Celugel (hydroksyetyloceluloza)

Celugel to gotowe podłoże recepturowe w postaci przezroczystego żelu hydrofilowego, złożone z dużej ilości wody, glicerolu i substancji żelującej, czyli hydroksyetylocelulozy HEC 10000¹. Do polskiej receptury weszło jako pierwsze podłoże hydrożelowe dopuszczone do obrotu, w grudniu 2019 roku, kiedy żaden polimer żelujący nie był jeszcze w Polsce zarejestrowany jako surowiec recepturowy², a rejestr surowców farmaceutycznych prowadzi je pod nazwą Hydroxyethylcellulosi mucilago³. Farmaceuta kupuje żel gotowy, więc jego praca zaczyna się od wprowadzenia substancji czynnej, nie od żelowania polimeru.

Charakterystyka Celugelu

Jak nazywa się Celugel na recepcie i w rejestrze?

W składzie recepty nazwa występuje w dopełniaczu, jako Celugeli⁴. Rejestr surowców farmaceutycznych zna wyłącznie nazwę handlową Celugel wraz z łacińską Hydroxyethylcellulosi mucilago³, a dokumentacja wytwórcy podaje obok nich Gelatum basale hydrophylicum i Gelatum hydroxyethylcellulosi oraz polskie odpowiedniki żel bazowy hydrofilowy i żel celulozowy⁴. Substancja żelująca nosi w Farmakopei tytuł Hydroxyethylcellulosum, polską nazwę hydroksyetyloceluloza i angielską Hydroxyethylcellulose⁵, a piśmiennictwo recepturowe skraca ją do HEC². Gotowy preparat na tym podłożu bywa zapisywany jako gelatum, czyli hydrożel⁴. Odpowiedniki nazw z recept zbiera wykaz synonimów recepturowych.

Jak wygląda Celugel i co się z nim miesza?

Celugel jest przezroczystym żelem o prawie niewyczuwalnym zapachu, a jego pH mieści się w granicach od 4,5 do 6,0¹, czyli blisko odczynu fizjologicznego skóry⁴. Żel ma trójwymiarową strukturę siateczkową, w której przestrzenie między łańcuchami polimeru wypełnia w ponad 80% woda, a obecny w składzie glicerol zapobiega natychmiastowemu wysychaniu i uelastycznia powstającą na skórze błonkę⁴. Konserwację zapewnia kwas sorbowy z sorbinianem potasu, oba w stężeniach po około 0,1%².

Sama hydroksyetyloceluloza to celuloza częściowo O-(2-hydroksyetylowana), do której mogą zostać dodane stabilizatory pH⁵. W stanie surowym polimer jest białym, żółtawobiałym lub szarawobiałym, higroskopijnym proszkiem albo granulatem i jest rozpuszczalny zarówno w wodzie gorącej, jak i w zimnej, tworząc roztwór koloidalny, a praktycznie nierozpuszczalny w acetonie, w etanolu 96% i w toluenie⁵. Rozpuszczalność w wodzie zimnej odróżnia go od metylocelulozy i hydroksypropylocelulozy, które trzeba rozpraszać na gorąco², i dlatego Celugel jest sprzedawany jako żel już zesolwatowany, gotowy do użycia bez ogrzewania.

Z gotowym żelem miesza się wodny roztwór substancji czynnej, a substancję nierozpuszczalną w wodzie zawiesza się w nim przez ucieranie⁶. Podłoże nie zawiera etanolu, ale dopuszcza jego wprowadzenie¹, a etanol pełni w hydrożelu podwójną rolę rozpuszczalnika substancji czynnych i promotora wchłaniania².

Żele z hydroksyetylocelulozy są trwałe w szerokim zakresie pH, od 2 do 12, i znoszą cykliczne zamrażanie z rozmrażaniem, autoklawowanie oraz wysoką temperaturę przechowywania². W Celugelu granicę wyznacza jednak nie polimer, a układ konserwujący, bo kwas sorbowy działa słabiej przy odczynie obojętnym i alkalicznym².

Zastosowanie Celugelu w recepturze

Do czego stosuje się Celugel?

Farmakopea określa żele hydrofilowe jako preparaty, których podłoża składają się zwykle z wody, glicerolu lub glikolu propylenowego i są żelowane odpowiednimi substancjami żelującymi, między innymi pochodnymi celulozy⁷. Celugel jest dokładnie takim podłożem i przeznaczono go do leczenia oparzeń, zmian wysiękowych, trądziku oraz schorzeń skóry owłosionej, gdzie po wyschnięciu preparatu powstaje cienka, przepuszczalna błonka ochronna¹.

Podłoże wybiera się tam, gdzie tłuszcz przeszkadza. Preparaty na Celugelu są lekkie i nietłuste, łatwo zmywalne ze skóry, dają odczucie chłodzenia skóry i nabłonka zmienionych zapalnie oraz stanowią alternatywę przy złej tolerancji podłoży lipofilowych¹. Sprawdzają się na skórze łojotokowej i trądzikowej, a także owłosionej, na przykład głowy, brody i okolic łonowych⁴.

Drugie pole zastosowań otwierają właściwości bioadhezyjne. Celugel wykazuje silnie zaznaczoną adhezję do błon śluzowych, może być aplikowany na błonę śluzową nosa i jamy ustnej, i jest przydatny przy lekach otorynolaryngologicznych oraz periodontologicznych, gdzie zastępuje łatwo spływające z miejsca podania preparaty z glicerolem⁴. Poza postacią na skórę i błony śluzowe podłoże służy również jako składnik fazy rozpraszającej zawiesin doustnych².

Wskazaniem odwrotnym jest skóra sucha. Celugel nie powinien stanowić vehiculum preparatów dla skóry przesuszonej, szorstkiej i pergaminowatej¹, bo po nałożeniu hydrożelu woda odparowuje, a pozostała błonka polimeru chłonie wysięk i na takiej skórze pogłębia uczucie suchości².

Ilości Celugelu w preparatach recepturowych

Wykaz dawek Farmakopei podaje działanie oraz dawki zwykle stosowane i maksymalne dla substancji czynnych, których monografie opublikowano w tym wydaniu, a przy podaniu zewnętrznym zamiast wartości dawek podaje zakres zalecanych stężeń substancji czynnej w danej postaci leku⁸. Celugel pełni w recepcie rolę vehiculum, więc jego ilość wyznacza zapis `ad` i docelowa masa preparatu, a granice ilościowe dotyczą substancji czynnej wprowadzanej do żelu. Naważkę dla stężenia z recepty przeliczysz kalkulatorem stężeń recepturowych.

Własną granicę ma natomiast rozpuszczalnik wnoszony razem z substancją czynną. Lepkość Celugelu jest stosunkowo mała, więc do celów dermatologicznych podłoża się nie rozcieńcza, a ilość dodanego rozpuszczalnika nie powinna przekraczać 5–10%². Rozcieńczenie daje dwa skutki naraz: żel staje się rzadszy i traci konsystencję, a konserwant działa słabiej, bo skuteczność kwasu sorbowego spada w podłożu znacznie rozcieńczonym oraz przy odczynie obojętnym i alkalicznym². Recepty wytwórcy pokazują, jak duże bywa to obciążenie⁴.

Z zestawienia widać, którymi drogami substancja wchodzi do żelu: mocznik rozpuszcza się wprost w podłożu i nic nie rozcieńcza, sole i antybiotyki wymagają kilku gramów wody, a substancje słabo rozpuszczalne w wodzie wnoszą kilkadziesiąt gramów etanolu. Przy największych obciążeniach dokumentacja wytwórcy nazywa skutek wprost: żel z chlorowodorkami lidokainy i tetrakainy oraz 12,0 g etanolu 96% ma konsystencję rzadką, półpłynną⁴.

Wprowadzenie etanolu podłoże dopuszcza¹, a recepty wytwórcy korzystają z etanolu 60% i 96%⁴, więc ilość surowca dla żądanej mocy wyliczy kalkulator etanolu do receptury.

Niezgodności recepturowe Celugelu

• Erytromycyna. Dokumentacja wytwórcy wymienia ją jako znaną niezgodność recepturową tego podłoża⁴.
• Odczyn obojętny i alkaliczny. Kwas sorbowy jest w takim preparacie mniej skuteczny, więc podłoże traci ochronę przeciwdrobnoustrojową, na której opiera się jego dłuższy termin przydatności².
• Znaczne rozcieńczenie podłoża. Poza spadkiem konsystencji obniża skuteczność konserwantu, i to niezależnie od odczynu preparatu².
• Zanieczyszczenie mikrobiologiczne. Woda czyni hydrożel korzystnym środowiskiem dla drobnoustrojów, a enzymy bakterii i grzybów rozkładają polimer, przez co lepkość preparatu spada².
• Sole, parabeny i substancje utleniające. Piśmiennictwo wymienia je przy wszystkich pochodnych celulozy, ale w praktyce, zwłaszcza w roztworach mniej stężonych, niezgodność ta raczej nie występuje².

Substancje kationowe, kwasy i chlorowodorki niezgodnością nie są. Hydroksyetyloceluloza jest polimerem niejonowym, zgodnym z większością substancji czynnych i związków powierzchniowo czynnych niezależnie od ładunku ich cząsteczek, a zmiana lepkości i wytrącenie polimeru pod wpływem kationów dotyczą karmelozy sodowej, jedynej anionowej żelującej pochodnej celulozy². Samo podłoże opisano jako odporne na działanie kwasów i chlorowodorków⁴, a potwierdzają to gotowe przepisy: hydrożel antyseptyczny z glukonianem chlorheksydyny, czyli substancją kationową², oraz żele z chlorowodorkami lidokainy, tetrakainy, prokainy i klindamycyny⁴.

Zgodność konkretnej pary składników z recepty sprawdzisz w analizatorze niezgodności recepturowych.

Ani Celugel, ani hydroksyetyloceluloza nie figurują w Wykazach A, B i N Farmakopei⁹, więc rygory wydawania i przechowywania wyznacza w tym przypadku substancja czynna wprowadzana do żelu. Pełne zestawienia zebrano w opracowaniach wykaz A, wykaz N i wykaz P.

Sporządzanie preparatów z Celugelem

Farmakopea wskazuje dwie drogi wprowadzenia substancji czynnej do podłoża hydrożelowego: rozpuszczenie składników stałych w fazie wodnej przed utworzeniem hydrożelu albo zmieszanie roztworu substancji czynnej z gotowym podłożem hydrożelowym, a gdy składnik jest nierozpuszczalny w wodzie, utarcie go z podłożem⁶. Celugel kupuje się jako żel gotowy, więc pierwsza droga jest niedostępna i pracuje się wyłącznie na podłożu.

O wyniku rozstrzyga rozpuszczalność w gotowym preparacie, a nie w rozpuszczalniku użytym do surowca. Substancja rozpuszczalna w wodzie albo w mieszaninie wody z etanolem występuje w żelu w formie rozpuszczonej i tworzy układ jednofazowy, a substancja nierozpuszczalna wchodzi do niego jako zawiesina, zwykle bez ryzyka sedymentacji, bo lepkość podłoża jest duża². Widać to na dwóch receptach z tym samym rozpuszczalnikiem: chlorowodorki lidokainy i tetrakainy zmieszane z etanolem dają żel przezroczysty, bezbarwny lub żółtawy, a chloramfenikol rozpuszczony w etanolu 60% żel nieprzezroczysty, barwy białej lub biało-żółtej⁴.

Hydrożel z substancją zawieszoną, na przykładzie zawiesiny z benzokainą²:

• Celugel – do 100,0 g
• benzokaina (Anaesthesinum) – 3,0 g

1. Rozetrzeć benzokainę w moździerzu.
2. Dodać niewielką ilość Celugelu i przez rozcieranie sporządzić koncentrat zawiesiny.
3. Dodawać porcjami pozostałą część podłoża, cały czas mieszając.

Hydrożel z substancją rozpuszczoną, na przykładzie żelu antyseptycznego²:

• Celugel – do 100,0 g
• roztwór glukonianu chlorheksydyny 20% – 1,0 g

1. Dodać roztwór glukonianu chlorheksydyny do Celugelu.
2. Wymieszać oba składniki do uzyskania preparatu jednorodnego, najszybciej w moździerzu.
3. Przy mieszaniu bagietką w zlewce liczyć się z kilkunastoma minutami pracy, bo lepkość podłoża jest duża.

Preparat wolno wykonać także w mikserze recepturowym, na niskich obrotach mieszadła, i wtedy trzeba zadbać o odpowietrzenie żelu¹. Substancje mikronizowane, na przykład benzokainę z prednizolonem, lewiguje się przed wprowadzeniem glicerolem 85%⁴.

Gotowy preparat sprawdza się wzrokowo. Zawiesina obserwowana w cienkiej warstwie, na przykład na płytce szklanej, ma wykazywać jednolite rozproszenie cząstek stałych, bez widocznych grudek i aglomeratów, a w żelu zawierającym wyłącznie substancje rozpuszczalne nie mogą być widoczne cząstki stałe⁶.

Przechowywanie i trwałość Celugelu

Preparat zawierający wodę lub inne składniki lotne przechowuje się w pojemniku hermetycznym⁷. Ta sama monografia wymaga podania na etykiecie nazw wszystkich dodanych środków konserwujących, a w przypadku pojemnika wielodawkowego także okresu po pierwszym otwarciu, po którym preparat nie nadaje się do użycia⁷.

Okres przydatności do użycia wyznaczają trzy warunki naraz. Preparat zawierający wodę i środek konserwujący ma okres przydatności nie dłuższy niż 30 dni, przy czym nie może on przekraczać zamierzonego czasu terapii ani czasu pozostałego do upływu terminu ważności substancji czynnej użytej do sporządzenia¹⁰. Preparat wodny bez konserwantu ma z powodu ryzyka rozwoju drobnoustrojów okres przydatności nie dłuższy niż 7 dni, a przechowywany w temperaturze od 2 °C do 8 °C nie dłuższy niż 14 dni¹⁰. Celugel należy do pierwszej grupy, bo zawiera kwas sorbowy i sorbinian potasu, i to na tej podstawie wytwórca podaje dla wykonanego preparatu termin do 30 dni¹.

Trzydzieści dni jest pułapem, nie wartością domyślną. Sam wytwórca podaje dla żelu z kwasem askorbowym i chlorowodorkiem lidokainy trwałość po sporządzeniu wynoszącą 5 dni w temperaturze od 2 °C do 8 °C⁴, bo o terminie rozstrzyga wtedy trwałość substancji czynnej, nie ochrona przeciwdrobnoustrojowa podłoża. Datę dla konkretnego składu wyznaczysz kalkulatorem trwałości leku recepturowego.

Wszystkie preparaty wykonane na Celugelu wytwórca zaleca przechowywać w chłodnym miejscu, w temperaturze od 2 °C do 8 °C¹.

Bezpieczeństwo stosowania Celugelu

Pochodne celulozy cechuje wysoka biozgodność i niewielki potencjał uczulający². Dotyczy to również układu konserwującego, bo kwas sorbowy i jego sole wykazują w porównaniu z parabenami zminimalizowany potencjał alergizujący¹. Odczyn podłoża zbliżony do fizjologicznego odczynu skóry pozwala zachować równowagę kwasowo-alkaliczną tkanek¹.

Uwagi pacjentów dotyczą samej postaci leku. Po nałożeniu hydrożelu woda odparowuje, co daje odczuwalny efekt chłodzący, a pozostała błonka polimeru chłonie wysięk². Bywa ona odczuwana jako ciągnięcie skóry, wynikające z różnicy elastyczności między skórą a powstałym filmem, i efekt ten częściowo znosi obecny w Celugelu glicerol, pełniący rolę plastyfikatora². Mimo że woda stanowi w hydrożelu czasem ponad 95% masy, postać ta nie działa nawilżająco².

Surowce dopuszczone do obrotu

Zestawienie na podstawie rejestru³.