Bakopa

Bakopa drobnolistna (Bacopa monnieri) to płożąca się, wieloletnia roślina błotna z rodziny babkowatych (Plantaginaceae), której surowcem jest ziele. W tradycyjnej medycynie ajurwedyjskiej jest stosowana od stuleci jako środek wspomagający pamięć i funkcje umysłowe, skąd wywodzi się jej pozycjonowanie jako tak zwanego nootropiku i adaptogenu, czyli surowca, któremu przypisuje się poprawę sprawności poznawczej oraz odporności na stres. Za działanie odpowiadają głównie triterpenowe saponiny nazywane bakozydami (bacoside A i bacoside B). W suplementach diety bakopa jest dostępna jako sproszkowany surowiec lub wyciąg standaryzowany na zawartość bakozydów. Najlepiej przebadanym zastosowaniem jest wspomaganie pamięci i uczenia się u dorosłych, gdzie dowody wskazują na umiarkowany efekt pojawiający się dopiero po kilkunastu tygodniach stosowania. W innych wskazaniach (lęk, stres, otępienie, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi u dzieci) dowody są słabsze, niespójne lub obarczone istotnymi ograniczeniami metodycznymi.

Synonimy i nazewnictwo bakopy

• Nazwa łacińska: Bacopa monnieri (L.) Wettst. (synonimy botaniczne: Bacopa monniera, Herpestis monniera), surowiec: ziele (Bacopae herba).
• Nazwy zwyczajowe: bakopa drobnolistna, po angielsku water hyssop, herb of grace, thyme-leafed gratiola.
• Nazwa ajurwedyjska: brahmi – uwaga terminologiczna: nazwa „brahmi” bywa w tradycji indyjskiej używana zamiennie także dla wąkroty azjatyckiej (Centella asiatica), która jest odrębnym gatunkiem o innym profilu związków czynnych. Wyników badań nad jednym z tych surowców nie należy przenosić na drugi.
• Związki czynne (markerowe): bakozydy – mieszanina triterpenowych saponin, w tym bacoside A i bacoside B, będące podstawą standaryzacji wyciągów.
• Standaryzowane wyciągi z badań: CDRI 08 (znany też jako KeenMind, standaryzowany na 55% bakozydów, opracowany przez indyjski Central Drug Research Institute) oraz BacoMind (wyciąg wieloskładnikowy, Natural Remedies).

Działanie bakopy

Bakopie przypisuje się działanie prokognitywne i adaptogenne, jednak większość proponowanych mechanizmów udokumentowano w badaniach przedklinicznych (in vitro i na zwierzętach), a nie na twardych punktach końcowych u ludzi. Zakłada się, że bakozydy działają na kilka sposobów jednocześnie: hamują acetylocholinoesterazę (enzym rozkładający acetylocholinę, kluczowy neuroprzekaźnik pamięci), wykazują aktywność antyoksydacyjną, modulują przekaźnictwo monoaminowe (serotonina, dopamina) oraz sprzyjają rozgałęzianiu dendrytów i ochronie neuronów.

Jedynym z tych mechanizmów, który uzyskał wstępne potwierdzenie u ludzi, jest wpływ na układ cholinergiczny. W randomizowanym badaniu kontrolowanym u zdrowych osób starszych 12-tygodniowe stosowanie wyciągu bakopy zmniejszało aktywność acetylocholinoesterazy w osoczu oraz skracało latencje potencjałów wywołanych N100 i P300, co autorzy powiązali z poprawą pamięci roboczej¹. Hamowanie acetylocholinoesterazy jest mechanizmem wspólnym z lekami stosowanymi w chorobie Alzheimera (inhibitory cholinoesterazy, na przykład donepezyl), co stanowiło przesłankę do badań bakopy w otępieniu, jednak przełożenie tego mechanizmu na korzyść kliniczną u pacjentów z otępieniem nie zostało potwierdzone (patrz niżej). Pozostałe mechanizmy (antyoksydacyjny, neuroprotekcyjny, wpływ na synapsy) opierają się na danych przedklinicznych i nie stanowią dowodu działania u ludzi.

Skuteczność kliniczna bakopy

Najmocniejsze dowody dotyczą wspomagania pamięci i uczenia się u dorosłych, gdzie dostępna jest metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych o niskim ryzyku błędu. W pozostałych wskazaniach dowody są wyraźnie słabsze. Wspólnym ograniczeniem większości badań nad bakopą jest niewielka liczebność prób, silne powiązanie części badań z producentami standaryzowanych wyciągów (grupa badawcza Swinburne University wraz z wyciągami CDRI 08 i BacoMind) oraz różna standaryzacja preparatów, co utrudnia porównywanie wyników.

Czy bakopa poprawia pamięć i funkcje poznawcze u zdrowych dorosłych?

Bakopa prawdopodobnie w umiarkowanym stopniu poprawia niektóre wskaźniki pamięci i szybkości przetwarzania u zdrowych dorosłych, przy czym efekt pojawia się dopiero po kilkunastu tygodniach stosowania. Metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych (RCT, randomizowane badanie kontrolowane, randomised controlled trial) objęła 9 badań i 518 osób (analiza dotyczyła 437 uczestników), włączając wyłącznie badania z przewlekłym dawkowaniem standaryzowanego wyciągu przez co najmniej 12 tygodni, bez leków towarzyszących. Ogólne ryzyko błędu włączonych badań oceniono jako niskie, a jakość raportowania jako wysoką. Bakopa poprawiała sprawność poznawczą, skracając czas w teście łączenia punktów Trail Making B (o 17,9 ms, 95% CI, przedział ufności, od -24,6 do -11,2, p < 0,001) oraz skracając czas reakcji z wyborem (95% CI od -12,1 do -9,2, p < 0,001)². Autorzy podkreślili jednak, że efekt dotyczy głównie szybkości uwagi, opiera się na pośrednich (surogatowych) miarach czasu reakcji, a rozstrzygające dowody wymagałyby dużego badania porównującego bakopę bezpośrednio z lekiem o ustalonym działaniu.

Zbieżny obraz daje przegląd systematyczny 6 badań RCT, wszystkich prowadzonych przez 12 tygodni z dawkami 300–450 mg wyciągu na dobę, w którym bakopa poprawiała swobodne przypominanie w 9 z 17 testów pamięci, przy braku wyraźnej poprawy w pozostałych domenach poznawczych³. Efekt bakopy wydaje się polegać raczej na zmniejszeniu tempa zapominania nowo nabytych informacji niż na przyspieszeniu uczenia się. W RCT u 76 osób w wieku 40–65 lat 3-miesięczne stosowanie bakopy istotnie poprawiło zatrzymywanie nowych informacji, natomiast tempo uczenia się, uwaga, pamięć krótkotrwała i poziom lęku pozostały bez zmian⁴. Ograniczeniem tej syntezy jest mała liczba badań, ich niewielka liczebność oraz niejednorodność stosowanych wyciągów i testów poznawczych.

Czy bakopa poprawia pamięć u osób starszych?

Wyniki u osób starszych są zgodne z obrazem z metaanalizy, ale opierają się na pojedynczych, niewielkich badaniach. W RCT u 98 zdrowych osób powyżej 55. roku życia 12-tygodniowe stosowanie wyciągu BacoMind (300 mg na dobę) istotnie poprawiło uczenie się werbalne, nabywanie i opóźnione przypominanie w teście słuchowo-werbalnego uczenia się Reya (AVLT), podczas gdy wyniki testu figury złożonej, testu łączenia punktów i kwestionariusza skarg na pamięć poprawiły się nieistotnie⁵. W RCT u 54 osób w wieku co najmniej 65 lat (48 ukończyło badanie) standaryzowany wyciąg bakopy (300 mg na dobę przez 12 tygodni) poprawił opóźnione przypominanie w teście AVLT i wynik testu Stroopa, a dodatkowo obniżył punktację depresji i lęku oraz częstość rytmu serca, przy braku wpływu na test podzielnej uwagi, pamięć roboczą i nastrój⁶. W RCT u 60 zdrowych osób starszych wyciąg bakopy (300 i 600 mg na dobę przez 12 tygodni) poprawiał pamięć roboczą i skracał latencje potencjałów wywołanych¹. Są to jednak małe próby o krótkim czasie obserwacji, a poprawa dotyczyła wybranych, a nie wszystkich mierzonych wskaźników poznawczych.

Co obecnie wiadomo o doraźnym (jednorazowym) działaniu bakopy na sprawność umysłową?

W przeciwieństwie do efektu przewlekłego, dowody na działanie po pojedynczej dawce są bardzo wstępne i pochodzą ze skrajnie małych badań. W podwójnie zaślepionym badaniu krzyżowym u 24 zdrowych ochotników pojedyncza dawka 320 mg wyciągu CDRI 08 poprawiała wykonanie części powtórzeń baterii testów obciążenia poznawczego, bez wpływu na parametry sercowo-naczyniowe⁷. W kolejnym badaniu krzyżowym u 17 osób jednorazowe dawki CDRI 08 poprawiały wybrane testy uwagi 1 i 2 godziny po przyjęciu oraz obniżały poziom kortyzolu w ślinie⁸. Autorzy obu badań sami wskazują, że wyniki wymagają powtórzenia na większej próbie, a przy tak małej liczebności nie można ich uznać za dowód doraźnego działania nootropowego.

Czy bakopa łagodzi lęk i stres?

Nie ma wiarygodnych dowodów, że bakopa łagodzi lęk lub stres, a wyniki są niespójne. W opisanym wyżej RCT u osób starszych bakopa obniżyła łączną punktację lęku i depresji w porównaniu z placebo, ale były to drugorzędowe punkty końcowe badania nastawionego na funkcje poznawcze⁶. Przeciwny wynik dało RCT u osób w średnim wieku, w którym poziom lęku nie zmienił się pod wpływem bakopy⁴. Sygnał obniżenia kortyzolu w ślinie po pojedynczej dawce pochodzi z badania na 17 osobach i ma charakter wyłącznie hipotezotwórczy⁸. Brakuje badań RCT, w których lęk lub stres byłyby głównym punktem końcowym w populacji z klinicznie istotnym nasileniem objawów.

Czy bakopa jest skuteczna w leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera?

Nie ma dowodów, że bakopa jest skuteczna w leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Przegląd systematyczny obejmujący 5 badań RCT (część stosowała bakopę w połączeniu z innymi wyciągami roślinnymi, dawki od 125 do 500 mg dwa razy na dobę) wykazał, że wszystkie badania miały wysokie ryzyko błędu, a jakość dowodów dla poszczególnych skal poznawczych oceniono jako bardzo niską. Nie stwierdzono różnicy między bakopą a placebo ani między bakopą a donepezylem w leczeniu choroby Alzheimera⁹. Ilustruje to pojedyncze badanie kliniczne fazy 2b porównujące bakopę (300 mg na dobę) z donepezylem u chorych na chorobę Alzheimera i z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi, które przerwano po zrekrutowaniu jedynie 34 z planowanych 48 pacjentów z powodu wolnej rekrutacji i częstego wypadania z badania. Nie wykazało ono istotnej różnicy między bakopą a donepezylem w podstawowej skali poznawczej ADAS-Cog¹⁰. Kontrast między umiarkowanym sygnałem u zdrowych dorosłych a brakiem korzyści u chorych z otępieniem jest wyraźny i nie pozwala rekomendować bakopy jako leczenia otępienia.

Czy bakopa jest skuteczna w zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) u dzieci?

Dowody na skuteczność bakopy w ADHD u dzieci są wstępne i niewystarczające, by ją rekomendować. Przegląd systematyczny badań u dzieci i młodzieży objął 5 badań i wykazał spójną poprawę w domenie języka oraz w części poddomen pamięci, a także w zakresie nadpobudliwości i deficytu uwagi, przy małych i średnich wielkościach efektu (średnie d = 0,42) oraz dobrym profilu bezpieczeństwa (łagodne działania niepożądane u 2,3% uczestników)¹¹. Znaczna część tych badań pochodzi jednak z pojedynczych ośrodków, była powiązana z producentami wyciągów i wymaga niezależnego powtórzenia. Przykładem słabości dowodów jest badanie otwarte (bez grupy kontrolnej i bez zaślepienia) u 31 dzieci z ADHD, w którym standaryzowany wyciąg bakopy (225 mg na dobę przez 6 miesięcy) zmniejszył nasilenie objawów według skali ocenianej przez rodziców¹². Brak grupy kontrolnej i zaślepienia sprawia, że badanie to nie oddziela działania wyciągu od naturalnego przebiegu i efektu placebo. Przegląd systematyczny z metaanalizą leków roślinnych w ADHD zaliczył bakopę do surowców o „umiarkowanych” przesłankach skuteczności, jednocześnie stwierdzając, że dostępne dowody są niewystarczające, by silnie rekomendować stosowanie leków roślinnych w tym wskazaniu¹³.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla bakopy

Bakopa drobnolistna nie ma dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego w Unii Europejskiej. Oświadczenia zdrowotne dotyczące substancji roślinnych (botanicals) zostały w większości zawieszone (on hold) przez Komisję Europejską od 2010 roku i pozostają nierozstrzygnięte, dlatego dla bakopy nie funkcjonuje żadne oświadczenie funkcjonalne ani o zmniejszeniu ryzyka choroby dopuszczone na podstawie rozporządzenia (WE) 1924/2006. Oznacza to, że nie wolno przypisywać bakopie w komunikacji handlowej działania na pamięć, koncentrację czy funkcje umysłowe jako oświadczenia zdrowotnego. Status ten podaje rejestr Unii Europejskiej¹⁴.

Bakopa nie ma dotąd opublikowanej monografii tradycyjnego stosowania Komitetu do spraw Roślinnych Produktów Leczniczych (HMPC) Europejskiej Agencji Leków, choć surowiec (Bacopae monnieri herba) znajduje się na liście roślin do oceny, a odpowiednia monografia jest w przygotowaniu. Na razie nie funkcjonuje więc dla niej odrębny reżim tradycyjnego produktu leczniczego roślinnego na podstawie dyrektywy 2001/83/WE (w odróżnieniu od różeńca górskiego, żeń-szenia czy eleuterokoka, dla których monografie HMPC już opracowano). Niezależnie od EMA własną, pozaregulacyjną monografię naukową bakopy opublikowało towarzystwo ESCOP.

Bezpieczeństwo bakopy

Bakopa jest zwykle dobrze tolerowana w krótkoterminowych badaniach klinicznych, a najczęstsze działania niepożądane dotyczą przewodu pokarmowego. W RCT u osób starszych bakopa istotnie częściej niż placebo wywoływała dolegliwości żołądkowo-jelitowe, opisane jako zwiększona częstość wypróżnień, kurcze brzucha i nudności⁵. W innym RCT u osób starszych działania niepożądane (głównie dolegliwości żołądkowe) występowały z podobną częstością w grupie bakopy i placebo⁶. W populacji dzieci i młodzieży przegląd systematyczny odnotował łagodne działania niepożądane u zaledwie 2,3% uczestników¹¹.

Dla bakopy jako surowca roślinnego nie ustalono wartości referencyjnych spożycia (DRV) ani górnego tolerowanego poziomu spożycia (UL) – te dotyczą niezbędnych składników odżywczych, a nie surowców botanicznych. Brakuje wiarygodnych danych o bezpieczeństwie długoterminowego stosowania, ponieważ badania trwały najwyżej kilkanaście tygodni do kilku miesięcy. Nie ma danych o bezpieczeństwie w ciąży i podczas karmienia piersią, dlatego w tych okresach bakopy nie należy stosować.

Odrębnym, teoretycznym sygnałem bezpieczeństwa jest możliwy wpływ na tarczycę. W badaniu na myszach wyciąg z bakopy zwiększał stężenie tyroksyny (T4) o około 41%, co autorzy interpretowali jako działanie stymulujące tarczycę¹⁵. Są to wyłącznie dane zwierzęce, a ich znaczenie u ludzi nie zostało zbadane, jednak z ostrożności bakopę należy stosować z rozwagą u osób z chorobami tarczycy i przyjmujących leki tarczycowe (patrz Interakcje).

Interakcje bakopy

Leki tarczycowe + bakopa

Ze względu na obserwowany w badaniu na zwierzętach wzrost stężenia tyroksyny (T4) po podaniu wyciągu z bakopy istnieje teoretyczne ryzyko sumowania działania z lewotyroksyną i innymi lekami stosowanymi w niedoczynności tarczycy oraz zaburzenia kontroli nadczynności tarczycy¹⁵. Jest to ostrożność wynikająca z danych przedklinicznych, a nie z udokumentowanych przypadków klinicznych, dlatego u osób leczonych z powodu chorób tarczycy łączenie z bakopą wymaga rozwagi.

Leki cholinergiczne i antycholinergiczne + bakopa

Ze względu na wykazane u ludzi hamowanie acetylocholinoesterazy bakopa może teoretycznie nasilać działanie leków cholinergicznych (w tym inhibitorów cholinoesterazy stosowanych w otępieniu) oraz osłabiać działanie leków antycholinergicznych¹. Znaczenie kliniczne tej interakcji przy dawkach spożywczych nie zostało ustalone.

Substraty cytochromu P450 + bakopa

Dane o wpływie bakopy na enzymy cytochromu P450 (CYP) są niespójne i pochodzą wyłącznie z badań in vitro. W jednym badaniu wyciąg z bakopy hamował izoenzymy CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2 i CYP3A4, a autorzy oszacowali, że przy typowej dawce doustnej stężenie osiągane w jelicie mogłoby obniżyć aktywność CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19 do mniej niż 10% aktywności wyjściowej, co wskazywałoby na ryzyko interakcji z lekami metabolizowanymi tymi drogami¹⁶. Inne badanie in vitro oceniło potencjał hamowania CYP jako niewielki i uznało, że bakopa prawdopodobnie nie wchodzi w istotne klinicznie interakcje na tej drodze¹⁷. Wobec tej rozbieżności i braku badań u ludzi znaczenie kliniczne pozostaje nieustalone, a ostrożność jest wskazana zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu leków o wąskim indeksie terapeutycznym.

Dawkowanie bakopy

Nie ma ustalonej dawki referencyjnej, a schematy pochodzą z poszczególnych badań i różnią się w zależności od standaryzacji wyciągu na bakozydy. Jako surowiec roślinny bakopa nie ma wartości DRV ani górnego tolerowanego poziomu spożycia. Kluczową cechą działania na pamięć jest wolny początek – efekt obserwowano dopiero po co najmniej 12 tygodniach stosowania, a nie po pojedynczych dawkach.

Dawka	Wskazanie (z badań)	Uwagi
300–450 mg/d standaryzowanego wyciągu przez ≥12 tygodni	Wspomaganie pamięci i uczenia się u dorosłych	dawka z metaanalizy i przeglądu systematycznego, efekt umiarkowany i opóźniony2,3
300 mg/d przez 12 tygodni	Pamięć u osób starszych	poprawa w teście AVLT, małe próby5
300–600 mg/d przez 12 tygodni	Pamięć robocza u osób starszych	poprawa wybranych wskaźników1
320–640 mg jednorazowo (wyciąg CDRI 08)	Doraźne działanie na uwagę (badawcze)	skrajnie małe próby, dowody hipotezotwórcze7
225 mg/d przez 6 miesięcy	Objawy ADHD u dzieci (badawcze)	badanie otwarte bez kontroli12

Typowe preparaty rynkowe zawierają zwykle 300–600 mg wyciągu w dawce dobowej, ale rzeczywista zawartość bakozydów zależy od standaryzacji, która bywa różna między produktami, dlatego dawki wyrażone w miligramach wyciągu nie są bezpośrednio porównywalne.

Postacie bakopy

Bakopa jest dostępna jako kapsułki i tabletki z suchym wyciągiem lub sproszkowanym zielem, jako płynny wyciąg oraz jako susz do naparów. Preparaty standaryzuje się na zawartość bakozydów, przy czym poziom standaryzacji różni się między wyciągami – najlepiej przebadane wyciągi to CDRI 08 (KeenMind, standaryzowany na 55% bakozydów) oraz BacoMind. Ponieważ wyniki badań klinicznych uzyskano na konkretnych, standaryzowanych wyciągach, nie muszą się one przekładać na inne preparaty rynkowe o nieokreślonej lub odmiennej zawartości bakozydów. Deklarowana masa wyciągu bez podanej zawartości związków czynnych nie gwarantuje porównywalnego działania.