stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, ze względu na ryzyko wystąpienia niedociśnienia².

Ostra niewydolność krążenia i wstrząs kardiogenny

Lek jest przeciwwskazany w ostrej niewydolności krążenia (wstrząs lub zapaść naczyniowa) oraz we wstrząsie kardiogennym, jeśli odpowiednim postępowaniem nie uzyskuje się wystarczająco wysokiego ciśnienia późnorozkurczowego w lewej komorze serca¹.

Znaczne niedociśnienie tętnicze i ciężka hipowolemia

Monoazotan izosorbidu jest przeciwwskazany przy znacznym niedociśnieniu tętniczym z ciśnieniem skurczowym poniżej 90 mm Hg oraz w ciężkiej hipowolemii².

Kardiomiopatia przerostowa zawężająca

Lek jest przeciwwskazany w kardiomiopatii przerostowej z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory serca².

Zaciskające zapalenie osierdzia i tamponada serca

Monoazotan izosorbidu jest przeciwwskazany w zaciskającym zapaleniu osierdzia oraz w tamponadzie serca¹.

Ciężka niedokrwistość

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niedokrwistością¹, co charakterystyka Mononit uściśla jako stężenie hemoglobiny w zakresie od 6,5 do 7,9 g/dl².

Środki ostrożności przy wydawaniu monoazotanu izosorbidu

Nie przerywać leczenia nagle

Leczenia nie wolno przerywać nagle – dawkę zmniejsza się stopniowo, przy postaci o przedłużonym uwalnianiu przez okres kilku dni, ponieważ nagłe odstawienie grozi nasileniem dolegliwości wieńcowych¹.

Tolerancja i tolerancja krzyżowa azotanów

W trakcie stosowania może wystąpić tolerancja polegająca na zmniejszeniu skuteczności działania leku, a także tolerancja krzyżowa wobec innych azotanów. Aby jej zapobiec, należy unikać stale dużych dawek i zachowywać dobową przerwę o małym stężeniu leku².

Niskie ciśnienie napełniania komór serca

Lek stosuje się z ostrożnością u pacjentów z niskim ciśnieniem napełniania komór serca, na przykład w świeżym zawale mięśnia sercowego lub przy zaburzonej czynności lewej komory – należy unikać obniżenia ciśnienia skurczowego poniżej 90 mm Hg¹.

Wady zastawkowe i skłonność do niedociśnienia ortostatycznego

Ostrożność jest konieczna u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej oraz ze skłonnością do ortostatycznych zaburzeń krążenia².

Podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe

Lek stosuje się ostrożnie w schorzeniach przebiegających z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym, choć dotychczas dalszy jego wzrost obserwowano jedynie po dożylnym podaniu dużych dawek nitrogliceryny¹.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, jaskra, nadczynność tarczycy i niedobór G6PD

Charakterystyka Mononit zaleca dokładne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększone ryzyko methemoglobinemii), z jaskrą (ryzyko nadciśnienia wewnątrzgałkowego), z nadczynnością tarczycy oraz z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD), u których wzrasta ryzyko niedokrwistości hemolitycznej².

Hipoksemia u pacjentów z chorobami płuc lub serca

Lek rozszerza naczynia i może zwiększać przepływ krwi przez słabo wentylowane obszary płuc, prowadząc do hipoksemii, dlatego zachowuje się ostrożność u pacjentów z chorobami płuc lub z chorobą niedokrwienną serca². Szczególne ryzyko dotyczy pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym¹.

Spożywanie alkoholu

Podczas leczenia należy unikać spożywania alkoholu, ponieważ nasila on hipotensyjne działanie leku¹.

Zawartość substancji pomocniczych

Tabletki Mononit zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, więc uznaje się je za wolne od sodu². Tabletki Effox long 75 zawierają 57,8 mg laktozy jednowodnej i nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Monoazotan izosorbidu może znacznie wpływać na zdolność reakcji, nawet stosowany zgodnie z zaleceniami, dlatego pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia, podczas zwiększania dawki, przy zmianie produktu oraz przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu².

Interakcje monoazotanu izosorbidu

⚠ Inhibitory 5-fosfodiesterazy + monoazotan izosorbidu

Inhibitory 5-fosfodiesterazy (syldenafil, tadalafil, wardenafil) nasilają hipotensyjne działanie monoazotanu izosorbidu, co może prowadzić do zagrażających życiu powikłań sercowo-naczyniowych, dlatego ich skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane¹.

⚠ Riocyguat + monoazotan izosorbidu

Riocyguatu, stymulatora rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, nie wolno stosować z azotanami ze względu na możliwe niedociśnienie².

Leki obniżające ciśnienie i alkohol + monoazotan izosorbidu

Jednoczesne stosowanie innych leków rozszerzających naczynia, leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, leków moczopędnych, antagonistów wapnia, inhibitorów konwertazy angiotensyny, inhibitorów monoaminooksydazy, neuroleptyków i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, a także spożywanie alkoholu, może nasilać hipotensyjne działanie leku¹. W razie nadmiernego spadku ciśnienia przy skojarzeniu z inhibitorem konwertazy angiotensyny lub lekiem rozszerzającym naczynia tętnicze należy rozważyć zmniejszenie dawki jednego lub obu leków¹.

Dihydroergotamina i alkaloidy sporyszu + monoazotan izosorbidu

Jednoczesne stosowanie z dihydroergotaminą może zwiększać jej stężenie we krwi i nasilać jej działanie podwyższające ciśnienie². Między azotanami a alkaloidami sporyszu możliwa jest interakcja farmakodynamiczna o charakterze antagonistycznym, dlatego należy unikać ich łączenia².

Sapropteryna + monoazotan izosorbidu

Sapropteryna (tetrahydrobiopteryna, BH4) jest kofaktorem syntazy tlenku azotu, dlatego zaleca się ostrożność przy jej jednoczesnym stosowaniu z lekami rozszerzającymi naczynia poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu, w tym z monoazotanem izosorbidu¹.

Działania niepożądane monoazotanu izosorbidu

Do najczęstszych działań niepożądanych monoazotanu izosorbidu należy ból głowy pojawiający się zwłaszcza na początku leczenia, a także zawroty głowy, niedociśnienie, odruchowe przyspieszenie czynności serca i osłabienie. Wynikają one głównie z rozszerzenia naczyń przez lek.

Bóle i zawroty głowy oraz senność

Ból głowy, określany jako ból głowy po przyjęciu azotanów, występuje bardzo często (), pojawia się zwykle na początku leczenia i po kilku dniach zwykle ustępuje². Zawroty głowy, w tym związane ze zmianą pozycji ciała, oraz senność występują często ()¹. Charakterystyka Mononit wymienia dodatkowo, że na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki może często () wystąpić splątanie².

⚠ Niedociśnienie i zapaść naczyniowa

Niedociśnienie ortostatyczne występuje często (), a zapaść naczyniowa, czasem ze zwolnieniem czynności serca i utratą przytomności, niezbyt często ()¹. Charakterystyka Mononit podaje, że niedociśnienie, w tym w pozycji stojącej, występuje często (), a ciężkie niedociśnienie tętnicze z nasileniem objawów dławicowych niezbyt często ()². Podczas stosowania azotanów organicznych zgłaszano przypadki znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego z nudnościami, wymiotami, niepokojem, zblednięciem i nadmierną potliwością¹.

⚠ Odruchowa tachykardia i nasilenie dławicy piersiowej

Przyspieszenie czynności serca, pojawiające się na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki, występuje często (), a nasilenie objawów dławicy piersiowej jako paradoksalna reakcja na azotany niezbyt często ()^2,1. Charakterystyka Mononit podaje ponadto, że z nieznaną częstością () może wystąpić niedokrwienie mięśnia sercowego².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności i wymioty występują niezbyt często (), a zgaga bardzo rzadko ()^2,1.

Osłabienie

Osłabienie występuje często ()¹.

Reakcje skórne i zaczerwienienie twarzy

Skórne reakcje alergiczne, na przykład wysypka, oraz napadowe zaczerwienienie twarzy występują niezbyt często ()². Złuszczające zapalenie skóry charakterystyka Mononit przypisuje częstości bardzo rzadko ()², natomiast charakterystyka Effox long 75 podaje je z nieznaną częstością ()¹. Z nieznaną częstością () opisywano także wysypkę, rumień, świąd i pokrzywkę².

⚠ Obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk naczynioruchowy opisywano z nieznaną częstością ()^2,1.

⚠ Methemoglobinemia i niedokrwistość hemolityczna

Charakterystyka Mononit podaje, że z nieznaną częstością () może wystąpić methemoglobinemia oraz niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD)².

Przemijająca hipoksemia

Podczas stosowania leku może dojść do przemijającej hipoksemii wskutek redystrybucji przepływu krwi do słabiej wentylowanych obszarów płuc, co u pacjentów z chorobą wieńcową może prowadzić do niedokrwienia mięśnia sercowego. Charakterystyka Mononit przypisuje przemijającej hipoksemii nieznaną częstość ()^2,1.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a monoazotan izosorbidu

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane dotyczące stosowania monoazotanu izosorbidu w okresie ciąży są niewystarczające, a badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Na podstawie badań na zwierzętach nie można jednak wnioskować o ryzyku u ludzi, dlatego lek można stosować w ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności, gdy korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu, i wyłącznie pod kontrolą lekarza^1,2.

Karmienie piersią a monoazotan izosorbidu

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane dotyczące stosowania monoazotanu izosorbidu w okresie karmienia piersią są niewystarczające i niejednoznaczne. Istnieją dane wskazujące, że azotany przenikają do mleka kobiecego i mogą powodować methemoglobinemię u dzieci, a stopień ich wydzielania do mleka nie został oszacowany, dlatego podczas podawania leku kobietom karmiącym piersią należy zachować ostrożność i rozważyć, czy przerwać karmienie, czy odstawić lek^1,2.

Produkty handlowe z monoazotanem izosorbidu

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Effox long 75	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 75 mg	Rp
Mononit 20	tabletki powlekane 20 mg	Rp