Winpocetyna

Lek psychostymulujący i nootropowy z grupy psychoanaleptyków (kod ATC N06BX18), stosowany w zaburzeniach krążenia mózgowego, ocznego oraz w zaburzeniach słuchu o podłożu naczyniowym. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w trzech postaciach: tabletkach 5 mg, tabletkach 10 mg oraz koncentracie do sporządzania roztworu do infuzji 5 mg/ml. Postać doustna i postać dożylna mają odrębne wskazania – tabletki obejmują stany przewlekłe, a koncentrat ostre stany niedokrwienia mózgu, gdy konieczne jest leczenie parenteralne. Winpocetyna jest przeciwwskazana u dzieci, w ciąży, w okresie karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji.

Działanie winpocetyny

Winpocetyna ma złożony mechanizm działania i wpływa jednocześnie na trzy obszary: metabolizm mózgowy, przepływ krwi w mózgu oraz właściwości reologiczne krwi. Poprawia zaopatrzenie tkanki mózgowej w tlen i glukozę, rozszerza naczynia mózgowe i zmniejsza lepkość krwi, przy czym nie zmienia parametrów krążenia ogólnego, takich jak ciśnienie tętnicze, pojemność minutowa serca czy tętno.

Cechą odróżniającą winpocetynę od klasycznych leków rozszerzających naczynia jest brak tak zwanego efektu podkradania. Lek zwiększa perfuzję obszarów o zaburzonym ukrwieniu, nie zmieniając przepływu w obszarach prawidłowo ukrwionych¹.

Farmakologia

Winpocetyna działa osłonowo na tkankę nerwową i łagodzi szkodliwy wpływ reakcji cytotoksycznych wywołanych przez aminokwasy. Zależnie od stężenia blokuje kanały sodowe i wapniowe oraz hamuje działanie receptorów NMDA i AMPA, a blokowanie kanału sodowego może mieć związek z działaniem neuroprotekcyjnym i przeciwdrgawkowym. Lek nasila też neuroprotekcyjne działanie adenozyny².

Winpocetyna pobudza metabolizm mózgowy: zwiększa zużycie glukozy i tlenu przez tkankę mózgową, zwiększa tolerancję komórek mózgu na niedotlenienie oraz transport glukozy przez barierę krew-mózg i przestawia metabolizm glukozy na korzystniejszy szlak tlenowy. Wybiórczo hamuje izoenzym fosfodiesterazy cGMP-PDE zależny od kompleksu wapń-kalmodulina, przez co zwiększa stężenie cAMP i cGMP w mózgu i powoduje zwiotczenie mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Zwiększa również stężenie ATP i stosunek ATP do AMP, nasila metabolizm noradrenaliny i serotoniny w mózgu oraz wykazuje działanie przeciwutleniające¹.

Poprawa mikrokrążenia mózgowego wynika z hamowania agregacji płytek krwi, zmniejszenia patologicznie zwiększonej lepkości krwi, zwiększenia zdolności erytrocytów do odkształcania oraz hamowania wychwytu adenozyny przez erytrocyty. Winpocetyna ułatwia także transport tlenu do tkanki mózgowej, zmniejszając powinowactwo tlenu do erytrocytów².

Po podaniu dożylnym w dawce od 0,1 do 1 mg/kg masy ciała winpocetyna zwiększa przepływ krwi w tętnicy szyjnej wewnętrznej i tętnicy kręgowej oraz zmniejsza opór naczyniowy, głównie w naczyniach zwężonych. Zwiększenie dawki przedłuża czas działania³.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym winpocetyna jest szybko wchłaniana, przede wszystkim w górnym odcinku przewodu pokarmowego, a stężenie maksymalne w osoczu (C_max) osiąga po 1 godzinie. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 7%².

Wiązanie z białkami wynosi u ludzi 66%, a objętość dystrybucji około 246,7 l, co wskazuje na znaczne wiązanie z tkankami. Klirens winpocetyny wynoszący 66,7 l na godzinę jest wyższy niż klirens wątrobowy wynoszący 50 l na godzinę, co świadczy o pozawątrobowym metabolizmie leku³.

Głównym metabolitem winpocetyny jest kwas apowinkaminowy, który u ludzi stanowi od 25 do 30% metabolitów. Pole pod krzywą tego metabolitu po podaniu doustnym jest dwukrotnie większe niż po podaniu dożylnym, co świadczy o jego powstawaniu podczas efektu pierwszego przejścia. Pozostałe produkty metabolizmu to hydroksywinpocetyna, hydroksy-AVA, dihydroksy-AVA-glicynian oraz ich połączenia z glukuronianami i siarczanami¹.

Okres półtrwania (t_½) winpocetyny u ludzi wynosi 4,83 godziny. Wydalanie zachodzi głównie z moczem, w około 60%, oraz z kałem, w około 40%. Kwas apowinkaminowy jest wydalany przez nerki drogą prostego przesączania kłębkowego, a jego okres półtrwania zmienia się w zależności od dawki i drogi podania winpocetyny².

Farmakokinetyka winpocetyny jest liniowa – po wielokrotnym podaniu dawek doustnych 5 mg i 10 mg stężenia w osoczu w stanie równowagi wynosiły odpowiednio 1,2 ng/ml oraz 2,1 ng/ml. U osób w podeszłym wieku właściwości farmakokinetyczne nie różnią się istotnie od obserwowanych u pacjentów młodszych i nie dochodzi do kumulacji leku. Nie kumuluje się on także u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, nawet podczas długotrwałego stosowania¹.

Wskazania leków z winpocetyną

Wszystkie postacie winpocetyny wydawane są na receptę, a zakres wskazań zależy od drogi podania. Obie postacie tabletek, 5 mg i 10 mg, mają identyczne wskazania: leczenie przewlekłej niewydolności krążenia mózgowego, w tym stanów po udarze niedokrwiennym i otępienia naczyniopochodnego, łagodzenie psychicznych i neurologicznych objawów niewydolności krążenia mózgowego, leczenie przewlekłych zaburzeń krążenia w naczyniówce i siatkówce oka oraz leczenie zaburzeń słuchu o podłożu naczyniowym^1,2.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest zarejestrowany w ostrych stanach niedokrwienia mózgu, czyli w napadowym, przemijającym niedokrwieniu mózgu (TIA), w udarze niedokrwiennym oraz w stanach po udarze, gdy konieczne jest leczenie parenteralne. Drugie wskazanie tej postaci to przewlekłe zaburzenia krążenia w naczyniówce i siatkówce oka, na przykład zakrzepica oraz niedrożność środkowej tętnicy lub żyły siatkówki.

Charakterystyka koncentratu wymienia też szerszy zakres wskazań otologicznych niż charakterystyki tabletek: starcze przytępienie słuchu pochodzenia naczyniowego lub spowodowane toksycznym wpływem leków, inne rodzaje starczego przytępienia słuchu, w tym samoistne i powstałe w wyniku działania hałasu, a także chorobę Meniere’a i szumy uszne³.

Dawkowanie winpocetyny

Tabletki przyjmuje się po posiłkach, trzy razy na dobę. Koncentratu nie wolno podawać inaczej niż w powolnym wlewie kroplowym po rozcieńczeniu.

Postać, grupa	Dawka	Uwagi
Cavinton 5 mg, tabletki (dorośli)	1 do 2 tabletek (5–10 mg) trzy razy na dobę, czyli 15–30 mg na dobę	dawka podtrzymująca 1 tabletka trzy razy na dobę, tabletki przyjmowane po posiłkach1
Cavinton Forte 10 mg, tabletki (dorośli)	1 tabletka (10 mg) trzy razy na dobę, czyli 30 mg na dobę	tabletki przyjmowane po posiłkach, linia podziału nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki2
Koncentrat do infuzji 5 mg/ml (dorośli)	początkowo 20 mg na dobę (2 ampułki) rozcieńczone w 500 ml roztworu do wlewów, zwiększanie do 1 mg/kg masy ciała na dobę w ciągu 2–3 dni	u pacjenta o masie ciała 70 kg zwykle stosuje się 50 mg na dobę (5 ampułek w 500 ml), przeciętny czas leczenia wynosi 10–14 dni3
Dzieci i młodzież	nie stosować	brak wystarczających danych klinicznych dla tej grupy wiekowej, w charakterystykach tabletek stosowanie u dzieci jest wymienione wprost jako przeciwwskazanie1,2
Zaburzenia czynności nerek lub wątroby	bez zmiany dawki	winpocetyna nie kumuluje się w tych grupach nawet podczas długotrwałego stosowania1,3

Po zakończeniu leczenia dożylnego charakterystyka koncentratu zaleca kontynuowanie terapii postacią doustną – trzy razy na dobę 1 tabletką Cavinton Forte 10 mg albo trzy razy na dobę 2 tabletkami Cavinton 5 mg³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania winpocetyny

Ciąża, karmienie piersią i brak skutecznej antykoncepcji

Winpocetyna jest przeciwwskazana w ciąży i w okresie karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcyjnych. Ograniczenie to obejmuje wszystkie postacie leku^1,2,3.

Wiek dziecięcy

Stosowanie winpocetyny u dzieci jest przeciwwskazane ze względu na brak wystarczających danych z badań klinicznych dla tej grupy wiekowej^1,2. Charakterystyka koncentratu do infuzji wymienia to ograniczenie wśród przeciwwskazań w formie zakazu podawania produktu dzieciom, uzasadnionego tym samym brakiem danych³.

Ostra faza udaru krwotocznego

Winpocetyny nie wolno stosować w ostrej fazie udaru krwotocznego. Przeciwwskazanie to jest istotne przy postaci dożylnej, której wskazaniem są ostre stany niedokrwienia mózgu, a więc sytuacje kliniczne wymagające wcześniejszego różnicowania charakteru udaru³.

Ciężka choroba niedokrwienna serca i ciężkie zaburzenia rytmu serca

Ciężka choroba niedokrwienna serca oraz ciężkie zaburzenia rytmu serca są bezwzględnymi przeciwwskazaniami do stosowania winpocetyny, niezależnie od postaci leku^1,2,3.

Środki ostrożności przy wydawaniu winpocetyny

Wyłącznie powolny wlew kroplowy, zakaz podania domięśniowego

To najważniejsza informacja praktyczna dotycząca postaci dożylnej. Koncentrat wolno podawać wyłącznie w powolnym wlewie kroplowym, przy czym szybkość wlewu nie powinna przekraczać 80 kropli na minutę. Charakterystyka wprost zakazuje podawania produktu we wstrzyknięciu domięśniowym oraz podawania dożylnego bez uprzedniego rozcieńczenia³.

Rozcieńczanie i czas przydatności roztworu do wlewu

Koncentrat można rozcieńczać fizjologicznymi płynami infuzyjnymi zawierającymi chlorek sodu lub glukozę. Przygotowany roztwór do wlewów należy zużyć w ciągu 3 godzin³.

Kontrola EKG przy wydłużeniu odstępu QT

U pacjentów z zespołem wydłużonego odstępu QT oraz u osób przyjmujących jednocześnie leki powodujące wydłużenie tego odstępu zaleca się wykonywanie kontrolnych badań EKG. Zalecenie to powtarzają wszystkie trzy charakterystyki^1,2,3.

Podwyższone ciśnienie śródczaszkowe, niemiarowość i leki przeciwarytmiczne

Charakterystyka postaci dożylnej dokłada ostrzeżenie, którego nie ma w charakterystykach tabletek. U osób z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym, u pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne oraz u chorych z niemiarowością i zespołem wydłużonego odcinka QT lek można stosować dopiero po uważnym rozważeniu korzyści względem możliwego ryzyka terapii³.

Laktoza w tabletkach

Obie postacie tabletek zawierają laktozę jednowodną – 140 mg w tabletce 5 mg¹ i 83 mg w tabletce 10 mg². Nie powinny ich przyjmować osoby z dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sorbitol, alkohol benzylowy i pirosiarczyn sodu w koncentracie

Jedna ampułka koncentratu zawiera 160 mg sorbitolu, 20 mg alkoholu benzylowego i 2 mg pirosiarczynu sodu. Sorbitol jest źródłem fruktozy, dlatego pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne, a przed podaniem należy przeprowadzić szczegółowy wywiad. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne, a jego duże objętości należy podawać ostrożnie i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, ze względu na ryzyko kumulacji toksyczności w postaci kwasicy metabolicznej. Pirosiarczyn sodu może rzadko powodować ciężkie reakcje nadwrażliwości i skurcz oskrzeli³.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Charakterystyki wszystkich trzech preparatów podają wyłącznie, że nie przeprowadzono badań wpływu winpocetyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, i nie formułują odrębnego zalecenia dla kierowców^1,2,3.

Interakcje winpocetyny

Alfa-metylodopa + winpocetyna

W pojedynczych przypadkach winpocetyna nasilała hipotensyjne działanie alfa-metylodopy, dlatego podczas takiej terapii skojarzonej zaleca się systematyczną kontrolę ciśnienia krwi^1,2.

Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy + winpocetyna

Podczas jednoczesnego stosowania winpocetyny z lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy należy zachować ostrożność³.

Leki przeciwarytmiczne i przeciwzakrzepowe + winpocetyna

Ostrożność zalecana jest również przy jednoczesnym podawaniu winpocetyny z lekami przeciwarytmicznymi i przeciwzakrzepowymi. To samo zalecenie powtarzają wszystkie trzy charakterystyki^1,2,3. W przypadku postaci dożylnej przyjmowanie leków przeciwarytmicznych jest dodatkowo wymienione wśród sytuacji wymagających rozważenia korzyści i ryzyka terapii³.

Leki beta-adrenolityczne, glibenklamid, digoksyna, acenokumarol i hydrochlorotiazyd + winpocetyna

W badaniach klinicznych nie obserwowano interakcji, gdy winpocetynę podawano jednocześnie z lekami beta-adrenolitycznymi, takimi jak kloranolol i pindolol, z klopamidem, glibenklamidem, digoksyną, acenokumarolem czy hydrochlorotiazydem¹. Nie zwalnia to z ogólnego zalecenia ostrożności przy łączeniu winpocetyny z lekami przeciwzakrzepowymi, które ta sama charakterystyka formułuje w kolejnym akapicie¹.

Działania niepożądane winpocetyny

Profil działań niepożądanych jest podobny dla wszystkich trzech preparatów, a większość zdarzeń mieści się w kategorii niezbyt często (). Postać dożylna różni się jednak od tabletek częstością objawów naczyniowych, które charakterystyka koncentratu przypisuje do wyższej kategorii.

Zaburzenia snu, zawroty i bóle głowy oraz osłabienie

W charakterystykach obu postaci tabletek zaburzenia snu (bezsenność, senność), zawroty i bóle głowy oraz osłabienie występują niezbyt często (), przy czym charakterystyka zaznacza, że objawy te mogą być związane z chorobą podstawową^1,2. Charakterystyka koncentratu rozdziela te objawy między klasyfikacje układowe, wymieniając bezsenność wśród zaburzeń psychicznych, zawroty głowy, ból głowy i senność wśród zaburzeń układu nerwowego, a osłabienie wśród zaburzeń ogólnych – wszystkie niezbyt często ()³.

Zmiany ciśnienia krwi, uderzenia krwi do głowy i zapalenie żył

Tu przebiega najistotniejsza różnica między postaciami. Po tabletkach zmiany ciśnienia krwi, głównie jego obniżenie, oraz uderzenia krwi do głowy występują niezbyt często ()^1,2. W charakterystyce koncentratu do infuzji uderzenia krwi do głowy, zapalenie żył oraz zmiany ciśnienia krwi, głównie jego obniżenie, są działaniami częstymi (), a zapalenia żył charakterystyki tabletek w ogóle nie wymieniają³.

Wydłużenie odstępu QT i inne zmiany w zapisie EKG

Po tabletkach obniżenie odcinka ST, wydłużenie odstępu QT, częstoskurcz i dodatkowy skurcz serca występują niezbyt często (). Charakterystyka dodaje, że objawy te występowały samoistnie i nie jest pewne, czy ich przyczyną było zastosowanie produktu leczniczego^1,2. Charakterystyka koncentratu wymienia dodatkowy skurcz serca i częstoskurcz wśród zaburzeń serca, a wydłużenie odcinka QT i obniżenie odcinka ST wśród odchyleń w badaniach diagnostycznych, w obu przypadkach niezbyt często ()³.

Nudności, zgaga, suchość w jamie ustnej i bóle brzucha

Nudności, zgaga i suchość w jamie ustnej występują niezbyt często (), a bóle brzucha rzadko (). Ten sam podział mają charakterystyki obu postaci tabletek^1,2 oraz charakterystyka koncentratu do infuzji³.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest niezbyt częste (). W charakterystykach tabletek wymieniono je wśród zaburzeń wątroby i dróg żółciowych^1,2, a w charakterystyce koncentratu wśród odchyleń w badaniach diagnostycznych³.

Alergiczne odczyny skórne i nadmierne pocenie się

Alergiczne odczyny skórne występują niezbyt często ()^1,2. Charakterystyka koncentratu wymienia w tej samej kategorii dodatkowo nadmierne pocenie się³.

Leukopenia

Leukopenia jest jedynym działaniem hematologicznym wymienionym w charakterystykach winpocetyny i występuje rzadko () po każdej z trzech postaci^1,2,3.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a winpocetyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowanie winpocetyny jest przeciwwskazane w okresie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcyjnych. Winpocetyna przenika przez barierę łożyska, przy czym jej stężenie w łożysku i we krwi płodu jest mniejsze niż we krwi matki¹.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, w tym wady rozwojowe u szczurów. U zwierząt otrzymujących duże dawki winpocetyny w niektórych przypadkach obserwowano krwawienie z łożyska oraz poronienie, prawdopodobnie na skutek zwiększonego przepływu krwi przez łożysko^2,3.

Karmienie piersią a winpocetyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowanie winpocetyny u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane, ponieważ substancja przenika do mleka kobiecego i brak jest wiarygodnych danych dotyczących jej wpływu na niemowlęta karmione piersią¹.

Badania z winpocetyną znakowaną radioaktywnie wykazały, że radioaktywność w mleku była dziesięciokrotnie wyższa niż we krwi, a w ciągu 1 godziny do mleka przenikało 0,25% podanej dawki^2,3.

Produkty handlowe z winpocetyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Cavinton	koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 5 mg/ml	Rp
Cavinton	tabletki 5 mg	Rp
Cavinton Forte	tabletki 10 mg	Rp