Tresuvi

Każdy mililitr zawiera 10 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego.

Każda fiolka z roztworem o objętości 10 ml zawiera 100 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Sód: maksymalnie 37,4 mg (1,63 mmol) w fiolce o objętości 10 ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do infuzji:

Przezroczysty, bezbarwny do lekko żółtego roztwór izotoniczny, bez widocznych cząstek stałych, o pH od 6,0 do 7,2.

Leczenie idiopatycznego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów znajdujących się w III czynnościowej klasie wg klasyfikacji NYHA (ang. New York Heart Association).

Produkt leczniczy Tresuvi podawany jest w ciągłym wlewie podskórnym lub dożylnym. W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu stosowaniu wprowadzonych na stałe centralnych cewników żylnych, w tym ciężkich zakażeń krwi, preferowaną drogą podania jest wlew podskórny (nierozcieńczony). Ciągły wlew dożylny powinien być stosowana jedynie u pacjentów, którzy zostali ustabilizowani treprostynilem podawanym we wlewie podskórnym i którzy nie tolerowali podawania podskórnego oraz, u których można zaakceptować ryzyka związane z wlewem dożylnym.

Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować jedynie lekarze, mający doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego.

Dorośli

Rozpoczęcie leczenia u pacjentów nieleczonych prostacyklinami

Leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej.

Zalecana początkowa szybkość wlewu wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, szybkość wlewu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min.

Dostosowanie dawkowania

Szybkość wlewu należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, o 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie o 2,5 ng/kg mc./min na tydzień.

Dawkę należy dostosować indywidualnie dla pacjenta, pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby zmniejszają się, i która jest dobrze tolerowana przez pacjenta.

W trakcie głównych, 12-tygodniowych badań, skuteczność utrzymywano jedynie w przypadku zwiększania dawki średnio 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłego dostosowywania dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów TNP, przy jednoczesnym minimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego treprostynilu.

Występowanie działań niepożądanych takich, jak: nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka, są ogólnie zależne od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia jednak, jeśli utrzymują się lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość wlewu można zmniejszyć.

Podczas kolejnych faz badań klinicznych średnie dawki podawane pacjentom po 12 miesiącach wynosiły 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min.

U pacjentów z nadwagą (ważących > 30% ponad należną masę ciała), dawkę początkową i następne zwiększanie dawki należy ustalać w oparciu o należną masę ciała.

Nagłe odstawienie treprostynilu lub nagłe, znaczne zmniejszenie jego dawki może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie wlewu po nagłym, przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie w podawaniu. Personel medyczny powinien ustalać optymalną procedurę wznowienia wlewu treprostynilu indywidualnie dla każdego pacjenta.

W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wlew treprostynilu można wznowić stosując taką samą dawkę. Dłuższe przerwy w podawaniu mogą wymagać ponownego stopniowego ustalenia dawki.

Osoby w podeszłym wieku

Badania kliniczne treprostynilu nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, aby można było stwierdzić, czy odpowiedź w tej grupie różni się od odpowiedzi u pacjentów młodszych. W analizie farmakokinetycznej, klirens osoczowy treprostynilu był mniejszy o 20%. Jako zasadę, należy zachować ostrożność ustalając dawkę u pacjentów w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz współwystępowanie innych chorób lub stosowanie innych produktów leczniczych.

Dzieci i młodzież

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych nie można ustalić, czy skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanego schematu dawkowania u dorosłych można ekstrapolować na dzieci i młodzież.

Grupy ryzyka

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie treprostynilu w osoczu (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu, AUC) zwiększa się o 260% do 510% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności

wątroby, odpowiednio klasa A i B wg skali Child-Pugh. Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.

W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej na produkt leczniczy, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych zależnych od dawki.

Początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min, a jej zwiększanie należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy [patrz „Właściwości farmakokinetyczne” (5.2)].

Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem

W przypadku konieczności zmiany na dożylne podawanie epoprostenolu, w okresie przejściowym należy zapewnić pacjentowi ścisły nadzór lekarski. Pomocne może być zastosowanie następującego schematu leczenia w okresie przejściowym. Początkowo należy powoli zmniejszyć szybkość wlewu treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po, co najmniej, 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach, wynoszących co najmniej 2 godziny, z jednocześnie stopniowo zwiększając dawki epoprostenolu, przy czym dawkę początkową należy utrzymywać przez co najmniej 1 godzinę.

Sposób podawania

Podawanie w ciągłym wlewie podskórnym

Produkt leczniczy Tresuvi jest podawany w ciągłym wlewie podskórnym przez cewnik podskórny z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej.

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu leku, w przypadku wadliwie działającego urządzenia, pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zapasowego zestawu do wlewu podskórnego.

Przenośna pompa infuzyjna używana do podawania podskórnego nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi, powinna spełniać następujące wymagania:

• 1) niewielkie rozmiary i waga;
• 2) możliwość dostosowania szybkości wlewu w przedziałach wynoszących około 0,002 ml/h;
• 3) sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu programowania i awarii silniczka;
• 4) dokładność w zakresie +/- 6% zaprogramowanej szybkości podawania;
• 5) zasada działania oparta o ciśnienie dodatnie (ciągłe lub pulsacyjne).

Pojemnik musi być wykonany z polipropylenu lub szkła.

Pacjentów należy dokładnie przeszkolić w zakresie obsługi pompy i jej programowania oraz podłączania i pielęgnacji zestawu do wlewów.

Przepłukiwanie linii infuzyjnej podłączonej do pacjenta może spowodować przypadkowe przedawkowanie.

Szybkość wlewu  (ml/h) oblicza się według następującego wzoru:

• (ml/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg mc.) x [0,00006/stężenie treprostynilu (mg/ml)]

D = przepisana dawka w ng/kg mc./min

W = masa ciała pacjenta w kg

Produkt leczniczy Tresuvi dostępny jest w stężeniach 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml i 10 mg/ml.

Produkt Tresuvi stosowany we wlewie podskórnym podawany jest bez rozcieńczenia z szybkością (ml/h) ustalaną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała pacjenta (kg) i stężenia produktu leczniczego Tresuvi w używanej fiolce (mg/ml). Podczas wlewu, jeden pojemnik (strzykawka) nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi nie może być używany dłużej niż 14 dni w temperaturze 37°C. Szybkość ciągłego wlewu podskórnego oblicza się według następującego wzoru:

Szybkość Dawka Masa ciała

x x 0,00006*

wlewu (ng/kg mc./min) (kg)

=

podskórnego

Stężenie produktu Tresuvi w fiolce (mg/ml) (ml/h)

*współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/godzinę x 0,000001 mg/ng

Przykłady obliczania szybkości wlewu podskórnego:

Przykład 1:

Dla pacjenta o masie ciała 60 kg i zalecanej dawce początkowej wynoszącej 1,25 ng/kg mc./min, z użyciem fiolki produktu leczniczego Tresuvi o stężeniu 1 mg/ml, szybkość wlewu obliczamy w następujący sposób:

Szybkość

wlewu 1,25 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h

=

podskórnego 1 mg/ml (ml/h)

Przykład 2:

Dla pacjenta o masie ciała 65 kg i zalecanej dawce 40 ng/kg mc./min z użyciem fiolki produktu leczniczego Tresuvi o stężeniu 5 mg/ml, szybkość wlewu obliczamy w następujący sposób:

Szybkość

40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006

wlewu

= 5 mg/ml = 0,031 ml/h

podskórnego

(ml/h)

Tabela 1 podaje wskazówki dotyczące szybkości wlewu podskórnego produktu leczniczego Tresuvi 10 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 155 ng/kg mc./min.

Tabela 1:

Ustawienie szybkości wlewu podskórnego w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Tresuvio o stężeniu treprostynilu 10 mg/ml

Masa ciała pacjenta (kg)

Dawka

(ng/kg mc.

/min) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

50 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 55 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 60 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 65 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 70 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 75 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 80 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 85 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 90 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 95 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 100 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 105 0,022 0,025 0,028 0,032 0,035 0,038 0,041 0,044 0,047 0,050 0,054 0,057 0,060 0,063 110 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 115 0,024 0,028 0,031 0,035 0,038 0,041 0,045 0,048 0,052 0,055 0,059 0,062 0,066 0,069 120 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 125 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 130 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 135 0,028 0,032 0,036 0,041 0,045 0,049 0,053 0,057 0,061 0,065 0,069 0,073 0,077 0,081 140 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 145 0,030 0,035 0,039 0,044 0,048 0,052 0,057 0,061 0,065 0,070 0,074 0,078 0,083 0,087

150 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 155 0,033 0,037 0,042 0,047 0,051 0,056 0,060 0,065 0,070 0,074 0,079 0,084 0,088 0,093

Podanie w ciągłym wlewie dożylnym za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Produkt leczniczy Tresuvi jest podawany w ciągłym wlewie dożylnym przez centralny żylny cewnik naczyniowy za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej. Produkt leczniczy może być podawany również, tymczasowo, przez kaniulę dożylną (obwodową), najlepiej umieszczoną w dużej żyle. Podawanie wlewu do żyły obwodowej przez okres dłuższy niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz punkt 4.8).

W celu uniknięcia przerwy w podawaniu produktu leczniczego w przypadku wadliwie działającego urządzenia, pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zapasowego zestawu do wlewu.

Zewnętrzna, przenośna pompa infuzyjna używana do dożylnego podawania rozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi powinna spełniać następujące wymagania:

• 1) niewielkie rozmiary i waga;
• 2) możliwość dostosowania szybkości wlewu w przedziałach wynoszących około 0,05 ml/h; szybkość wlewu powinna wynosić od 0,4 ml do 2 ml na godzinę;
• 3) sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu oprogramowania i awarii silniczka;
• 4) dokładność w zakresie co najmniej ±6% zaprogramowanej szybkości podawania w ciągu godziny;
• 5) zasada działania oparta o ciśnienie dodatnie. Pojemnik powinien być wykonany z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.

Produkt leczniczy Tresuvi należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v)

chlorkiem sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie w ciągłym wlewie przez założony chirurgicznie, na stałe centralny żylny cewnik naczyniowy lub tymczasowo, przez kaniulę wprowadzoną do żyły obwodowej przy użyciu pompy infuzyjnej przeznaczonej do dożylnego podawania leku.

W przypadku stosowania odpowiedniej zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej i pojemnika należy najpierw wybrać wcześniej ustaloną szybkość wlewu dożylnego, która ma być stosowana w żądanym okresie podawania. Maksymalny czas podawania rozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi nie powinien przekraczać 24 godzin (patrz punkt 6.3).

Pojemniki typowych zestawów do wlewów dożylnych mają objętość 20 ml, 50 ml lub 100 ml. Po określeniu wymaganej szybkości wlewu dożylnego (ml/h), dawki stosowanej przez pacjenta (ng/kg mc./min) i masy ciała pacjenta (kg), stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podawania dożylnego (mg/ml) można obliczyć według następującego wzoru:

Krok 1

Stężenie Dawka Masa ciała x x 0,00006

rozcieńczonego (ng/kg mc./min) (kg)

treprostynilu

=

do podania

dożylnego

Szybkość wlewu dożylnego (ml/h) (mg/ml)

Następnie za pomocą poniższego wzoru można obliczyć objętość produktu leczniczego Tresuvi wymaganą do przygotowania wymaganego stężenia rozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi do podania dożylnego dla określonej pojemności pojemnika:

Krok 2

Stężenie rozcieńczonego treprostynilu do

Łączna objętość rozcieńczonego Objętość produktu podania dożylnego

= x roztworu treprostynilu w

Tresuvi (mg/ml)

pojemniku (ml)

(ml) Stężenie fiolki produktu Tresuvi (mg/ml)

Następnie obliczona objętość produktu leczniczego Tresuvi zostaje dodana do pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika (jałowa woda do wstrzykiwań lub 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) w celu uzyskania w pojemniku żądanej, łącznej objętości.

Przykładowe obliczenia dla wlewu dożylnego:

Przykład 3:

Dla pacjenta o masie ciała 60 kg, dawce wynoszącej 5 ng/kg mc./min we wlewie dożylnym ze wstępnie ustaloną szybkością wlewu wynoszącą 1 ml/h oraz użyciem pojemnika o objętości 50 ml, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego obliczane jest w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie

rozcieńczonego

treprostynilu 5 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006

= = 0,018 mg/ml do podania 1 ml/h (18 000 ng/ml)

dożylnego

(mg/ml)

Objętość produktu leczniczego Tresuvi (moc 1 mg/ml) wymagana do uzyskania wymaganego stężenia rozcieńczonego treprostynilu 0,018 mg/ml i łącznej objętości 50 ml obliczana jest w następujący sposób:

Krok 2

Objętość

= 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml

produktu Tresuvi

1 mg/ml (ml)

W związku z powyższym, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 3 zostanie uzyskane poprzez dodanie 0,9 ml produktu leczniczego Tresuvi o mocy 1 mg/ml do odpowiedniego pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 50 ml w pojemniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie wynosić będzie 1 ml/h.

Przykład 4:

Dla pacjenta o masie ciała 75 kg, dawce wynoszącej 30 ng/kg mc./min we wlewie dożylnym ze wstępnie ustaloną szybkością wlewu wynoszącą 2 ml/h oraz z użyciem pojemnika o objętości 100 ml, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego obliczamy w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie

rozcieńczonego

treprostynilu do 30 ng/kg mc./min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/ml

=

podania 2 ml/h (67 500 ng/ml)

dożylnego

(mg/ml)

Objętość produktu leczniczego Tresuvi (moc 2,5 mg/ml) wymagana do uzyskania wymaganego stężenia rozcieńczonego treprostynilu 0,0675 mg/ml i łącznej objętości 100 ml obliczamy w następujący sposób:

Krok 2

Objętość

0,0675 mg/ml

produktu Tresuvi = x 100 ml = 2,7 ml (ml) 2,5 mg/ml

W związku z powyższym, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 4 zostanie uzyskane poprzez dodanie 2,7 ml produktu leczniczego Tresuvi o mocy 2,5 mg/ml do odpowiedniego pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 100 ml w pojemniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie wynosić będzie 2 ml/h.

W tabeli 2 podano zalecenia dotyczące objętości (ml) produktu leczniczego Tresuvi 10 mg/ml, którą trzeba rozcieńczyć w 20 ml, 50 ml lub 100 ml pojemnikach (szybkość wlewu odpowiednio 0,4 ml/h, 1 ml/h lub 2 ml/h) dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 100 ng/kg mc./min.

Tabela 2:

Objętość (ml) produktu Tresuvi 10 mg/ml do rozcieńczenia w kasetach lub strzykawkach Kaseta o objętości 20 ml (szybkość wlewu 0,4 ml/h), 50 ml (szybkość wlewu 1 ml/h), 100 ml (szybkość wlewu 2 ml/h)

Szkolenie dla pacjentów otrzymujących ciągły wlew dożylny za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Zespół kliniczny odpowiedzialny za prowadzenie leczenia musi upewnić się, że pacjent został odpowiednio przeszkolony i przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do wlewów. Czas indywidualnego szkolenia i nadzoru powinien trwać dopóki zespół uzna, że pacjent jest odpowiednio przygotowany do wymiany wlewu, zmiany szybkości przepływu/ dawek zgodnie z instrukcjami oraz jest w stanie poradzić sobie ze zwykłymi sygnałami alarmowymi. Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie przestrzegania prawidłowych zasad zachowania jałowości podczas przygotowywania pojemnika do wlewu treprostynilu oraz odpowietrzania drenów do wlewów i łączników zestawu do wlewów. Pacjent musi otrzymać wydrukowane wskazówki opracowane przez producenta pompy lub specjalnie przygotowane przez lekarza przepisującego produkt leczniczy. Wskazówki powinny obejmować wymagane działania związane z prawidłowym podawaniem produktu, postępowanie w przypadku niedrożności i innych alarmów pompy oraz dane kontaktowe w nagłych przypadkach.

Minimalizowanie ryzyka zakażeń krwi związanych z żylnymi cewnikami naczyniowymi podczas stosowania zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Należy zwracać szczególną uwagę na następujące kwestie w celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi związanych ze stosowaniem żylnego cewnika naczyniowego u pacjentów otrzymujących treprostynil we wlewie dożylnym za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej (patrz punkt 4.4). Zalecenia te są zgodne z aktualnymi wytycznymi najlepszej praktyki postępowania w zakresie zapobiegania zakażeniom krwi związanymi z żylnymi cewnikami naczyniowymi i obejmują:

Zasady ogólne

• - Należy stosować tunelizowany centralny żylny cewnik naczyniowy z mankietem i minimalną liczbą portów.
• - Należy wprowadzić centralny żylny cewnik naczyniowy z zachowaniem pełnych zasad jałowości (ang. sterile barier technique).
• - Należy odpowiednio odkazić ręce i przestrzegać zasad aseptyki podczas wprowadzania, wymiany, naprawy lub dostępu do cewnika, lub w trakcie oceny miejsca wprowadzenia cewnika i (lub) zakładania opatrunku.
• - Do zabezpieczenia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować jałowy gazik (zmieniany co dwie doby) lub jałowy, przezroczysty, półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany przynajmniej co siedem dni).
• - Opatrunek należy wymienić zawsze, gdy zostanie zmoczony, odklei się lub zabrudzi, oraz po kontroli miejsca wprowadzenia cewnika.
• - Nie należy stosować miejscowo maści ani kremów z antybiotykiem, gdyż sprzyjają one rozwojowi zakażeń grzybiczych i bakteryjnych opornych na antybiotyki.

Czas stosowania rozcieńczonego roztworu produktu leczniczego Tresuvi

• - Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien przekraczać 24 godzin.

Stosowanie wbudowanego filtra 0,2 mikrometra

• - Filtr 0,2 mikrometra należy umieścić pomiędzy drenem do wlewu a łącznikiem cewnika i wymieniać go co 24 godziny w czasie wymiany pojemnika z roztworem do wlewu.

Dwa kolejne zalecenia dotyczą postępowania z łącznikiem cewnika i mogą być ważne w zapobieganiu Gram-ujemnych zakażeń krwi przenoszonych z wodą i obejmują:

Stosowanie zamkniętego zestawu do wlewu z membraną podzielną (typu split septum)

• - Należy stosować zamknięty zestaw do wlewu (preferowana jest membrana podzielna zamiast zaworu mechanicznego) zapewniający, że światło cewnika jest zawsze zamknięte, gdy zestaw do podawania wlewu jest odłączony. Zapobiega to zagrożeniu zanieczyszczenia mikrobiologicznego.
• - Zamknięty zestaw do wlewu z podzielną membraną należy wymieniać co 7 dni.

Łączniki typu luer lock do zestawu do wlewu

Ryzyko zanieczyszczenia drobnoustrojami Gram-ujemnymi, pochodzącymi z wody może być większe, jeśli łącznik typu luer lock jest wilgotny w czasie wymiany drenu do wlewu lub zamkniętego łącznika cewnika.

W związku z tym:

• - należy odradzić pacjentowi pływanie lub zanurzanie zestawu do wlewu w wodzie w miejscu łączników cewnika;
• - w czasie wymiany zamkniętego łącznika cewnika w gwincie łącznika typu luer lock nie może być widoczna woda;
• - dren do wlewu należy odłączać tylko raz na 24 godziny w czasie wymiany zamkniętego łącznika.

Podanie w ciągłym wlewie dożylnym za pomocą wewnątrzustrojowej, wszczepionej pompy przeznaczonej do dożylnego podawania produktu leczniczego Tresuvi.

Produkt leczniczy Tresuvi można podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez centralny cewnik żylny przy użyciu umieszczonej chirurgicznie wewnątrzustrojowej, wszczepionej pompy infuzyjnej przeznaczonej do dożylnego podawania produktu leczniczego Tresuvi, wyposażonej w alarm (zintegrowane ostrzeganie o niedrożności i rozładowaniu baterii) oraz wewnętrzny filtr 0,22 µm w celu ograniczenia ryzyka zakażenia krwi. Dostępne są wszczepiane pompy o stałej prędkości

przepływu i różnych pojemnościach pojemnika/ modelach, umożliwiające wlew odpowiednio ustalonych dla danego pacjenta dawek i pozwalające uniknąć sytuacji przedawkowania i zbyt małej dawki podawanej pacjentowi. Okres eksploatacji membrany wynosi co najmniej 500 nakłuć dla portu napełniania, 250 nakłuć dla portu cewnika.

Należy ściśle przestrzegać szczegółowych wskazówek dotyczących przygotowania, wszczepiania, monitorowania i ponownego napełniania pompy podanych przez producenta w instrukcji używania.

W oparciu o dostępne dane eksperymentalne na temat stabilności produktu leczniczego należy, w miarę możliwości, stosować do napełniania pojemniczka wszczepianej pompy stężenia większe niż 0,5 mg/ml (patrz punkt 6.3). Szczegółowe metody obliczeń uwzględniające masę ciała i parametry pompy podane są w instrukcji używania producenta pompy.

Ciągły wlew dożylny z użyciem wszczepianej pompy powinien być ograniczony do wybranych pacjentów, których stan zdrowia pozwala na wykonanie zabiegu i u których potwierdzono tolerancję treprostynilu oraz stabilizację stanu zdrowia po wlewie treprostynilu, oraz którzy przestali tolerować podskórną lub zewnętrzną dożylną drogę podawania leku, takie drogi podania nie są odpowiednie dla nich lub odmówią zgody na zastosowanie takich dróg podania.

Początkowa dawka podawana za pomocą wszczepionej pompy jest taka sama jak stała dawka podawana przez zewnętrzną pompę infuzyjną w czasie zmiany metody podawania. Wszczepiana pompa nie jest przeznaczona do ustalania dawki na początku leczenia.

Pompę infuzyjną powinien wszczepiać wyłączenie odpowiednio wykwalifikowany lekarz, przeszkolony w zakresie działania i używania układów infuzyjnych.

Pompa powinna być ponownie napełniana wyłącznie w szpitalu przez wykwalifikowany, fachowy personel medyczny przeszkolony w obsłudze i użyciu układów infuzyjnych i przestrzegający wskazówek producenta zawartych w instrukcji używania, a także przygotowany do podjęcia działań w przypadku powikłań, które mogą wystąpić w razie przypadkowego wstrzyknięcia lub wycieku treprostynilu do przestrzeni podskórnej wokół pompy.

Wszczepiane pompy infuzyjne o stałej prędkości przepływu mogą wykazywać odchylenia prędkości przepływu w okresie ich użycia. Bezpieczne użycie kliniczne wszczepionej pompy można zapewnić porównując faktyczną kliniczną prędkość przepływu mierzoną przy każdym napełnianiu przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego znającą sposób użycia pompy, z uwzględnieniem objętości leku pozostałego w pompie. Przy każdym ponownym napełnianiu należy zastosować się do instrukcji używania producenta w celu ustalenia działań, jakie należy podjąć.

Należy poinformować pacjenta o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z ośrodkiem prowadzącym leczenie po włączeniu się alarmu niedrożności.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Tętnicze nadciśnienie płucne związane z chorobą zarostową żył.
• Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężką niewydolnością lewej komory serca.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).
• Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwotok śródczaszkowy, uraz lub inny rodzaj krwawienia.
• Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.
• Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą kontrolą lekarza; ciężkie arytmie; zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar mózgu) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.

Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia treprostynilem, należy uwzględnić duże prawdopodobieństwo kontynuowania ciągłego wlewu przez długi okres czasu. W związku z tym należy dokładnie rozważyć, czy pacjent zaakceptuje i weźmie odpowiedzialność za wprowadzony na stałe cewnik naczyniowy i urządzenie do wlewów.

Treprostynil jest silnym produktem leczniczym rozszerzającym naczynia płucne i ogólnoustrojowe.

U pacjentów z niskim systemowym ciśnieniem tętniczym krwi, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym poniżej 85 mmHg.

Zaleca się monitorowanie systemowego ciśnienia tętniczego i tętna podczas zmiany dawki, z zaleceniem zaprzestania wlewu w przypadku pojawienia się objawów niedociśnienia tętniczego lub stwierdzenia, że skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi 85 mmHg lub mniej.

Nagłe odstawienie treprostynilu lub nagłe i znaczące zmniejszenie jego dawki może spowodować nasilenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

Jeśli podczas leczenia treprostynilem wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć możliwość wystąpienia związanej z nim choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać.

U pacjentów z otyłością (BMI powyżej 30 kg/m 2 ) wydalanie treprostynilu następuje wolniej.

Nie określono korzyści z leczenia treprostynilem podawanym podskórnie u pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA).

Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dla treprostynilu w przypadkach tętniczego nadciśnienia płucnego związanego z przeciekiem lewo-prawym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.2).

Zaleca się zachowanie ostrożności, jeżeli treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez hamowanie agregacji płytek krwi.

Ten produkt leczniczy zawiera maksymalnie 37,4 mg sodu w każdej fiolce o objętości 10 ml, co odpowiada 1,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Jednoczesne podawanie inhibitora izoenzymu cytochromu P450 CYP2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Zwiększenie ekspozycji może zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem treprostynilu.

Należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie induktora izoenzymu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Zmniejszona ekspozycja może zmniejszyć skuteczność kliniczną leczenia.

Należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Działania niepożądane związane z zastosowaniem systemu do dożylnego podawania leku

U pacjentów otrzymujących treprostynil we wlewie dożylnym zgłaszano przypadki zakażeń krwi i posocznicy związanych z centralnym żylnym cewnikiem naczyniowym. Ryzyko to związane jest ze stosowaniem systemu do podawania leku. W retrospektywnym badaniu obejmującym siedem ośrodków w Stanach Zjednoczonych, w których stosowano dożylnie treprostynil podawany za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej w leczeniu TNP, przeprowadzonym przez Centra Kontroli Chorób (ang. Centers for Disease Control), stwierdzono częstość występowania zakażeń krwi związanych ze stosowaniem żylnych cewników naczyniowych wynoszącą 1,10 zdarzenia na 1000 dni stosowania cewnika naczyniowego. Lekarze powinni pamiętać o różnorodności Gram-ujemnych i Gram-dodatnich drobnoustrojów, które mogą powodować zakażenia u pacjentów z długotrwale założonym centralnym żylnym cewnikiem naczyniowym. W związku z tym preferowanym sposobem podawania jest ciągły wlew podskórny nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi.

Ryzyko wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń krwi, jest znacznie mniejsze w przypadku wewnątrzustrojowej wszczepionej pompy niż w przypadku zewnętrznej pompy przenośnej.

Zespół kliniczny odpowiedzialny za prowadzenie leczenia musi upewnić się, że pacjent został odpowiednio przeszkolony i przygotowany do korzystania z wybranego systemu do wlewów (patrz punkt 4.2).

Należy rozważyć stosowanie z:

+ Lekami moczopędnymi, lekami przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia

Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków moczopędnych, przeciwnadciśnieniowych lub innych leków rozszerzających naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego.

+ Lekami przeciwpłytkowymi, w tym niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi

Treprostynil może hamować czynność płytek krwi. Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków przeciwpłytkowych, w tym NLPZ, donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej, podczas monitorowania takiej terapii należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpłytkowych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągły wlew podskórny treprostynilu nie miał wpływu na właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych dotyczących ewentualnych interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego podawania treprostynilu z donorami tlenku azotu.

+ Furosemidem

Klirens osoczowy treprostynilu może być nieznacznie zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem. Taka interakcja jest prawdopodobnie wynikiem pewnych wspólnych cech metabolizmu obydwu związków (sprzęganie grupy karboksylowej z kwasem glukuronowym).

+ Substancjami indukującymi/hamującymi izoenzym cytochromu P450 CYP2C8

Gemfibrozyl – Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora izoenzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Nie ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo stosowania i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). W przypadku dodawania do leczenia inhibitora CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferazyroks) lub jego odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Ryfampicyna - Badania farmakokinetyczne u ludzi z podawanym doustnie treprostynilem w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej izoenzym cytochromu CYP2C8, zmniejsza ekspozycję na treprostynil (około 20%). Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo stosowania i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). W przypadku dodawania do leczenia ryfampicyny lub jej odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Induktory izoenzymów cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. W przypadku dodawania do leczenia induktorów izoenzymów cytochromu CYP2C8 lub ich odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

+ Bozentanem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi z zastosowaniem bozentanu (250 mg/dobę) i treprostynilu w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i bozentanem.

+ Syldenafilem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących syldenafil (60 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i syldenafilem.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania treprostynilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na ciążę są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

Potencjalne zagrożenia dla ludzi nie są znane. Treprostynil należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

W trakcie leczenia treprostynilem zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią i stosującym treprostynil należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

Na początku leczenia lub w przypadku zmiany dawkowania mogą występować działania niepożądane takie, jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, które mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Objawy przedawkowania treprostynilu są podobne do tych, które ograniczają zwiększanie dawki i obejmują nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil w zależności od stopnia nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Podawanie należy wznowić z zachowaniem ostrożności i pod kontrolą lekarza, a pacjentów należy uważnie monitorować w celu oceny nawrotu działań niepożądanych.

Nie jest znane antidotum.

Mechanizm działania:

Treprostynil jest analogiem prostacykliny.

Powoduje on bezpośrednie rozszerzenie tętnic w krążeniu płucnym i krążeniu systemowym oraz hamuje agregację płytek krwi.

U zwierząt, działanie rozszerzające naczyń zmniejsza obciążenie następcze lewej i prawej komory oraz zwiększa pojemność minutową i objętość wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na tętno u zwierząt zmienia się w zależności od dawki. Nie obserwowano istotnego wpływu na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu.

Sodu cytrynian

Kwas solny 1 M (do ustalenia pH)

Metakrezol

Sodu wodorotlenek 1 M

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6), ponieważ nie ma badań dotyczących zgodności.

Okres ważności produktu leczniczego w nieotwartym opakowaniu: 3 lata.

Okres ważności fiolki po pierwszym otwarciu: 30 dni w temperaturze poniżej 30°C.

Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu podskórnego

Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) wykonanego z polipropylenu lub szkła z nierozcieńczonym treprostynilem podawanym we wlewie podskórnym w temperaturze 37°C do 14 dni. Odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po pierwszym otwarciu ponosi użytkownik.

Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu dożylnego za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) wykonanego z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła z rozcieńczonym roztworem treprostynilu podawanym we wlewie dożylnym w temperaturze 37°C do 24 godzin (w stężeniach od 0,004 mg/ml).

W celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego treprostynilu nie powinien przekraczać 24 godzin. Odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po pierwszym otwarciu ponosi użytkownik.

Okres ważności podczas podawania dożylnego za pomocą wszczepionej pompy przeznaczonej do dożylnego podawania produktu leczniczego Tresuvi

Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną rozcieńczonego i nierozcieńczonego roztworu produktu leczniczego Tresuvi podawanego we wlewie dożylnym przez okres do 30 dni w temperaturze 37°C i minimalnym stężeniu 0,5 mg/ml we wszczepionej pompie. Odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego (okres i warunki przechowywania przed użyciem, patrz punkt 6.3).

31.08.2023

Każdy mililitr zawiera 1 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego.

Każda fiolka z roztworem o objętości 10 ml zawiera 10 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Sód: maksymalnie 36,8 mg (1,6 mmol) w fiolce o objętości 10 ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do infuzji:

Przezroczysty, bezbarwny do lekko żółtego roztwór izotoniczny, bez widocznych cząstek stałych, o pH od 6,0 do 7,2.

Leczenie idiopatycznego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów znajdujących się w III czynnościowej klasie wg klasyfikacji NYHA (ang. New York Heart Association).

Produkt leczniczy Tresuvi podawany jest w ciągłym wlewie podskórnym lub dożylnym. W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu stosowaniu wprowadzonych na stałe centralnych cewników żylnych, w tym ciężkich zakażeń krwi, preferowaną drogą podania jest wlew podskórny (nierozcieńczony). Ciągły wlew dożylny powinien być stosowana jedynie u pacjentów, którzy zostali ustabilizowani treprostynilem podawanym we wlewie podskórnym i którzy nie tolerowali podawania podskórnego oraz, u których można zaakceptować ryzyka związane z wlewem dożylnym.

Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować jedynie lekarze, mający doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego.

Dorośli

Rozpoczęcie leczenia u pacjentów nieleczonych prostacyklinami

Leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej.

Zalecana początkowa szybkość wlewu wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, szybkość wlewu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min.

Dostosowanie dawkowania

Szybkość wlewu należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, o 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie o 2,5 ng/kg mc./min na tydzień.

Dawkę należy dostosować indywidualnie dla pacjenta, pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby zmniejszają się, i która jest dobrze tolerowana przez pacjenta.

W trakcie głównych, 12-tygodniowych badań, skuteczność utrzymywano jedynie w przypadku zwiększania dawki średnio 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłego dostosowywania dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów TNP, przy jednoczesnym minimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego treprostynilu.

Występowanie działań niepożądanych takich, jak: nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka, są ogólnie zależne od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia jednak, jeśli utrzymują się lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość wlewu można zmniejszyć.

Podczas kolejnych faz badań klinicznych średnie dawki podawane pacjentom po 12 miesiącach wynosiły 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min.

U pacjentów z nadwagą (ważących > 30% ponad należną masę ciała), dawkę początkową i następne zwiększanie dawki należy ustalać w oparciu o należną masę ciała.

Nagłe odstawienie treprostynilu lub nagłe, znaczne zmniejszenie jego dawki może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie wlewu po nagłym, przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie w podawaniu. Personel medyczny powinien ustalać optymalną procedurę wznowienia wlewu treprostynilu indywidualnie dla każdego pacjenta.

W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wlew treprostynilu można wznowić stosując taką samą dawkę. Dłuższe przerwy w podawaniu mogą wymagać ponownego stopniowego ustalenia dawki.

Osoby w podeszłym wieku

Badania kliniczne treprostynilu nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, aby można było stwierdzić, czy odpowiedź w tej grupie różni się od odpowiedzi u pacjentów młodszych. W analizie farmakokinetycznej, klirens osoczowy treprostynilu był mniejszy o 20%. Jako zasadę, należy zachować ostrożność ustalając dawkę u pacjentów w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz współwystępowanie innych chorób lub stosowanie innych produktów leczniczych.

Dzieci i młodzież

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych nie można ustalić, czy skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanego schematu dawkowania u dorosłych można ekstrapolować na dzieci i młodzież.

Grupy ryzyka

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie treprostynilu w osoczu (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu, AUC) zwiększa się o 260% do 510% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności

wątroby, odpowiednio klasa A i B wg skali Child-Pugh. Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.

W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej na produkt leczniczy, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych zależnych od dawki.

Początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min, a jej zwiększanie należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy [patrz „Właściwości farmakokinetyczne” (5.2)].

Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem

W przypadku konieczności zmiany na dożylne podawanie epoprostenolu, w okresie przejściowym należy zapewnić pacjentowi ścisły nadzór lekarski. Pomocne może być zastosowanie następującego schematu leczenia w okresie przejściowym. Początkowo należy powoli zmniejszyć szybkość wlewu treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po, co najmniej, 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach, wynoszących co najmniej 2 godziny, z jednocześnie stopniowo zwiększając dawki epoprostenolu, przy czym dawkę początkową należy utrzymywać przez co najmniej 1 godzinę.

Sposób podawania

Podawanie w ciągłym wlewie podskórnym

Produkt leczniczy Tresuvi jest podawany w ciągłym wlewie podskórnym przez cewnik podskórny z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej.

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu leku, w przypadku wadliwie działającego urządzenia, pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zapasowego zestawu do wlewu podskórnego.

Przenośna pompa infuzyjna używana do podawania podskórnego nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi, powinna spełniać następujące wymagania:

• 1) niewielkie rozmiary i waga;
• 2) możliwość dostosowania szybkości wlewu w przedziałach wynoszących około 0,002 ml/h;
• 3) sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu programowania i awarii silniczka;
• 4) dokładność w zakresie +/- 6% zaprogramowanej szybkości podawania;
• 5) zasada działania oparta o ciśnienie dodatnie (ciągłe lub pulsacyjne).

Pojemnik musi być wykonany z polipropylenu lub szkła.

Pacjentów należy dokładnie przeszkolić w zakresie obsługi pompy i jej programowania oraz podłączania i pielęgnacji zestawu do wlewów.

Przepłukiwanie linii infuzyjnej podłączonej do pacjenta może spowodować przypadkowe przedawkowanie.

Szybkość wlewu  (ml/h) oblicza się według następującego wzoru:

• (ml/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg mc.) x [0,00006/stężenie treprostynilu (mg/ml)]

D = przepisana dawka w ng/kg mc./min

W = masa ciała pacjenta w kg

Produkt leczniczy Tresuvi dostępny jest w stężeniach 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml i 10 mg/ml.

Produkt Tresuvi stosowany we wlewie podskórnym podawany jest bez rozcieńczenia z szybkością (ml/h) ustalaną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała pacjenta (kg) i stężenia produktu leczniczego Tresuvi w używanej fiolce (mg/ml). Podczas wlewu, jeden pojemnik (strzykawka) nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi nie może być używany dłużej niż 14 dni w temperaturze 37°C. Szybkość ciągłego wlewu podskórnego oblicza się według następującego wzoru:

Szybkość Dawka Masa ciała

x x 0,00006*

wlewu (ng/kg mc./min) (kg)

=

podskórnego

Stężenie produktu Tresuvi w fiolce (mg/ml) (ml/h)

*współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/godzinę x 0,000001 mg/ng

Przykłady obliczania szybkości wlewu podskórnego:

Przykład 1:

Dla pacjenta o masie ciała 60 kg i zalecanej dawce początkowej wynoszącej 1,25 ng/kg mc./min, z użyciem fiolki produktu leczniczego Tresuvi o stężeniu 1 mg/ml, szybkość wlewu obliczamy w następujący sposób:

Szybkość

wlewu 1,25 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h

=

podskórnego 1 mg/ml (ml/h)

Przykład 2:

Dla pacjenta o masie ciała 65 kg i zalecanej dawce 40 ng/kg mc./min z użyciem fiolki produktu leczniczego Tresuvi o stężeniu 5 mg/ml, szybkość wlewu obliczamy w następujący sposób:

Szybkość

40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006

wlewu

= 5 mg/ml = 0,031 ml/h

podskórnego

(ml/h)

Tabela 1 podaje wskazówki dotyczące szybkości wlewu podskórnego produktu leczniczego Tresuvi 1 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.

Tabela 1:

Ustawienie szybkości wlewu podskórnego w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Tresuvio o stężeniu treprostynilu 1 mg/ml

Masa ciała pacjenta (kg)

Dawka

(ng/kg mc.

/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

1,25 0,002 0,002 0,003 0,003 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,005 0,006 0,006 0,006 0,007 0,007 0,008 2,5 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 3,75 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,023 5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 6,25 0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,038 7,5 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 8,75 0,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,053 10 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 11,25 0,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,068 12,5 0,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 13,75 0,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,083 15 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 16,25 0,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,098 17,5 0,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,105 18,75 0,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,113 20 0,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,120 21,25 0,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128 22,5 0,034 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135 23,75 0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,143 25 0,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,150 27,5 0,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,165 30 0,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,180 32,5 0,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,195 35 0,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,210 37,5 0,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,225

40 0,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,240 42,5 0,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255

Podanie w ciągłym wlewie dożylnym za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Produkt leczniczy Tresuvi jest podawany w ciągłym wlewie dożylnym przez centralny żylny cewnik naczyniowy za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej. Produkt leczniczy może być podawany również, tymczasowo, przez kaniulę dożylną (obwodową), najlepiej umieszczoną w dużej żyle. Podawanie wlewu do żyły obwodowej przez okres dłuższy niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz punkt 4.8).

W celu uniknięcia przerwy w podawaniu produktu leczniczego w przypadku wadliwie działającego urządzenia, pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zapasowego zestawu do wlewu.

Zewnętrzna, przenośna pompa infuzyjna używana do dożylnego podawania rozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi powinna spełniać następujące wymagania:

• 1) niewielkie rozmiary i waga;
• 2) możliwość dostosowania szybkości wlewu w przedziałach wynoszących około 0,05 ml/h; szybkość wlewu powinna wynosić od 0,4 ml do 2 ml na godzinę;
• 3) sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu oprogramowania i awarii silniczka;
• 4) dokładność w zakresie co najmniej ±6% zaprogramowanej szybkości podawania w ciągu godziny;
• 5) zasada działania oparta o ciśnienie dodatnie. Pojemnik powinien być wykonany z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.

Produkt leczniczy Tresuvi należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v)

chlorkiem sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie w ciągłym wlewie przez założony chirurgicznie, na stałe centralny żylny cewnik naczyniowy lub tymczasowo, przez kaniulę

wprowadzoną do żyły obwodowej przy użyciu pompy infuzyjnej przeznaczonej do dożylnego podawania leku.

W przypadku stosowania odpowiedniej zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej i pojemnika należy najpierw wybrać wcześniej ustaloną szybkość wlewu dożylnego, która ma być stosowana w żądanym okresie podawania. Maksymalny czas podawania rozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi nie powinien przekraczać 24 godzin (patrz punkt 6.3).

Pojemniki typowych zestawów do wlewów dożylnych mają objętość 20 ml, 50 ml lub 100 ml. Po określeniu wymaganej szybkości wlewu dożylnego (ml/h), dawki stosowanej przez pacjenta (ng/kg mc./min) i masy ciała pacjenta (kg), stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podawania dożylnego (mg/ml) można obliczyć według następującego wzoru:

Krok 1

Stężenie Dawka Masa ciała x x 0,00006

rozcieńczonego (ng/kg mc./min) (kg)

treprostynilu

=

do podania

dożylnego

Szybkość wlewu dożylnego (ml/h) (mg/ml)

Następnie za pomocą poniższego wzoru można obliczyć objętość produktu leczniczego Tresuvi wymaganą do przygotowania wymaganego stężenia rozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi do podania dożylnego dla określonej pojemności pojemnika:

Krok 2

Stężenie rozcieńczonego treprostynilu do

Łączna objętość rozcieńczonego Objętość produktu podania dożylnego

= x roztworu treprostynilu w

Tresuvi (mg/ml)

pojemniku (ml)

(ml) Stężenie fiolki produktu Tresuvi (mg/ml)

Następnie obliczona objętość produktu leczniczego Tresuvi zostaje dodana do pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika (jałowa woda do wstrzykiwań lub 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) w celu uzyskania w pojemniku żądanej, łącznej objętości.

Przykładowe obliczenia dla wlewu dożylnego:

Przykład 3:

Dla pacjenta o masie ciała 60 kg, dawce wynoszącej 5 ng/kg mc./min we wlewie dożylnym ze wstępnie ustaloną szybkością wlewu wynoszącą 1 ml/h oraz użyciem pojemnika o objętości 50 ml, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego obliczane jest w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie

rozcieńczonego

treprostynilu 5 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006

= = 0,018 mg/ml do podania 1 ml/h (18 000 ng/ml)

dożylnego

(mg/ml)

Objętość produktu leczniczego Tresuvi (moc 1 mg/ml) wymagana do uzyskania wymaganego stężenia rozcieńczonego treprostynilu 0,018 mg/ml i łącznej objętości 50 ml obliczana jest w następujący sposób:

Krok 2

Objętość

= 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml

produktu Tresuvi

1 mg/ml (ml)

W związku z powyższym, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 3 zostanie uzyskane poprzez dodanie 0,9 ml produktu leczniczego Tresuvi o mocy 1 mg/ml do odpowiedniego pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 50 ml w pojemniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie wynosić będzie 1 ml/h.

Przykład 4:

Dla pacjenta o masie ciała 75 kg, dawce wynoszącej 30 ng/kg mc./min we wlewie dożylnym ze wstępnie ustaloną szybkością wlewu wynoszącą 2 ml/h oraz z użyciem pojemnika o objętości 100 ml, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego obliczamy w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie

rozcieńczonego

treprostynilu do 30 ng/kg mc./min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/ml

=

podania 2 ml/h (67 500 ng/ml)

dożylnego

(mg/ml)

Objętość produktu leczniczego Tresuvi (moc 2,5 mg/ml) wymagana do uzyskania wymaganego stężenia rozcieńczonego treprostynilu 0,0675 mg/ml i łącznej objętości 100 ml obliczamy w następujący sposób:

Krok 2

Objętość

0,0675 mg/ml

produktu Tresuvi = x 100 ml = 2,7 ml (ml) 2,5 mg/ml

W związku z powyższym, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 4 zostanie uzyskane poprzez dodanie 2,7 ml produktu leczniczego Tresuvi o mocy 2,5 mg/ml do odpowiedniego pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 100 ml w pojemniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie wynosić będzie 2 ml/h.

W tabeli 2 podano zalecenia dotyczące objętości (ml) produktu leczniczego Tresuvi 1 mg/ml, którą trzeba rozcieńczyć w 20 ml, 50 ml lub 100 ml pojemnikach (szybkość wlewu odpowiednio 0,4 ml/h, 1 ml/h lub 2 ml/h) dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.

Tabela 2:

Objętość (ml) produktu Tresuvi 1,0 mg/ml do rozcieńczenia w kasetach lub strzykawkach Kaseta o objętości 20 ml (szybkość wlewu 0,4 ml/h), 50 ml (szybkość wlewu 1 ml/h), 100 ml (szybkość wlewu 2 ml/h) Dawka (ng/ Masa ciała pacjenta (kg) kg mc./ 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 min)

1,25 0,094 0,113 0,131 0,150 0,169 0,188 0,206 0,225 0,244 0,263 0,281 0,300 0,319 0,338 0,356 0,375 2,5 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,713 0,750 3,75 0,281 0,338 0,394 0,450 0,506 0,563 0,619 0,675 0,731 0,788 0,844 0,900 0,956 1,013 1,069 1,125 5 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 6,25 0,469 0,563 0,656 0,750 0,844 0,938 1,031 1,125 1,219 1,313 1,406 1,500 1,594 1,688 1,781 1,875 7,5 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 8,75 0,656 0,788 0,919 1,050 1,181 1,313 1,444 1,575 1,706 1,838 1,969 2,100 2,231 2,363 2,494 2,625 10 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 11,25 0,844 1,013 1,181 1,350 1,519 1,688 1,856 2,025 2,194 2,363 2,531 2,700 2,869 3,038 3,206 3,375 12,5 0,938 1,125 1,313 1,500 1,688 1,875 2,063 2,250 2,438 2,625 2,813 3,000 3,188 3,375 3,563 3,750 13,75 1,031 1,238 1,444 1,650 1,856 2,063 2,269 2,475 2,681 2,888 3,094 3,300 3,506 3,713 3,919 4,125 15 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 16,25 1,219 1,463 1,706 1,950 2,194 2,438 2,681 2,925 3,169 3,413 3,656 3,900 4,144 4,388 4,631 4,875 17,5 1,313 1,575 1,838 2,100 2,363 2,625 2,888 3,150 3,413 3,675 3,938 4,200 4,463 4,725 4,988 5,250 18,75 1,406 1,688 1,969 2,250 2,531 2,813 3,094 3,375 3,656 3,938 4,219 4,500 4,781 5,063 5,344 5,625 20 1,500 1,800 2,100 2,400 2,700 3,000 3,300 3,600 3,900 4,200 4,500 4,800 5,100 5,400 5,700 6,000 21,25 1,594 1,913 2,231 2,550 2,869 3,188 3,506 3,825 4,144 4,463 4,781 5,100 5,419 5,738 6,056 6,375 22,5 1,688 2,025 2,363 2,700 3,038 3,375 3,713 4,050 4,388 4,725 5,063 5,400 5,738 6,075 6,413 6,750 23,75 1,781 2,138 2,494 2,850 3,206 3,563 3,919 4,275 4,631 4,988 5,344 5,700 6,056 6,413 6,769 7,125 25 1,875 2,250 2,625 3,000 3,375 3,750 4,125 4,500 4,875 5,250 5,625 6,000 6,375 6,750 7,125 7,500 27,5 2,063 2,475 2,888 3,300 3,713 4,125 4,538 4,950 5,363 5,775 6,188 6,600 7,013 7,425 7,838 8,250 30 2,250 2,700 3,150 3,600 4,050 4,500 4,950 5,400 5,850 6,300 6,750 7,200 7,650 8,100 8,550 9,000 32,5 2,438 2,925 3,413 3,900 4,388 4,875 5,363 5,850 6,338 6,825 7,313 7,800 8,288 8,775 9,263 9,750 35 2,625 3,150 3,675 4,200 4,725 5,250 5,775 6,300 6,825 7,350 7,875 8,400 8,925 9,450 9,975 10,500 37,5 2,813 3,375 3,938 4,500 5,063 5,625 6,188 6,750 7,313 7,875 8,438 9,000 9,563 10,125 10,688 11,250 40 3,000 3,600 4,200 4,800 5,400 6,000 6,600 7,200 7,800 8,400 9,000 9,600 10,200 10,800 11,400 12,000 42,5 3,188 3,825 4,463 5,100 5,738 6,375 7,013 7,650 8,288 8,925 9,563 10,200 10,838 11,475 12,113 12,750

Szkolenie dla pacjentów otrzymujących ciągły wlew dożylny za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Zespół kliniczny odpowiedzialny za prowadzenie leczenia musi upewnić się, że pacjent został odpowiednio przeszkolony i przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do wlewów. Czas indywidualnego szkolenia i nadzoru powinien trwać dopóki zespół uzna, że pacjent jest odpowiednio przygotowany do wymiany wlewu, zmiany szybkości przepływu/ dawek zgodnie z instrukcjami oraz jest w stanie poradzić sobie ze zwykłymi sygnałami alarmowymi. Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie przestrzegania prawidłowych zasad zachowania jałowości podczas przygotowywania pojemnika do wlewu treprostynilu oraz odpowietrzania drenów do wlewów i łączników zestawu do wlewów. Pacjent musi otrzymać wydrukowane wskazówki opracowane przez producenta pompy lub specjalnie przygotowane przez lekarza przepisującego produkt leczniczy. Wskazówki powinny obejmować wymagane działania związane z prawidłowym podawaniem produktu, postępowanie w przypadku niedrożności i innych alarmów pompy oraz dane kontaktowe w nagłych przypadkach.

Minimalizowanie ryzyka zakażeń krwi związanych z żylnymi cewnikami naczyniowymi podczas stosowania zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Należy zwracać szczególną uwagę na następujące kwestie w celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi związanych ze stosowaniem żylnego cewnika naczyniowego u pacjentów otrzymujących treprostynil we wlewie dożylnym za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej (patrz punkt 4.4). Zalecenia te są zgodne z aktualnymi wytycznymi najlepszej praktyki postępowania w zakresie zapobiegania zakażeniom krwi związanymi z żylnymi cewnikami naczyniowymi i obejmują:

Zasady ogólne

• - Należy stosować tunelizowany centralny żylny cewnik naczyniowy z mankietem i minimalną liczbą portów.
• - Należy wprowadzić centralny żylny cewnik naczyniowy z zachowaniem pełnych zasad jałowości (ang. sterile barier technique).
• - Należy odpowiednio odkazić ręce i przestrzegać zasad aseptyki podczas wprowadzania, wymiany, naprawy lub dostępu do cewnika, lub w trakcie oceny miejsca wprowadzenia cewnika i (lub) zakładania opatrunku.
• - Do zabezpieczenia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować jałowy gazik (zmieniany co dwie doby) lub jałowy, przezroczysty, półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany przynajmniej co siedem dni).
• - Opatrunek należy wymienić zawsze, gdy zostanie zmoczony, odklei się lub zabrudzi, oraz po kontroli miejsca wprowadzenia cewnika.
• - Nie należy stosować miejscowo maści ani kremów z antybiotykiem, gdyż sprzyjają one rozwojowi zakażeń grzybiczych i bakteryjnych opornych na antybiotyki.

Czas stosowania rozcieńczonego roztworu produktu leczniczego Tresuvi

• - Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien przekraczać 24 godzin.

Stosowanie wbudowanego filtra 0,2 mikrometra

• - Filtr 0,2 mikrometra należy umieścić pomiędzy drenem do wlewu a łącznikiem cewnika i wymieniać go co 24 godziny w czasie wymiany pojemnika z roztworem do wlewu.

Dwa kolejne zalecenia dotyczą postępowania z łącznikiem cewnika i mogą być ważne w zapobieganiu Gram-ujemnych zakażeń krwi przenoszonych z wodą i obejmują:

Stosowanie zamkniętego zestawu do wlewu z membraną podzielną (typu split septum)

• - Należy stosować zamknięty zestaw do wlewu (preferowana jest membrana podzielna zamiast zaworu mechanicznego) zapewniający, że światło cewnika jest zawsze zamknięte, gdy zestaw do podawania wlewu jest odłączony. Zapobiega to zagrożeniu zanieczyszczenia mikrobiologicznego.
• - Zamknięty zestaw do wlewu z podzielną membraną należy wymieniać co 7 dni.

Łączniki typu luer lock do zestawu do wlewu

Ryzyko zanieczyszczenia drobnoustrojami Gram-ujemnymi, pochodzącymi z wody może być większe, jeśli łącznik typu luer lock jest wilgotny w czasie wymiany drenu do wlewu lub zamkniętego łącznika cewnika.

W związku z tym:

• - należy odradzić pacjentowi pływanie lub zanurzanie zestawu do wlewu w wodzie w miejscu łączników cewnika;
• - w czasie wymiany zamkniętego łącznika cewnika w gwincie łącznika typu luer lock nie może być widoczna woda;
• - dren do wlewu należy odłączać tylko raz na 24 godziny w czasie wymiany zamkniętego łącznika.

Podanie w ciągłym wlewie dożylnym za pomocą wewnątrzustrojowej, wszczepionej pompy przeznaczonej do dożylnego podawania produktu leczniczego Tresuvi.

Produkt leczniczy Tresuvi można podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez centralny cewnik żylny przy użyciu umieszczonej chirurgicznie wewnątrzustrojowej, wszczepionej pompy infuzyjnej przeznaczonej do dożylnego podawania produktu leczniczego Tresuvi, wyposażonej w alarm (zintegrowane ostrzeganie o niedrożności i rozładowaniu baterii) oraz wewnętrzny filtr 0,22 µm w celu ograniczenia ryzyka zakażenia krwi. Dostępne są wszczepiane pompy o stałej prędkości przepływu i różnych pojemnościach pojemnika/ modelach, umożliwiające wlew odpowiednio ustalonych dla danego pacjenta dawek i pozwalające uniknąć sytuacji przedawkowania i zbyt małej dawki podawanej pacjentowi. Okres eksploatacji membrany wynosi co najmniej 500 nakłuć dla portu napełniania, 250 nakłuć dla portu cewnika.

Należy ściśle przestrzegać szczegółowych wskazówek dotyczących przygotowania, wszczepiania, monitorowania i ponownego napełniania pompy podanych przez producenta w instrukcji używania.

W oparciu o dostępne dane eksperymentalne na temat stabilności produktu leczniczego należy, w miarę możliwości, stosować do napełniania pojemnika wszczepianej pompy stężenia większe niż 0,5 mg/ml (patrz punkt 6.3). Szczegółowe metody obliczeń uwzględniające masę ciała i parametry pompy podane są w instrukcji używania producenta pompy.

Ciągły wlew dożylny z użyciem wszczepianej pompy powinien być ograniczony do wybranych pacjentów, których stan zdrowia pozwala na wykonanie zabiegu i u których potwierdzono tolerancję treprostynilu oraz stabilizację stanu zdrowia po wlewie treprostynilu, oraz którzy przestali tolerować podskórną lub zewnętrzną dożylną drogę podawania leku, takie drogi podania nie są dla nich odpowiednie lub odmówią zgody na zastosowanie takich dróg podania.

Początkowa dawka podawana za pomocą wszczepionej pompy jest taka sama jak stała dawka podawana przez zewnętrzną pompę infuzyjną w czasie zmiany metody podawania. Wszczepiana pompa nie jest przeznaczona do ustalania dawki na początku leczenia.

Pompę infuzyjną powinien wszczepiać wyłączenie odpowiednio wykwalifikowany lekarz, przeszkolony w zakresie działania i używania układów infuzyjnych.

Pompa powinna być ponownie napełniana wyłącznie w szpitalu przez wykwalifikowany, fachowy personel medyczny przeszkolony w obsłudze i użyciu układów infuzyjnych i przestrzegający wskazówek producenta zawartych w instrukcji używania, a także przygotowany do podjęcia działań w przypadku powikłań, które mogą wystąpić w razie przypadkowego wstrzyknięcia lub wycieku treprostynilu do przestrzeni podskórnej wokół pompy.

Wszczepiane pompy infuzyjne o stałej prędkości przepływu mogą wykazywać odchylenia prędkości przepływu w okresie ich użycia. Bezpieczne użycie kliniczne wszczepionej pompy można zapewnić porównując faktyczną kliniczną prędkość przepływu mierzoną przy każdym napełnianiu przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego znającą sposób użycia pompy, z uwzględnieniem objętości leku pozostałego w pompie. Przy każdym ponownym napełnianiu należy zastosować się do instrukcji używania producenta w celu ustalenia działań, jakie należy podjąć.

Należy poinformować pacjenta o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z ośrodkiem szpitalnym prowadzącym leczenie po włączeniu się alarmu niedrożności.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Tętnicze nadciśnienie płucne związane z chorobą zarostową żył.
• Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężką niewydolnością lewej komory serca.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).
• Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwotok śródczaszkowy, uraz lub inny rodzaj krwawienia.
• Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.
• Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą kontrolą lekarza; ciężkie arytmie; zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar mózgu) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.

Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia treprostynilem, należy uwzględnić duże prawdopodobieństwo kontynuowania ciągłego wlewu przez długi okres czasu. W związku z tym należy dokładnie rozważyć, czy pacjent zaakceptuje i weźmie odpowiedzialność za wprowadzony na stałe cewnik naczyniowy i urządzenie do wlewów.

Treprostynil jest silnym produktem leczniczym rozszerzającym naczynia płucne i ogólnoustrojowe.

U pacjentów z niskim systemowym ciśnieniem tętniczym krwi, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym poniżej 85 mmHg.

Zaleca się monitorowanie systemowego ciśnienia tętniczego i tętna podczas zmiany dawki, z zaleceniem zaprzestania wlewu w przypadku pojawienia się objawów niedociśnienia tętniczego lub stwierdzenia, że skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi 85 mmHg lub mniej.

Nagłe odstawienie treprostynilu lub nagłe i znaczące zmniejszenie jego dawki może spowodować nasilenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

Jeśli podczas leczenia treprostynilem wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć możliwość wystąpienia związanej z nim choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać.

U pacjentów z otyłością (BMI powyżej 30 kg/m 2 ) wydalanie treprostynilu następuje wolniej.

Nie określono korzyści z leczenia treprostynilem podawanym podskórnie u pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA).

Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dla treprostynilu w przypadkach tętniczego nadciśnienia płucnego związanego z przeciekiem lewo-prawym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.2).

Zaleca się zachowanie ostrożności, jeżeli treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez hamowanie agregacji płytek krwi.

Ten produkt leczniczy zawiera maksymalnie 36,8 mg sodu w każdej fiolce o objętości 10 ml, co odpowiada 1,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Jednoczesne podawanie inhibitora izoenzymu cytochromu P450 CYP2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Zwiększenie ekspozycji może zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem treprostynilu.

Należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie induktora izoenzymu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Zmniejszona ekspozycja może zmniejszyć skuteczność kliniczną leczenia.

Należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Działania niepożądane związane z zastosowaniem systemu do dożylnego podawania leku

U pacjentów otrzymujących treprostynil we wlewie dożylnym zgłaszano przypadki zakażeń krwi i posocznicy związanych z centralnym żylnym cewnikiem naczyniowym. Ryzyko to związane jest ze stosowaniem systemu do podawania leku. W retrospektywnym badaniu obejmującym siedem ośrodków w Stanach Zjednoczonych, w których stosowano dożylnie treprostynil podawany za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej w leczeniu TNP, przeprowadzonym przez Centra Kontroli Chorób (ang. Centers for Disease Control), stwierdzono częstość występowania zakażeń krwi związanych ze stosowaniem żylnych cewników naczyniowych wynoszącą 1,10 zdarzenia na 1000 dni stosowania cewnika naczyniowego. Lekarze powinni pamiętać o różnorodności Gram-ujemnych i Gram-dodatnich drobnoustrojów, które mogą powodować zakażenia u pacjentów z długotrwale założonym centralnym żylnym cewnikiem naczyniowym. W związku z tym preferowanym sposobem podawania jest ciągły wlew podskórny nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi.

Ryzyko wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń krwi, jest znacznie mniejsze w przypadku wewnątrzustrojowej wszczepionej pompy niż w przypadku zewnętrznej pompy przenośnej.

Zespół kliniczny odpowiedzialny za prowadzenie leczenia musi upewnić się, że pacjent został odpowiednio przeszkolony i przygotowany do korzystania z wybranego systemu do wlewów (patrz punkt 4.2).

Należy rozważyć stosowanie z:

+ Lekami moczopędnymi, lekami przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia

Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków moczopędnych, przeciwnadciśnieniowych lub innych leków rozszerzających naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego.

+ Lekami przeciwpłytkowymi, w tym niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi

Treprostynil może hamować czynność płytek krwi. Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków przeciwpłytkowych, w tym NLPZ, donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej, podczas monitorowania takiej terapii należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpłytkowych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągły wlew podskórny treprostynilu nie miał wpływu na właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych dotyczących ewentualnych interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego podawania treprostynilu z donorami tlenku azotu.

+ Furosemidem

Klirens osoczowy treprostynilu może być nieznacznie zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem. Taka interakcja jest prawdopodobnie wynikiem pewnych wspólnych cech metabolizmu obydwu związków (sprzęganie grupy karboksylowej z kwasem glukuronowym).

+ Substancjami indukującymi/hamującymi izoenzym cytochromu P450 CYP2C8

Gemfibrozyl – Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora izoenzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Nie

ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo stosowania i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). W przypadku dodawania do leczenia inhibitora CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferazyroks) lub jego odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Ryfampicyna - Badania farmakokinetyczne u ludzi z podawanym doustnie treprostynilem w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej izoenzym cytochromu CYP2C8, zmniejsza ekspozycję na treprostynil (około 20%). Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo stosowania i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). W przypadku dodawania do leczenia ryfampicyny lub jej odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Induktory izoenzymów cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. W przypadku dodawania do leczenia induktorów izoenzymów cytochromu CYP2C8 lub ich odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

+ Bozentanem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi z zastosowaniem bozentanu (250 mg/dobę) i treprostynilu w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i bozentanem.

+ Syldenafilem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących syldenafil (60 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i syldenafilem.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania treprostynilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na ciążę są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

Potencjalne zagrożenia dla ludzi nie są znane. Treprostynil należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

W trakcie leczenia treprostynilem zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią i stosującym treprostynil należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

Na początku leczenia lub w przypadku zmiany dawkowania mogą występować działania niepożądane takie, jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, które mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Objawy przedawkowania treprostynilu są podobne do tych, które ograniczają zwiększanie dawki i obejmują nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil w zależności od stopnia nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Podawanie należy wznowić z zachowaniem ostrożności i pod kontrolą lekarza, a pacjentów należy uważnie monitorować w celu oceny nawrotu działań niepożądanych.

Nie jest znane antidotum.

Mechanizm działania:

Treprostynil jest analogiem prostacykliny.

Powoduje on bezpośrednie rozszerzenie tętnic w krążeniu płucnym i krążeniu systemowym oraz hamuje agregację płytek krwi.

U zwierząt, działanie rozszerzające naczyń zmniejsza obciążenie następcze lewej i prawej komory oraz zwiększa pojemność minutową i objętość wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na tętno u zwierząt zmienia się w zależności od dawki. Nie obserwowano istotnego wpływu na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu.

Sodu cytrynian

Kwas solny 1 M (do ustalenia pH)

Metakrezol

Sodu wodorotlenek 1 M

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6), ponieważ nie ma badań dotyczących zgodności.

Okres ważności produktu leczniczego w nieotwartym opakowaniu: 3 lata.

Okres ważności fiolki po pierwszym otwarciu: 30 dni w temperaturze poniżej 30°C.

Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu podskórnego

Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) wykonanego z polipropylenu lub szkła z nierozcieńczonym treprostynilem podawanym we wlewie podskórnym w temperaturze 37°C do 14 dni. Odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po pierwszym otwarciu ponosi użytkownik.

Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu dożylnego za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) wykonanego z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła z rozcieńczonym roztworem treprostynilu podawanym we wlewie dożylnym w temperaturze 37°C do 24 godzin (w stężeniach od 0,004 mg/ml).

W celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego

treprostynilu nie powinien przekraczać 24 godzin. Odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po pierwszym otwarciu ponosi użytkownik.

Okres ważności podczas podawania dożylnego za pomocą wszczepionej pompy przeznaczonej do dożylnego podawania produktu leczniczego Tresuvi

Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną rozcieńczonego i nierozcieńczonego roztworu produktu leczniczego Tresuvi podawanego we wlewie dożylnym przez okres do 30 dni w temperaturze 37°C i minimalnym stężeniu 0,5 mg/ml we wszczepionej pompie. Odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego (okres i warunki przechowywania przed użyciem, patrz punkt 6.3).

31.08.2023

Każdy mililitr zawiera 2,5 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego.

Każda fiolka z roztworem o objętości 10 ml zawiera 25 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Sód: maksymalnie 37,3 mg (1,62 mmol) w fiolce o objętości 10 ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do infuzji:

Przezroczysty, bezbarwny do lekko żółtego roztwór izotoniczny, bez widocznych cząstek stałych, o pH od 6,0 do 7,2.

Leczenie idiopatycznego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów znajdujących się w III czynnościowej klasie wg klasyfikacji NYHA (ang. New York Heart Association).

Produkt leczniczy Tresuvi podawany jest w ciągłym wlewie podskórnym lub dożylnym. W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu stosowaniu wprowadzonych na stałe centralnych cewników żylnych, w tym ciężkich zakażeń krwi, preferowaną drogą podania jest wlew podskórny (nierozcieńczony). Ciągły wlew dożylny powinien być stosowana jedynie u pacjentów, którzy zostali ustabilizowani treprostynilem podawanym we wlewie podskórnym i którzy nie tolerowali podawania podskórnego oraz, u których można zaakceptować ryzyka związane z wlewem dożylnym.

Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować jedynie lekarze, mający doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego.

Dorośli

Rozpoczęcie leczenia u pacjentów nieleczonych prostacyklinami

Leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej.

Zalecana początkowa szybkość wlewu wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, szybkość wlewu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min.

Dostosowanie dawkowania

Szybkość wlewu należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, o 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie o 2,5 ng/kg mc./min na tydzień.

Dawkę należy dostosować indywidualnie dla pacjenta, pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby zmniejszają się, i która jest dobrze tolerowana przez pacjenta.

W trakcie głównych, 12-tygodniowych badań, skuteczność utrzymywano jedynie w przypadku zwiększania dawki średnio 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłego dostosowywania dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów TNP, przy jednoczesnym minimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego treprostynilu.

Występowanie działań niepożądanych takich, jak: nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka, są ogólnie zależne od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia jednak, jeśli utrzymują się lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość wlewu można zmniejszyć.

Podczas kolejnych faz badań klinicznych średnie dawki podawane pacjentom po 12 miesiącach wynosiły 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min.

U pacjentów z nadwagą (ważących > 30% ponad należną masę ciała), dawkę początkową i następne zwiększanie dawki należy ustalać w oparciu o należną masę ciała.

Nagłe odstawienie treprostynilu lub nagłe, znaczne zmniejszenie jego dawki może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie wlewu po nagłym, przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie w podawaniu. Personel medyczny powinien ustalać optymalną procedurę wznowienia wlewu treprostynilu indywidualnie dla każdego pacjenta.

W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wlew treprostynilu można wznowić stosując taką samą dawkę. Dłuższe przerwy w podawaniu mogą wymagać ponownego stopniowego ustalenia dawki.

Osoby w podeszłym wieku

Badania kliniczne treprostynilu nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, aby można było stwierdzić, czy odpowiedź w tej grupie różni się od odpowiedzi u pacjentów młodszych. W analizie farmakokinetycznej, klirens osoczowy treprostynilu był mniejszy o 20%. Jako zasadę, należy zachować ostrożność ustalając dawkę u pacjentów w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz współwystępowanie innych chorób lub stosowanie innych produktów leczniczych.

Dzieci i młodzież

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych nie można ustalić, czy skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanego schematu dawkowania u dorosłych można ekstrapolować na dzieci i młodzież.

Grupy ryzyka

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie treprostynilu w osoczu (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu, AUC) zwiększa się o 260% do 510% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności

wątroby, odpowiednio klasa A i B wg skali Child-Pugh. Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.

W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej na produkt leczniczy, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych zależnych od dawki.

Początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min, a jej zwiększanie należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy [patrz „Właściwości farmakokinetyczne” (5.2)].

Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem

W przypadku konieczności zmiany na dożylne podawanie epoprostenolu, w okresie przejściowym należy zapewnić pacjentowi ścisły nadzór lekarski. Pomocne może być zastosowanie następującego schematu leczenia w okresie przejściowym. Początkowo należy powoli zmniejszyć szybkość wlewu treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po, co najmniej, 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach, wynoszących co najmniej 2 godziny, z jednocześnie stopniowo zwiększając dawki epoprostenolu, przy czym dawkę początkową należy utrzymywać przez co najmniej 1 godzinę.

Sposób podawania

Podawanie w ciągłym wlewie podskórnym

Produkt leczniczy Tresuvi jest podawany w ciągłym wlewie podskórnym przez cewnik podskórny z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej.

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu leku, w przypadku wadliwie działającego urządzenia, pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zapasowego zestawu do wlewu podskórnego.

Przenośna pompa infuzyjna używana do podawania podskórnego nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi, powinna spełniać następujące wymagania:

• 1) niewielkie rozmiary i waga;
• 2) możliwość dostosowania szybkości wlewu w przedziałach wynoszących około 0,002 ml/h;
• 3) sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu programowania i awarii silniczka;
• 4) dokładność w zakresie +/- 6% zaprogramowanej szybkości podawania;
• 5) zasada działania oparta o ciśnienie dodatnie (ciągłe lub pulsacyjne).

Pojemnik musi być wykonany z polipropylenu lub szkła.

Pacjentów należy dokładnie przeszkolić w zakresie obsługi pompy i jej programowania oraz podłączania i pielęgnacji zestawu do wlewów.

Przepłukiwanie linii infuzyjnej podłączonej do pacjenta może spowodować przypadkowe przedawkowanie.

Szybkość wlewu  (ml/h) oblicza się według następującego wzoru:

• (ml/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg mc.) x [0,00006/stężenie treprostynilu (mg/ml)]

D = przepisana dawka w ng/kg mc./min

W = masa ciała pacjenta w kg

Produkt leczniczy Tresuvi dostępny jest w stężeniach 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml i 10 mg/ml.

Produkt Tresuvi stosowany we wlewie podskórnym podawany jest bez rozcieńczenia z szybkością (ml/h) ustalaną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała pacjenta (kg) i stężenia produktu leczniczego Tresuvi w używanej fiolce (mg/ml). Podczas wlewu, jeden pojemnik (strzykawka) nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi nie może być używany dłużej niż 14 dni w temperaturze 37°C. Szybkość ciągłego wlewu podskórnego oblicza się według następującego wzoru:

Szybkość Dawka Masa ciała

x x 0,00006*

wlewu (ng/kg mc./min) (kg)

=

podskórnego

Stężenie produktu Tresuvi w fiolce (mg/ml) (ml/h)

*współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/godzinę x 0,000001 mg/ng

Przykłady obliczania szybkości wlewu podskórnego:

Przykład 1:

Dla pacjenta o masie ciała 60 kg i zalecanej dawce początkowej wynoszącej 1,25 ng/kg mc./min, z użyciem fiolki produktu leczniczego Tresuvi o stężeniu 1 mg/ml, szybkość wlewu obliczamy w następujący sposób:

Szybkość

wlewu 1,25 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h

=

podskórnego 1 mg/ml (ml/h)

Przykład 2:

Dla pacjenta o masie ciała 65 kg i zalecanej dawce 40 ng/kg mc./min z użyciem fiolki produktu leczniczego Tresuvi o stężeniu 5 mg/ml, szybkość wlewu obliczamy w następujący sposób:

Szybkość

40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006

wlewu

= 5 mg/ml = 0,031 ml/h

podskórnego

(ml/h)

Tabela 1 podaje wskazówki dotyczące szybkości wlewu podskórnego produktu leczniczego Tresuvi 2,5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.

Tabela 1:

Ustawienie szybkości wlewu podskórnego w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Tresuvi o stężeniu treprostynilu 2,5 mg/ml

Masa ciała pacjenta (kg)

Dawka

(ng/kg mc.

/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

5 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,012 6,25 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 7,5 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 8,75 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 10 0,006 0,007 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 11,25 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027 12,5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 13,75 0,008 0,010 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 15 0,009 0,011 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 16,25 0,010 0,012 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 17,5 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 18,75 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 20 0,012 0,014 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 21,25 0,013 0,015 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 22,5 0,014 0,016 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 23,75 0,014 0,017 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 25 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 27,5 0,017 0,020 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 30 0,018 0,022 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 32,5 0,020 0,023 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 35 0,021 0,025 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 37,5 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090

40 0,024 0,029 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096 42,5 0,026 0,031 0,036 0,041 0,046 0,051 0,056 0,061 0,066 0,071 0,077 0,082 0,087 0,092 0,097 0,102

Podanie w ciągłym wlewie dożylnym za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Produkt leczniczy Tresuvi jest podawany w ciągłym wlewie dożylnym przez centralny żylny cewnik naczyniowy za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej. Produkt leczniczy może być podawany również, tymczasowo, przez kaniulę dożylną (obwodową), najlepiej umieszczoną w dużej żyle. Podawanie wlewu do żyły obwodowej przez okres dłuższy niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz punkt 4.8).

W celu uniknięcia przerwy w podawaniu produktu leczniczego w przypadku wadliwie działającego urządzenia, pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zapasowego zestawu do wlewu.

Zewnętrzna, przenośna pompa infuzyjna używana do dożylnego podawania rozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi powinna spełniać następujące wymagania:

• 1) niewielkie rozmiary i waga;
• 2) możliwość dostosowania szybkości wlewu w przedziałach wynoszących około 0,05 ml/h; szybkość wlewu powinna wynosić od 0,4 ml do 2 ml na godzinę;
• 3) sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu oprogramowania i awarii silniczka;
• 4) dokładność w zakresie co najmniej ±6% zaprogramowanej szybkości podawania w ciągu godziny;
• 5) zasada działania oparta o ciśnienie dodatnie. Pojemnik powinien być wykonany z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.

Produkt leczniczy Tresuvi należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v)

chlorkiem sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie w ciągłym wlewie przez założony chirurgicznie, na stałe centralny żylny cewnik naczyniowy lub tymczasowo, przez kaniulę

wprowadzoną do żyły obwodowej przy użyciu pompy infuzyjnej przeznaczonej do dożylnego podawania leku.

W przypadku stosowania odpowiedniej zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej i pojemnika należy najpierw wybrać wcześniej ustaloną szybkość wlewu dożylnego, która ma być stosowana w żądanym okresie podawania. Maksymalny czas podawania rozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi nie powinien przekraczać 24 godzin (patrz punkt 6.3).

Pojemniki typowych zestawów do wlewów dożylnych mają objętość 20 ml, 50 ml lub 100 ml. Po określeniu wymaganej szybkości wlewu dożylnego (ml/h), dawki stosowanej przez pacjenta (ng/kg mc./min) i masy ciała pacjenta (kg), stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podawania dożylnego (mg/ml) można obliczyć według następującego wzoru:

Krok 1

Stężenie Dawka Masa ciała x x 0,00006

rozcieńczonego (ng/kg mc./min) (kg)

treprostynilu

=

do podania

dożylnego

Szybkość wlewu dożylnego (ml/h) (mg/ml)

Następnie za pomocą poniższego wzoru można obliczyć objętość produktu leczniczego Tresuvi wymaganą do przygotowania wymaganego stężenia rozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi do podania dożylnego dla określonej pojemności pojemnika:

Krok 2

Stężenie rozcieńczonego treprostynilu do

Łączna objętość rozcieńczonego Objętość produktu podania dożylnego

= x roztworu treprostynilu w

Tresuvi (mg/ml)

pojemniku (ml)

(ml) Stężenie fiolki produktu Tresuvi (mg/ml)

Następnie obliczona objętość produktu leczniczego Tresuvi zostaje dodana do pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika (jałowa woda do wstrzykiwań lub 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) w celu uzyskania w pojemniku żądanej, łącznej objętości.

Przykładowe obliczenia dla wlewu dożylnego:

Przykład 3:

Dla pacjenta o masie ciała 60 kg, dawce wynoszącej 5 ng/kg mc./min we wlewie dożylnym ze wstępnie ustaloną szybkością wlewu wynoszącą 1 ml/h oraz użyciem pojemnika o objętości 50 ml, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego obliczane jest w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie

rozcieńczonego

treprostynilu 5 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006

= = 0,018 mg/ml do podania 1 ml/h (18 000 ng/ml)

dożylnego

(mg/ml)

Objętość produktu leczniczego Tresuvi (moc 1 mg/ml) wymagana do uzyskania wymaganego stężenia rozcieńczonego treprostynilu 0,018 mg/ml i łącznej objętości 50 ml obliczana jest w następujący sposób:

Krok 2

Objętość

= 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml

produktu Tresuvi

1 mg/ml (ml)

W związku z powyższym, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 3 zostanie uzyskane poprzez dodanie 0,9 ml produktu leczniczego Tresuvi o mocy 1 mg/ml do odpowiedniego pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 50 ml w pojemniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie wynosić będzie 1 ml/h.

Przykład 4:

Dla pacjenta o masie ciała 75 kg, dawce wynoszącej 30 ng/kg mc./min we wlewie dożylnym ze wstępnie ustaloną szybkością wlewu wynoszącą 2 ml/h oraz z użyciem pojemnika o objętości 100 ml, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego obliczamy w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie

rozcieńczonego

treprostynilu do 30 ng/kg mc./min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/ml

=

podania 2 ml/h (67 500 ng/ml)

dożylnego

(mg/ml)

Objętość produktu leczniczego Tresuvi (moc 2,5 mg/ml) wymagana do uzyskania wymaganego stężenia rozcieńczonego treprostynilu 0,0675 mg/ml i łącznej objętości 100 ml obliczamy w następujący sposób:

Krok 2

Objętość

0,0675 mg/ml

produktu Tresuvi = x 100 ml = 2,7 ml (ml) 2,5 mg/ml

W związku z powyższym, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 4 zostanie uzyskane poprzez dodanie 2,7 ml produktu leczniczego Tresuvi o mocy 2,5 mg/ml do odpowiedniego pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 100 ml w pojemniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie wynosić będzie 2 ml/h.

W tabeli 2 podano zalecenia dotyczące objętości (ml) produktu leczniczego Tresuvi 2,5 mg/ml, którą trzeba rozcieńczyć w 20 ml, 50 ml lub 100 ml pojemnikach (szybkość wlewu odpowiednio 0,4 ml/h, 1 ml/h lub 2 ml/h) dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.

Tabela 2:

Objętość (ml) produktu Tresuvi 2,5 mg/ml do rozcieńczenia w kasetach lub strzykawkach

Kaseta o objętości 20 ml (szybkość wlewu 0,4 ml/h), 50 ml (szybkość wlewu 1 ml/h), 100 ml (szybkość

wlewu 2 ml/h)

Dawka

(ng/ Masa ciała pacjenta (kg)

kg mc./

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 min)

5 0,150 0,180 0,210 0,240 0,270 0,300 0,330 0,360 0,390 0,420 0,450 0,480 0,510 0,540 0,570 0,60 6,25 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,7125 0,75 7,5 0,225 0,270 0,315 0,360 0,405 0,450 0,495 0,540 0,585 0,630 0,675 0,720 0,765 0,810 0,855 0,900 8,75 0,263 0,315 0,368 0,420 0,473 0,525 0,578 0,630 0,683 0,735 0,788 0,840 0,893 0,945 0,998 1,050 10 0,300 0,360 0,420 0,480 0,540 0,600 0,660 0,720 0,780 0,840 0,900 0,960 1,020 1,080 1,140 1,200 11,25 0,334 0,405 0,473 0,540 0,608 0,675 0,743 0,810 0,878 0,945 1,013 1,080 1,148 1,215 1,283 1,350 12,5 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 13,75 0,413 0,495 0,578 0,660 0,743 0,825 0,908 0,990 1,073 1,155 1,238 1,320 1,403 1,485 1,568 1,650 15 0,450 0,540 0,630 0,720 0,810 0,900 0,990 1,080 1,170 1,260 1,350 1,440 1,530 1,620 1,710 1,800 16,25 0,488 0,585 0,683 0,780 0,878 0,975 1,073 1,170 1,268 1,365 1,463 1,560 1,658 1,755 1,853 1,950 17,5 0,525 0,630 0,735 0,840 0,945 1,050 1,155 1,260 1,365 1,470 1,575 1,680 1,785 1,890 1,995 2,100 18,75 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 20 0,600 0,720 0,840 0,960 1,080 1,200 1,320 1,440 1,560 1,680 1,800 1,920 2,040 2,160 2,280 2,400 21,25 0,638 0,765 0,893 1,020 1,148 1,275 1,403 1,530 1,658 1,785 1,913 2,040 2,168 2,295 2,423 2,550 22,5 0,675 0,810 0,945 1,080 1,215 1,350 1,485 1,620 1,755 1,890 2,025 2,160 2,295 2,430 2,565 2,700 23,75 0,713 0,855 0,998 1,140 1,283 1,425 1,568 1,710 1,853 1,995 2,138 2,280 2,423 2,565 2,708 2,850 25 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 27,5 0,825 0,990 1,155 1,320 1,485 1,650 1,815 1,980 2,145 2,310 2,475 2,640 2,805 2,970 3,135 3,300 30 0,900 1,080 1,260 1,440 1,620 1,800 1,980 2,160 2,340 2,520 2,700 2,880 3,060 3,240 3,420 3,600 32,5 0,975 1,170 1,365 1,560 1,755 1,950 2,145 2,340 2,535 2,730 2,925 3,120 3,315 3,510 3,705 3,900 35 1,050 1,260 1,470 1,680 1,890 2,100 2,310 2,520 2,730 2,940 3,150 3,360 3,570 3,780 3,990 4,200 37,5 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 40 1,200 1,440 1,680 1,920 2,160 2,400 2,640 2,880 3,120 3,360 3,600 3,840 4,080 4,320 4,560 4,800 42,5 1,275 1,530 1,785 2,040 2,295 2,550 2,805 3,060 3,315 3,570 3,825 4,080 4,335 4,590 4,845 5,100

Szkolenie dla pacjentów otrzymujących ciągły wlew dożylny za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Zespół kliniczny odpowiedzialny za prowadzenie leczenia musi upewnić się, że pacjent został odpowiednio przeszkolony i przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do wlewów. Czas indywidualnego szkolenia i nadzoru powinien trwać dopóki zespół uzna, że pacjent jest odpowiednio przygotowany do wymiany wlewu, zmiany szybkości przepływu/ dawek zgodnie z instrukcjami oraz jest w stanie poradzić sobie ze zwykłymi sygnałami alarmowymi. Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie przestrzegania prawidłowych zasad zachowania jałowości podczas przygotowywania pojemnika do wlewu treprostynilu oraz odpowietrzania drenów do wlewów i łączników zestawu do wlewów. Pacjent musi otrzymać wydrukowane wskazówki opracowane przez producenta pompy lub specjalnie przygotowane przez lekarza przepisującego produkt leczniczy. Wskazówki powinny obejmować wymagane działania związane z prawidłowym podawaniem produktu, postępowanie w przypadku niedrożności i innych alarmów pompy oraz dane kontaktowe w nagłych przypadkach.

Minimalizowanie ryzyka zakażeń krwi związanych z żylnymi cewnikami naczyniowymi podczas stosowania zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Należy zwracać szczególną uwagę na następujące kwestie w celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi związanych ze stosowaniem żylnego cewnika naczyniowego u pacjentów otrzymujących treprostynil we wlewie dożylnym za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej (patrz punkt 4.4). Zalecenia te są zgodne z aktualnymi wytycznymi najlepszej praktyki postępowania w zakresie zapobiegania zakażeniom krwi związanymi z żylnymi cewnikami naczyniowymi i obejmują:

Zasady ogólne

• - Należy stosować tunelizowany centralny żylny cewnik naczyniowy z mankietem i minimalną liczbą portów.
• - Należy wprowadzić centralny żylny cewnik naczyniowy z zachowaniem pełnych zasad jałowości (ang. sterile barier technique).
• - Należy odpowiednio odkazić ręce i przestrzegać zasad aseptyki podczas wprowadzania, wymiany, naprawy lub dostępu do cewnika, lub w trakcie oceny miejsca wprowadzenia cewnika i (lub) zakładania opatrunku.
• - Do zabezpieczenia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować jałowy gazik (zmieniany co dwie doby) lub jałowy, przezroczysty, półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany przynajmniej co siedem dni).
• - Opatrunek należy wymienić zawsze, gdy zostanie zmoczony, odklei się lub zabrudzi, oraz po kontroli miejsca wprowadzenia cewnika.
• - Nie należy stosować miejscowo maści ani kremów z antybiotykiem, gdyż sprzyjają one rozwojowi zakażeń grzybiczych i bakteryjnych opornych na antybiotyki.

Czas stosowania rozcieńczonego roztworu produktu leczniczego Tresuvi

• - Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien przekraczać 24 godzin.

Stosowanie wbudowanego filtra 0,2 mikrometra

• - Filtr 0,2 mikrometra należy umieścić pomiędzy drenem do wlewu a łącznikiem cewnika i wymieniać go co 24 godziny w czasie wymiany pojemnika z roztworem do wlewu.

Dwa kolejne zalecenia dotyczą postępowania z łącznikiem cewnika i mogą być ważne w zapobieganiu Gram-ujemnych zakażeń krwi przenoszonych z wodą i obejmują:

Stosowanie zamkniętego zestawu do wlewu z membraną podzielną (typu split septum)

• - Należy stosować zamknięty zestaw do wlewu (preferowana jest membrana podzielna zamiast zaworu mechanicznego) zapewniający, że światło cewnika jest zawsze zamknięte, gdy zestaw do podawania wlewu jest odłączony. Zapobiega to zagrożeniu zanieczyszczenia mikrobiologicznego.
• - Zamknięty zestaw do wlewu z podzielną membraną należy wymieniać co 7 dni.

Łączniki typu luer lock do zestawu do wlewu

Ryzyko zanieczyszczenia drobnoustrojami Gram-ujemnymi, pochodzącymi z wody może być większe, jeśli łącznik typu luer lock jest wilgotny w czasie wymiany drenu do wlewu lub zamkniętego łącznika cewnika.

W związku z tym:

• - należy odradzić pacjentowi pływanie lub zanurzanie zestawu do wlewu w wodzie w miejscu łączników cewnika;
• - w czasie wymiany zamkniętego łącznika cewnika w gwincie łącznika typu luer lock nie może być widoczna woda;
• - dren do wlewu należy odłączać tylko raz na 24 godziny w czasie wymiany zamkniętego łącznika.

Podanie w ciągłym wlewie dożylnym za pomocą wewnątrzustrojowej, wszczepionej pompy przeznaczonej do dożylnego podawania produktu leczniczego Tresuvi.

Produkt leczniczy Tresuvi można podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez centralny cewnik żylny przy użyciu umieszczonej chirurgicznie wewnątrzustrojowej, wszczepionej pompy infuzyjnej przeznaczonej do dożylnego podawania produktu leczniczego Tresuvi, wyposażonej w alarm (zintegrowane ostrzeganie o niedrożności i rozładowaniu baterii) oraz wewnętrzny filtr 0,22 µm w celu ograniczenia ryzyka zakażenia krwi. Dostępne są wszczepiane pompy o stałej prędkości przepływu i różnych pojemnościach pojemnika/ modelach, umożliwiające wlew odpowiednio ustalonych dla danego pacjenta dawek i pozwalające uniknąć sytuacji przedawkowania i zbyt małej dawki podawanej pacjentowi. Okres eksploatacji membrany wynosi co najmniej 500 nakłuć dla portu napełniania, 250 nakłuć dla portu cewnika.

Należy ściśle przestrzegać szczegółowych wskazówek dotyczących przygotowania, wszczepiania, monitorowania i ponownego napełniania pompy podanych przez producenta w instrukcji używania.

W oparciu o dostępne dane eksperymentalne na temat stabilności produktu leczniczego należy, w miarę możliwości, stosować do napełniania pojemniczka wszczepianej pompy stężenie większe niż 0,5 mg/ml (patrz punkt 6.3). Szczegółowe metody obliczeń uwzględniające masę ciała i parametry pompy podane są w instrukcji używania producenta pompy.

Ciągły wlew dożylny z użyciem wszczepianej pompy powinien być ograniczony do wybranych pacjentów, których stan zdrowia pozwalana na wykonanie zabiegu i u których potwierdzono tolerancję treprostynilu oraz stabilizację stanu zdrowia po wlewie treprostynilu, oraz którzy przestali tolerować podskórną lub zewnętrzną dożylną drogę podawania leku, takie drogi podania nie są dla nich odpowiednie lub odmówią zgody na zastosowanie takich dróg podania.

Początkowa dawka podawana za pomocą wszczepionej pompy jest taka sama jak stała dawka podawana przez zewnętrzną pompę infuzyjną w czasie zmiany metody podawania. Wszczepiana pompa nie jest przeznaczona do ustalania dawki na początku leczenia.

Pompę infuzyjną powinien wszczepiać wyłączenie odpowiednio wykwalifikowany lekarz, przeszkolony w zakresie działania i używania układów infuzyjnych.

Pompa powinna być ponownie napełniana wyłącznie w szpitalu przez wykwalifikowany, fachowy personel medyczny przeszkolony w obsłudze i użyciu układów infuzyjnych i przestrzegający wskazówek producenta zawartych w instrukcji używania, a także przygotowany do podjęcia działań w przypadku powikłań, które mogą wystąpić w razie przypadkowego wstrzyknięcia lub wycieku treprostynilu do przestrzeni podskórnej wokół pompy.

Wszczepiane pompy infuzyjne o stałej prędkości przepływu mogą wykazywać odchylenia prędkości przepływu w okresie ich użycia. Bezpieczne użycie kliniczne wszczepionej pompy można zapewnić porównując faktyczną kliniczną prędkość przepływu mierzoną przy każdym napełnianiu przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego znającą sposób użycia pompy, z uwzględnieniem objętości leku pozostałego w pompie. Przy każdym ponownym napełnianiu należy zastosować się do instrukcji używania producenta w celu ustalenia działań, jakie należy podjąć.

Należy poinformować pacjenta o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z ośrodkiem szpitalnym prowadzącym leczenie po włączeniu się alarmu niedrożności.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Tętnicze nadciśnienie płucne związane z chorobą zarostową żył.
• Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężką niewydolnością lewej komory serca.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).
• Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwotok śródczaszkowy, uraz lub inny rodzaj krwawienia.
• Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.
• Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą kontrolą lekarza; ciężkie arytmie; zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar mózgu) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.

Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia treprostynilem, należy uwzględnić duże prawdopodobieństwo kontynuowania ciągłego wlewu przez długi okres czasu. W związku z tym należy dokładnie rozważyć, czy pacjent zaakceptuje i weźmie odpowiedzialność za wprowadzony na stałe cewnik naczyniowy i urządzenie do wlewów.

Treprostynil jest silnym produktem leczniczym rozszerzającym naczynia płucne i ogólnoustrojowe.

U pacjentów z niskim systemowym ciśnieniem tętniczym krwi, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym poniżej 85 mmHg.

Zaleca się monitorowanie systemowego ciśnienia tętniczego i tętna podczas zmiany dawki, z zaleceniem zaprzestania wlewu w przypadku pojawienia się objawów niedociśnienia tętniczego lub stwierdzenia, że skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi 85 mmHg lub mniej.

Nagłe odstawienie treprostynilu lub nagłe i znaczące zmniejszenie jego dawki może spowodować nasilenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

Jeśli podczas leczenia treprostynilem wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć możliwość wystąpienia związanej z nim choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać.

U pacjentów z otyłością (BMI powyżej 30 kg/m 2 ) wydalanie treprostynilu następuje wolniej.

Nie określono korzyści z leczenia treprostynilem podawanym podskórnie u pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA).

Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dla treprostynilu w przypadkach tętniczego nadciśnienia płucnego związanego z przeciekiem lewo-prawym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.2).

Zaleca się zachowanie ostrożności, jeżeli treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez hamowanie agregacji płytek krwi.

Ten produkt leczniczy zawiera maksymalnie 37,3 mg sodu w każdej fiolce o objętości 10 ml, co odpowiada 1,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Jednoczesne podawanie inhibitora izoenzymu cytochromu P450 CYP2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Zwiększenie ekspozycji może zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem treprostynilu.

Należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie induktora izoenzymu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Zmniejszona ekspozycja może zmniejszyć skuteczność kliniczną leczenia.

Należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Działania niepożądane związane z zastosowaniem systemu do dożylnego podawania leku

U pacjentów otrzymujących treprostynil we wlewie dożylnym zgłaszano przypadki zakażeń krwi i posocznicy związanych z centralnym żylnym cewnikiem naczyniowym. Ryzyko to związane jest ze stosowaniem systemu do podawania leku. W retrospektywnym badaniu obejmującym siedem ośrodków w Stanach Zjednoczonych, w których stosowano dożylnie treprostynil podawany za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej w leczeniu TNP, przeprowadzonym przez Centra Kontroli Chorób (ang. Centers for Disease Control), stwierdzono częstość występowania zakażeń krwi związanych ze stosowaniem żylnych cewników naczyniowych wynoszącą 1,10 zdarzenia na 1000 dni stosowania cewnika naczyniowego. Lekarze powinni pamiętać o różnorodności Gram-ujemnych i Gram-dodatnich drobnoustrojów, które mogą powodować zakażenia u pacjentów z długotrwale założonym centralnym żylnym cewnikiem naczyniowym. W związku z tym preferowanym sposobem podawania jest ciągły wlew podskórny nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi.

Ryzyko wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń krwi, jest znacznie mniejsze w przypadku wewnątrzustrojowej wszczepionej pompy niż w przypadku zewnętrznej pompy przenośnej.

Zespół kliniczny odpowiedzialny za prowadzenie leczenia musi upewnić się, że pacjent został odpowiednio przeszkolony i przygotowany do korzystania z wybranego systemu do wlewów (patrz punkt 4.2).

Należy rozważyć stosowanie z:

+ Lekami moczopędnymi, lekami przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia

Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków moczopędnych, przeciwnadciśnieniowych lub innych leków rozszerzających naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego.

+ Lekami przeciwpłytkowymi, w tym niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi

Treprostynil może hamować czynność płytek krwi. Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków przeciwpłytkowych, w tym NLPZ, donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej, podczas monitorowania takiej terapii należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpłytkowych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągły wlew podskórny treprostynilu nie miał wpływu na właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych dotyczących ewentualnych interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego podawania treprostynilu z donorami tlenku azotu.

+ Furosemidem

Klirens osoczowy treprostynilu może być nieznacznie zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem. Taka interakcja jest prawdopodobnie wynikiem pewnych wspólnych cech metabolizmu obydwu związków (sprzęganie grupy karboksylowej z kwasem glukuronowym).

+ Substancjami indukującymi/hamującymi izoenzym cytochromu P450 CYP2C8

Gemfibrozyl – Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora izoenzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Nie

ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo stosowania i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). W przypadku dodawania do leczenia inhibitora CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferazyroks) lub jego odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Ryfampicyna - Badania farmakokinetyczne u ludzi z podawanym doustnie treprostynilem w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej izoenzym cytochromu CYP2C8, zmniejsza ekspozycję na treprostynil (około 20%). Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo stosowania i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). W przypadku dodawania do leczenia ryfampicyny lub jej odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Induktory izoenzymów cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. W przypadku dodawania do leczenia induktorów izoenzymów cytochromu CYP2C8 lub ich odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

+ Bozentanem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi z zastosowaniem bozentanu (250 mg/dobę) i treprostynilu w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i bozentanem.

+ Syldenafilem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących syldenafil (60 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i syldenafilem.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania treprostynilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na ciążę są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

Potencjalne zagrożenia dla ludzi nie są znane. Treprostynil należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

W trakcie leczenia treprostynilem zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią i stosującym treprostynil należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

Na początku leczenia lub w przypadku zmiany dawkowania mogą występować działania niepożądane takie, jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, które mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Objawy przedawkowania treprostynilu są podobne do tych, które ograniczają zwiększanie dawki i obejmują nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil w zależności od stopnia nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Podawanie należy wznowić z zachowaniem ostrożności i pod kontrolą lekarza, a pacjentów należy uważnie monitorować w celu oceny nawrotu działań niepożądanych.

Nie jest znane antidotum.

Mechanizm działania:

Treprostynil jest analogiem prostacykliny.

Powoduje on bezpośrednie rozszerzenie tętnic w krążeniu płucnym i krążeniu systemowym oraz hamuje agregację płytek krwi.

U zwierząt, działanie rozszerzające naczyń zmniejsza obciążenie następcze lewej i prawej komory oraz zwiększa pojemność minutową i objętość wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na tętno u zwierząt zmienia się w zależności od dawki. Nie obserwowano istotnego wpływu na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu.

Sodu cytrynian

Kwas solny 1 M (do ustalenia pH)

Metakrezol

Sodu wodorotlenek 1 M

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6), ponieważ nie ma badań dotyczących zgodności.

Okres ważności produktu leczniczego w nieotwartym opakowaniu: 3 lata.

Okres ważności fiolki po pierwszym otwarciu: 30 dni w temperaturze poniżej 30°C.

Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu podskórnego

Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) wykonanego z polipropylenu lub szkła z nierozcieńczonym treprostynilem podawanym we wlewie podskórnym w temperaturze 37°C do14 dni. Odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po pierwszym otwarciu ponosi użytkownik.

Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu dożylnego za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) wykonanego z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła z rozcieńczonym roztworem treprostynilu podawanym we wlewie dożylnym w temperaturze 37°C do 24 godzin (w stężeniach od 0,004 mg/ml).

W celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego

treprostynilu nie powinien przekraczać 24 godzin. Odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po pierwszym otwarciu ponosi użytkownik.

Okres ważności podczas podawania dożylnego za pomocą wszczepionej pompy przeznaczonej do dożylnego podawania produktu leczniczego Tresuvi

Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną rozcieńczonego i nierozcieńczonego roztworu produktu leczniczego Tresuvi podawanego we wlewie dożylnym przez okres do 30 dni w temperaturze 37°C i minimalnym stężeniu 0,5 mg/ml we wszczepionej pompie. Odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego (okres i warunki przechowywania przed użyciem, patrz punkt 6.3).

31.08.2023

Każdy mililitr zawiera 5 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego.

Każda fiolka z roztworem o objętości 10 ml zawiera 50 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Sód: maksymalnie 39,1 mg (1,70 mmol) w fiolce o objętości 10 ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do infuzji:

Przezroczysty, bezbarwny do lekko żółtego roztwór izotoniczny, bez widocznych cząstek stałych, o pH od 6,0 do 7,2.

Leczenie idiopatycznego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów znajdujących się w III czynnościowej klasie wg klasyfikacji NYHA (ang. New York Heart Association).

Produkt leczniczy Tresuvi podawany jest w ciągłym wlewie podskórnym lub dożylnym. W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu stosowaniu wprowadzonych na stałe centralnych cewników żylnych, w tym ciężkich zakażeń krwi, preferowaną drogą podania jest wlew podskórny (nierozcieńczony). Ciągły wlew dożylny powinien być stosowana jedynie u pacjentów, którzy zostali ustabilizowani treprostynilem podawanym we wlewie podskórnym i którzy nie tolerowali podawania podskórnego oraz, u których można zaakceptować ryzyka związane z wlewem dożylnym.

Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować jedynie lekarze, mający doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego.

Dorośli

Rozpoczęcie leczenia u pacjentów nieleczonych prostacyklinami

Leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej.

Zalecana początkowa szybkość wlewu wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, szybkość wlewu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min.

Dostosowanie dawkowania

Szybkość wlewu należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, o 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie o 2,5 ng/kg mc./min na tydzień.

Dawkę należy dostosować indywidualnie dla pacjenta, pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby zmniejszają się, i która jest dobrze tolerowana przez pacjenta.

W trakcie głównych, 12-tygodniowych badań, skuteczność utrzymywano jedynie w przypadku zwiększania dawki średnio 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłego dostosowywania dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów TNP, przy jednoczesnym minimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego treprostynilu.

Występowanie działań niepożądanych takich, jak: nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka, są ogólnie zależne od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia jednak, jeśli utrzymują się lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość wlewu można zmniejszyć.

Podczas kolejnych faz badań klinicznych średnie dawki podawane pacjentom po 12 miesiącach wynosiły 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min.

U pacjentów z nadwagą (ważących > 30% ponad należną masę ciała), dawkę początkową i następne zwiększanie dawki należy ustalać w oparciu o należną masę ciała.

Nagłe odstawienie treprostynilu lub nagłe, znaczne zmniejszenie jego dawki może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie wlewu po nagłym, przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie w podawaniu. Personel medyczny powinien ustalać optymalną procedurę wznowienia wlewu treprostynilu indywidualnie dla każdego pacjenta.

W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wlew treprostynilu można wznowić stosując taką samą dawkę. Dłuższe przerwy w podawaniu mogą wymagać ponownego stopniowego ustalenia dawki.

Osoby w podeszłym wieku

Badania kliniczne treprostynilu nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, aby można było stwierdzić, czy odpowiedź w tej grupie różni się od odpowiedzi u pacjentów młodszych. W analizie farmakokinetycznej, klirens osoczowy treprostynilu był mniejszy o 20%. Jako zasadę, należy zachować ostrożność ustalając dawkę u pacjentów w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz współwystępowanie innych chorób lub stosowanie innych produktów leczniczych.

Dzieci i młodzież

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych nie można ustalić, czy skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanego schematu dawkowania u dorosłych można ekstrapolować na dzieci i młodzież.

Grupy ryzyka

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie treprostynilu w osoczu (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu, AUC) zwiększa się o 260% do 510% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności

wątroby, odpowiednio klasa A i B wg skali Child-Pugh. Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.

W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej na produkt leczniczy, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych zależnych od dawki.

Początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min, a jej zwiększanie należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy [patrz „Właściwości farmakokinetyczne” (5.2)].

Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem

W przypadku konieczności zmiany na dożylne podawanie epoprostenolu, w okresie przejściowym należy zapewnić pacjentowi ścisły nadzór lekarski. Pomocne może być zastosowanie następującego schematu leczenia w okresie przejściowym. Początkowo należy powoli zmniejszyć szybkość wlewu treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po, co najmniej, 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach, wynoszących co najmniej 2 godziny, z jednocześnie stopniowo zwiększając dawki epoprostenolu, przy czym dawkę początkową należy utrzymywać przez co najmniej 1 godzinę.

Sposób podawania

Podawanie w ciągłym wlewie podskórnym

Produkt leczniczy Tresuvi jest podawany w ciągłym wlewie podskórnym przez cewnik podskórny z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej.

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu leku, w przypadku wadliwie działającego urządzenia, pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zapasowego zestawu do wlewu podskórnego.

Przenośna pompa infuzyjna używana do podawania podskórnego nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi, powinna spełniać następujące wymagania:

• 1) niewielkie rozmiary i waga;
• 2) możliwość dostosowania szybkości wlewu w przedziałach wynoszących około 0,002 ml/h;
• 3) sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu programowania i awarii silniczka;
• 4) dokładność w zakresie +/- 6% zaprogramowanej szybkości podawania;
• 5) zasada działania oparta o ciśnienie dodatnie (ciągłe lub pulsacyjne).

Pojemnik musi być wykonany z polipropylenu lub szkła.

Pacjentów należy dokładnie przeszkolić w zakresie obsługi pompy i jej programowania oraz podłączania i pielęgnacji zestawu do wlewów.

Przepłukiwanie linii infuzyjnej podłączonej do pacjenta może spowodować przypadkowe przedawkowanie.

Szybkość wlewu  (ml/h) oblicza się według następującego wzoru:

• (ml/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg mc.) x [0,00006/stężenie treprostynilu (mg/ml)]

D = przepisana dawka w ng/kg mc./min

W = masa ciała pacjenta w kg

Produkt leczniczy Tresuvi dostępny jest w stężeniach 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml i 10 mg/ml.

Produkt Tresuvi stosowany we wlewie podskórnym podawany jest bez rozcieńczenia z szybkością (ml/h) ustalaną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała pacjenta (kg) i stężenia produktu leczniczego Tresuvi w używanej fiolce (mg/ml). Podczas wlewu, jeden pojemnik (strzykawka) nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi nie może być używany dłużej niż 14 dni w temperaturze 37°C. Szybkość ciągłego wlewu podskórnego oblicza się według następującego wzoru:

Szybkość Dawka Masa ciała

x x 0,00006*

wlewu (ng/kg mc./min) (kg)

=

podskórnego

Stężenie produktu Tresuvi w fiolce (mg/ml) (ml/h)

*współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/godzinę x 0,000001 mg/ng

Przykłady obliczania szybkości wlewu podskórnego:

Przykład 1:

Dla pacjenta o masie ciała 60 kg i zalecanej dawce początkowej wynoszącej 1,25 ng/kg mc./min, z użyciem fiolki produktu leczniczego Tresuvi o stężeniu 1 mg/ml, szybkość wlewu obliczamy w następujący sposób:

Szybkość

wlewu 1,25 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 ml/h

=

podskórnego 1 mg/ml (ml/h)

Przykład 2:

Dla pacjenta o masie ciała 65 kg i zalecanej dawce 40 ng/kg mc./min z użyciem fiolki produktu leczniczego Tresuvi o stężeniu 5 mg/ml, szybkość wlewu obliczamy w następujący sposób:

Szybkość

40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006

wlewu

= 5 mg/ml = 0,031 ml/h

podskórnego

(ml/h)

Tabela 1 podaje wskazówki dotyczące szybkości wlewu podskórnego produktu leczniczego Tresuvi 5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 80 ng/kg mc./min.

Tabela 1:

Ustawienie szybkości wlewu podskórnego w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Tresuvio o stężeniu treprostynilu 5 mg/ml

Masa ciała pacjenta (kg)

Dawka

(ng/kg mc.

/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

10 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,012 12,5 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 15 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 17,5 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 20 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 22,5 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027 25 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 27,5 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 30 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 32,5 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 35 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 37,5 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 40 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 42,5 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 45 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 47,5 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 50 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 55 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 60 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 65 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 70 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084

75 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 80 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096

Podanie w ciągłym wlewie dożylnym za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Produkt leczniczy Tresuvi jest podawany w ciągłym wlewie dożylnym przez centralny żylny cewnik naczyniowy za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej. Produkt leczniczy może być podawany również, tymczasowo, przez kaniulę dożylną (obwodową), najlepiej umieszczoną w dużej żyle. Podawanie wlewu do żyły obwodowej przez okres dłuższy niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz punkt 4.8).

W celu uniknięcia przerwy w podawaniu produktu leczniczego w przypadku wadliwie działającego urządzenia, pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zapasowego zestawu do wlewu.

Zewnętrzna, przenośna pompa infuzyjna używana do dożylnego podawania rozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi powinna spełniać następujące wymagania:

• 1) niewielkie rozmiary i waga;
• 2) możliwość dostosowania szybkości wlewu w przedziałach wynoszących około 0,05 ml/h; szybkość wlewu powinna wynosić od 0,4 ml do 2 ml na godzinę;
• 3) sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu oprogramowania i awarii silniczka;
• 4) dokładność w zakresie co najmniej ±6% zaprogramowanej szybkości podawania w ciągu godziny;
• 5) zasada działania oparta o ciśnienie dodatnie. Pojemnik powinien być wykonany z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.

Produkt leczniczy Tresuvi należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v)

chlorkiem sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie w ciągłym wlewie przez założony chirurgicznie, na stałe centralny żylny cewnik naczyniowy lub tymczasowo, przez kaniulę wprowadzoną do żyły obwodowej przy użyciu pompy infuzyjnej przeznaczonej do dożylnego podawania leku.

W przypadku stosowania odpowiedniej zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej i pojemnika należy najpierw wybrać wcześniej ustaloną szybkość wlewu dożylnego, która ma być stosowana w żądanym okresie podawania. Maksymalny czas podawania rozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi nie powinien przekraczać 24 godzin (patrz punkt 6.3).

Pojemniki typowych zestawów do wlewów dożylnych mają objętość 20 ml, 50 ml lub 100 ml. Po określeniu wymaganej szybkości wlewu dożylnego (ml/h), dawki stosowanej przez pacjenta (ng/kg mc./min) i masy ciała pacjenta (kg), stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podawania dożylnego (mg/ml) można obliczyć według następującego wzoru:

Krok 1

Stężenie Dawka Masa ciała x x 0,00006

rozcieńczonego (ng/kg mc./min) (kg)

treprostynilu

=

do podania

dożylnego

Szybkość wlewu dożylnego (ml/h) (mg/ml)

Następnie za pomocą poniższego wzoru można obliczyć objętość produktu leczniczego Tresuvi wymaganą do przygotowania wymaganego stężenia rozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi do podania dożylnego dla określonej pojemności pojemnika:

Krok 2

Stężenie rozcieńczonego treprostynilu do

Łączna objętość rozcieńczonego Objętość produktu podania dożylnego

= x roztworu treprostynilu w

Tresuvi (mg/ml)

pojemniku (ml)

(ml) Stężenie fiolki produktu Tresuvi (mg/ml)

Następnie obliczona objętość produktu leczniczego Tresuvi zostaje dodana do pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika (jałowa woda do wstrzykiwań lub 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) w celu uzyskania w pojemniku żądanej, łącznej objętości.

Przykładowe obliczenia dla wlewu dożylnego:

Przykład 3:

Dla pacjenta o masie ciała 60 kg, dawce wynoszącej 5 ng/kg mc./min we wlewie dożylnym ze wstępnie ustaloną szybkością wlewu wynoszącą 1 ml/h oraz użyciem pojemnika o objętości 50 ml, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego obliczane jest w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie

rozcieńczonego

treprostynilu 5 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006

= = 0,018 mg/ml do podania 1 ml/h (18 000 ng/ml)

dożylnego

(mg/ml)

Objętość produktu leczniczego Tresuvi (moc 1 mg/ml) wymagana do uzyskania wymaganego stężenia rozcieńczonego treprostynilu 0,018 mg/ml i łącznej objętości 50 ml obliczana jest w następujący sposób:

Krok 2

Objętość

= 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml

produktu Tresuvi

1 mg/ml (ml)

W związku z powyższym, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 3 zostanie uzyskane poprzez dodanie 0,9 ml produktu leczniczego Tresuvi o mocy 1 mg/ml do odpowiedniego pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 50 ml w pojemniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie wynosić będzie 1 ml/h.

Przykład 4:

Dla pacjenta o masie ciała 75 kg, dawce wynoszącej 30 ng/kg mc./min we wlewie dożylnym ze wstępnie ustaloną szybkością wlewu wynoszącą 2 ml/h oraz z użyciem pojemnika o objętości 100 ml, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego obliczamy w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie

rozcieńczonego

treprostynilu do 30 ng/kg mc./min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/ml

=

podania 2 ml/h (67 500 ng/ml)

dożylnego

(mg/ml)

Objętość produktu leczniczego Tresuvi (moc 2,5 mg/ml) wymagana do uzyskania wymaganego stężenia rozcieńczonego treprostynilu 0,0675 mg/ml i łącznej objętości 100 ml obliczamy w następujący sposób:

Krok 2

Objętość

0,0675 mg/ml

produktu Tresuvi = x 100 ml = 2,7 ml (ml) 2,5 mg/ml

W związku z powyższym, stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 4 zostanie uzyskane poprzez dodanie 2,7 ml produktu leczniczego Tresuvi o mocy 2,5 mg/ml do odpowiedniego pojemnika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 100 ml w pojemniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie wynosić będzie 2 ml/h.

W tabeli 2 podano zalecenia dotyczące objętości (ml) produktu leczniczego Tresuvi 5 mg/ml, którą trzeba rozcieńczyć w 20 ml, 50 ml lub 100 ml pojemnikach (szybkość wlewu odpowiednio 0,4 ml/h, 1 ml/h lub 2 ml/h) dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 80 ng/kg mc./min.

Tabela 2:

Objętość (ml) produktu Tresuvi 5 mg/ml do rozcieńczenia w kasetach lub strzykawkach Kaseta o objętości 20 ml (szybkość wlewu 0,4 ml/h), 50 ml (szybkość wlewu 1 ml/h), 100 ml

(szybkość wlewu 2 ml/h)

Dawka Masa ciała pacjenta (kg)

(ng/

kg mc./ 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 min)

10 0,150 0,180 0,210 0,240 0,270 0,300 0,330 0,360 0,390 0,420 0,450 0,480 0,510 0,540 0,570 0,600 12,5 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,713 0,750 15 0,225 0,270 0,315 0,360 0,405 0,450 0,495 0,540 0,585 0,630 0,675 0,720 0,765 0,810 0,855 0,900 17,5 0,263 0,315 0,368 0,420 0,473 0,525 0,578 0,630 0,683 0,735 0,788 0,840 0,893 0,945 0,998 1,050 20 0,300 0,360 0,420 0,480 0,540 0,600 0,660 0,720 0,780 0,840 0,900 0,960 1,020 1,080 1,140 1,200 22,5 0,338 0,405 0,473 0,540 0,608 0,675 0,743 0,810 0,878 0,945 1,013 1,080 1,148 1,215 1,283 1,350 25 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 27,5 0,413 0,495 0,578 0,660 0,743 0,825 0,908 0,990 1,073 1,155 1,238 1,320 1,403 1,485 1,568 1,650 30 0,450 0,540 0,630 0,720 0,810 0,900 0,990 1,080 1,170 1,260 1,350 1,440 1,530 1,620 1,710 1,800 32,5 0,488 0,585 0,683 0,780 0,878 0,975 1,073 1,170 1,268 1,365 1,463 1,560 1,658 1,755 1,853 1,950 35 0,525 0,630 0,735 0,840 0,945 1,050 1,155 1,260 1,365 1,470 1,575 1,680 1,785 1,890 1,995 2,100 37,5 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 40 0,600 0,720 0,840 0,960 1,080 1,200 1,320 1,440 1,560 1,680 1,800 1,920 2,040 2,160 2,280 2,400 42,5 0,638 0,765 0,893 1,020 1,148 1,275 1,403 1,530 1,658 1,785 1,913 2,040 2,168 2,295 2,423 2,550 45 0,675 0,810 0,945 1,080 1,215 1,350 1,485 1,620 1,755 1,890 2,025 2,160 2,295 2,430 2,565 2,700 47,5 0,713 0,855 0,998 1,140 1,283 1,425 1,568 1,710 1,853 1,995 2,138 2,280 2,423 2,565 2,708 2,850 50 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 55 0,825 0,990 1,155 1,320 1,485 1,650 1,815 1,980 2,145 2,310 2,475 2,640 2,805 2,970 3,135 3,300 60 0,900 1,080 1,260 1,440 1,620 1,800 1,980 2,160 2,340 2,520 2,700 2,880 3,060 3,240 3,420 3,600 65 0,975 1,170 1,365 1,560 1,755 1,950 2,145 2,340 2,535 2,730 2,925 3,120 3,315 3,510 3,705 3,900 70 1,050 1,260 1,470 1,680 1,890 2,100 2,310 2,520 2,730 2,940 3,150 3,360 3,570 3,780 3,990 4,200 75 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 80 1,200 1,440 1,680 1,920 2,160 2,400 2,640 2,880 3,120 3,360 3,600 3,840 4,080 4,320 4,560 4,800

Szkolenie dla pacjentów otrzymujących ciągły wlew dożylny za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Zespół kliniczny odpowiedzialny za prowadzenie leczenia musi upewnić się, że pacjent został odpowiednio przeszkolony i przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do wlewów. Czas indywidualnego szkolenia i nadzoru powinien trwać dopóki zespół uzna, że pacjent jest odpowiednio przygotowany do wymiany wlewu, zmiany szybkości przepływu/ dawek zgodnie z instrukcjami oraz jest w stanie poradzić sobie ze zwykłymi sygnałami alarmowymi. Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie przestrzegania prawidłowych zasad zachowania jałowości podczas przygotowywania pojemnika do wlewu treprostynilu oraz odpowietrzania drenów do wlewów i łączników zestawu do wlewów. Pacjent musi otrzymać wydrukowane wskazówki opracowane przez producenta pompy lub specjalnie przygotowane przez lekarza przepisującego produkt leczniczy. Wskazówki powinny obejmować wymagane działania związane z prawidłowym podawaniem produktu, postępowanie w przypadku niedrożności i innych alarmów pompy oraz dane kontaktowe w nagłych przypadkach.

Minimalizowanie ryzyka zakażeń krwi związanych z żylnymi cewnikami naczyniowymi podczas stosowania zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Należy zwracać szczególną uwagę na następujące kwestie w celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi związanych ze stosowaniem żylnego cewnika naczyniowego u pacjentów otrzymujących treprostynil we wlewie dożylnym za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej (patrz punkt 4.4). Zalecenia te są zgodne z aktualnymi wytycznymi najlepszej praktyki postępowania w zakresie zapobiegania zakażeniom krwi związanymi z żylnymi cewnikami naczyniowymi i obejmują:

Zasady ogólne

• - Należy stosować tunelizowany centralny żylny cewnik naczyniowy z mankietem i minimalną liczbą portów.
• - Należy wprowadzić centralny żylny cewnik naczyniowy z zachowaniem pełnych zasad jałowości (ang. sterile barier technique).
• - Należy odpowiednio odkazić ręce i przestrzegać zasad aseptyki podczas wprowadzania, wymiany, naprawy lub dostępu do cewnika, lub w trakcie oceny miejsca wprowadzenia cewnika i (lub) zakładania opatrunku.
• - Do zabezpieczenia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować jałowy gazik (zmieniany co dwie doby) lub jałowy, przezroczysty, półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany przynajmniej co siedem dni).
• - Opatrunek należy wymienić zawsze, gdy zostanie zmoczony, odklei się lub zabrudzi, oraz po kontroli miejsca wprowadzenia cewnika.
• - Nie należy stosować miejscowo maści ani kremów z antybiotykiem, gdyż sprzyjają one rozwojowi zakażeń grzybiczych i bakteryjnych opornych na antybiotyki.

Czas stosowania rozcieńczonego roztworu produktu leczniczego Tresuvi

• - Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien przekraczać 24 godzin.

Stosowanie wbudowanego filtra 0,2 mikrometra

• - Filtr 0,2 mikrometra należy umieścić pomiędzy drenem do wlewu a łącznikiem cewnika i wymieniać go co 24 godziny w czasie wymiany pojemnika z roztworem do wlewu.

Dwa kolejne zalecenia dotyczą postępowania z łącznikiem cewnika i mogą być ważne w zapobieganiu Gram-ujemnych zakażeń krwi przenoszonych z wodą i obejmują:

Stosowanie zamkniętego zestawu do wlewu z membraną podzielną (typu split septum)

• - Należy stosować zamknięty zestaw do wlewu (preferowana jest membrana podzielna zamiast zaworu mechanicznego) zapewniający, że światło cewnika jest zawsze zamknięte, gdy zestaw do podawania wlewu jest odłączony. Zapobiega to zagrożeniu zanieczyszczenia mikrobiologicznego.
• - Zamknięty zestaw do wlewu z podzielną membraną należy wymieniać co 7 dni.

Łączniki typu luer lock do zestawu do wlewu

Ryzyko zanieczyszczenia drobnoustrojami Gram-ujemnymi, pochodzącymi z wody może być większe, jeśli łącznik typu luer lock jest wilgotny w czasie wymiany drenu do wlewu lub zamkniętego łącznika cewnika.

W związku z tym:

• - należy odradzić pacjentowi pływanie lub zanurzanie zestawu do wlewu w wodzie w miejscu łączników cewnika;
• - w czasie wymiany zamkniętego łącznika cewnika w gwincie łącznika typu luer lock nie może być widoczna woda;
• - dren do wlewu należy odłączać tylko raz na 24 godziny w czasie wymiany zamkniętego łącznika.

Podanie w ciągłym wlewie dożylnym za pomocą wewnątrzustrojowej, wszczepionej pompy przeznaczonej do dożylnego podawania produktu leczniczego Tresuvi.

Produkt leczniczy Tresuvi można podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez centralny cewnik żylny przy użyciu umieszczonej chirurgicznie wewnątrzustrojowej wszczepionej pompy infuzyjnej przeznaczonej do dożylnego podawania produktu leczniczego Tresuvi, wyposażonej w alarm

(zintegrowane ostrzeganie o niedrożności i rozładowaniu baterii) oraz wewnętrzny filtr 0,22 µm w celu ograniczenia ryzyka zakażenia krwi. Dostępne są wszczepiane pompy o stałej prędkości przepływu i różnych pojemnościach pojemnika/ modelach, umożliwiające wlew odpowiednio ustalonych dla danego pacjenta dawek i pozwalające uniknąć sytuacji przedawkowania i zbyt małej dawki podanej pacjentowi. Okres eksploatacji membrany wynosi co najmniej 500 nakłuć dla portu napełniania, 250 nakłuć dla portu cewnika.

Należy ściśle przestrzegać szczegółowych wskazówek dotyczących przygotowania, wszczepiania, monitorowania i ponownego napełniania pompy podanych przez producenta w instrukcji używania.

W oparciu o dostępne dane eksperymentalne na temat stabilności produktu leczniczego należy, w miarę możliwości, stosować do napełniania pojemniczka wszczepianej pompy stężenie większe niż 0,5 mg/ml (patrz punkt 6.3). Szczegółowe metody obliczeń uwzględniające masę ciała i parametry pompy podane są w instrukcji używania producenta pompy.

Ciągły wlew dożylny z użyciem wszczepianej pompy powinien być ograniczony do wybranych pacjentów, których stan zdrowia pozwala na wykonanie zabiegu i u których potwierdzono tolerancję treprostynilu oraz stabilizację stanu zdrowia po wlewie treprostynilu, oraz którzy przestali tolerować podskórną lub zewnętrzną dożylną drogę podawania leku, takie drogi podania nie są dla nich odpowiednie lub odmówią zgody na zastosowanie takich dróg podania.

Początkowa dawka podawana za pomocą wszczepionej pompy jest taka sama jak stała dawka podawana przez zewnętrzną pompę infuzyjną w czasie zmiany metody podawania. Wszczepiana pompa nie jest przeznaczona do ustalania dawki na początku leczenia.

Pompę infuzyjną powinien wszczepiać wyłączenie odpowiednio wykwalifikowany lekarz, przeszkolony w zakresie działania i używania układów infuzyjnych.

Pompa powinna być ponownie napełniana wyłącznie w szpitalu przez wykwalifikowany, fachowy personel medyczny przeszkolony w obsłudze i użyciu układów infuzyjnych i przestrzegający wskazówek producenta zawartych w instrukcji używania, a także przygotowany do podjęcia działań w przypadku powikłań, które mogą wystąpić w razie przypadkowego wstrzyknięcia lub wycieku treprostynilu do przestrzeni podskórnej wokół pompy.

Wszczepiane pompy infuzyjne o stałej prędkości przepływu mogą wykazywać odchylenia prędkości przepływu w okresie ich użycia. Bezpieczne użycie kliniczne wszczepionej pompy można zapewnić porównując faktyczną kliniczną prędkość przepływu mierzoną przy każdym napełnianiu przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego znającą sposób użycia pompy, z uwzględnieniem objętości leku pozostałego w pompie. Przy każdym ponownym napełnianiu należy zastosować się do instrukcji używania producenta w celu ustalenia działań, jakie należy podjąć.

Należy poinformować pacjenta o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z ośrodkiem szpitalnym prowadzącym leczenie po włączeniu się alarmu niedrożności.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Tętnicze nadciśnienie płucne związane z chorobą zarostową żył.
• Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężką niewydolnością lewej komory serca.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).
• Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwotok śródczaszkowy, uraz lub inny rodzaj krwawienia.
• Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.
• Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą kontrolą lekarza; ciężkie arytmie; zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar mózgu) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.

Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia treprostynilem, należy uwzględnić duże prawdopodobieństwo kontynuowania ciągłego wlewu przez długi okres czasu. W związku z tym należy dokładnie rozważyć, czy pacjent zaakceptuje i weźmie odpowiedzialność za wprowadzony na stałe cewnik naczyniowy i urządzenie do wlewów.

Treprostynil jest silnym produktem leczniczym rozszerzającym naczynia płucne i ogólnoustrojowe.

U pacjentów z niskim systemowym ciśnieniem tętniczym krwi, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym poniżej 85 mmHg.

Zaleca się monitorowanie systemowego ciśnienia tętniczego i tętna podczas zmiany dawki, z zaleceniem zaprzestania wlewu w przypadku pojawienia się objawów niedociśnienia tętniczego lub stwierdzenia, że skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi 85 mmHg lub mniej.

Nagłe odstawienie treprostynilu lub nagłe i znaczące zmniejszenie jego dawki może spowodować nasilenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

Jeśli podczas leczenia treprostynilem wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć możliwość wystąpienia związanej z nim choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać.

U pacjentów z otyłością (BMI powyżej 30 kg/m 2 ) wydalanie treprostynilu następuje wolniej.

Nie określono korzyści z leczenia treprostynilem podawanym podskórnie u pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA).

Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dla treprostynilu w przypadkach tętniczego nadciśnienia płucnego związanego z przeciekiem lewo-prawym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.2).

Zaleca się zachowanie ostrożności, jeżeli treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez hamowanie agregacji płytek krwi.

Ten produkt leczniczy zawiera maksymalnie 39,1 mg sodu w każdej fiolce o objętości 10 ml, co odpowiada 2,0% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Jednoczesne podawanie inhibitora izoenzymu cytochromu P450 CYP2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Zwiększenie ekspozycji może zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem treprostynilu.

Należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie induktora izoenzymu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Zmniejszona ekspozycja może zmniejszyć skuteczność kliniczną leczenia.

Należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Działania niepożądane związane z zastosowaniem systemu do dożylnego podawania leku

U pacjentów otrzymujących treprostynil we wlewie dożylnym zgłaszano przypadki zakażeń krwi i posocznicy związanych z centralnym żylnym cewnikiem naczyniowym. Ryzyko to związane jest ze stosowaniem systemu do podawania leku. W retrospektywnym badaniu obejmującym siedem ośrodków w Stanach Zjednoczonych, w których stosowano dożylnie treprostynil podawany za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej w leczeniu TNP, przeprowadzonym przez Centra Kontroli Chorób (ang. Centers for Disease Control), stwierdzono częstość występowania zakażeń krwi związanych ze stosowaniem żylnych cewników naczyniowych wynoszącą 1,10 zdarzenia na 1000 dni stosowania cewnika naczyniowego. Lekarze powinni pamiętać o różnorodności Gram-ujemnych i Gram-dodatnich drobnoustrojów, które mogą powodować zakażenia u pacjentów z długotrwale założonym centralnym żylnym cewnikiem naczyniowym. W związku z tym preferowanym sposobem podawania jest ciągły wlew podskórny nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi.

Ryzyko wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń krwi, jest znacznie mniejsze w przypadku wewnątrzustrojowej wszczepionej pompy niż w przypadku zewnętrznej pompy przenośnej.

Zespół kliniczny odpowiedzialny za prowadzenie leczenia musi upewnić się, że pacjent został odpowiednio przeszkolony i przygotowany do korzystania z wybranego systemu do wlewów (patrz punkt 4.2).

Należy rozważyć stosowanie z:

+ Lekami moczopędnymi, lekami przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia

Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków moczopędnych, przeciwnadciśnieniowych lub innych leków rozszerzających naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego.

+ Lekami przeciwpłytkowymi, w tym niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi

Treprostynil może hamować czynność płytek krwi. Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków przeciwpłytkowych, w tym NLPZ, donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej, podczas monitorowania takiej terapii należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpłytkowych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągły wlew podskórny treprostynilu nie miał wpływu na właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych dotyczących ewentualnych interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego podawania treprostynilu z donorami tlenku azotu.

+ Furosemidem

Klirens osoczowy treprostynilu może być nieznacznie zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem. Taka interakcja jest prawdopodobnie wynikiem pewnych wspólnych cech metabolizmu obydwu związków (sprzęganie grupy karboksylowej z kwasem glukuronowym).

+ Substancjami indukującymi/hamującymi izoenzym cytochromu P450 CYP2C8

Gemfibrozyl – Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora izoenzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Nie ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo stosowania i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). W przypadku dodawania do leczenia inhibitora

CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferazyroks) lub jego odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Ryfampicyna - Badania farmakokinetyczne u ludzi z podawanym doustnie treprostynilem w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej izoenzym cytochromu CYP2C8, zmniejsza ekspozycję na treprostynil (około 20%). Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo stosowania i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). W przypadku dodawania do leczenia ryfampicyny lub jej odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Induktory izoenzymów cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. W przypadku dodawania do leczenia induktorów izoenzymów cytochromu CYP2C8 lub ich odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

+ Bozentanem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi z zastosowaniem bozentanu (250 mg/dobę) i treprostynilu w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i bozentanem.

+ Syldenafilem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących syldenafil (60 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i syldenafilem.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania treprostynilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na ciążę są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

Potencjalne zagrożenia dla ludzi nie są znane. Treprostynil należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

W trakcie leczenia treprostynilem zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią i stosującym treprostynil należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

Na początku leczenia lub w przypadku zmiany dawkowania mogą występować działania niepożądane takie, jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, które mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Objawy przedawkowania treprostynilu są podobne do tych, które ograniczają zwiększanie dawki i obejmują nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil w zależności od stopnia nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Podawanie należy wznowić z zachowaniem ostrożności i pod kontrolą lekarza, a pacjentów należy uważnie monitorować w celu oceny nawrotu działań niepożądanych.

Nie jest znane antidotum.

Mechanizm działania:

Treprostynil jest analogiem prostacykliny.

Powoduje on bezpośrednie rozszerzenie tętnic w krążeniu płucnym i krążeniu systemowym oraz hamuje agregację płytek krwi.

U zwierząt, działanie rozszerzające naczyń zmniejsza obciążenie następcze lewej i prawej komory oraz zwiększa pojemność minutową i objętość wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na tętno u zwierząt zmienia się w zależności od dawki. Nie obserwowano istotnego wpływu na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu.

Sodu cytrynian

Kwas solny 1 M (do ustalenia pH)

Metakrezol

Sodu wodorotlenek 1 M

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6), ponieważ nie ma badań dotyczących zgodności.

Okres ważności produktu leczniczego w nieotwartym opakowaniu: 3 lata.

Okres ważności fiolki po pierwszym otwarciu: 30 dni w temperaturze poniżej 30°C.

Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu podskórnego

Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) wykonanego z polipropylenu lub szkła z nierozcieńczonym treprostynilem podawanym we wlewie podskórnym w temperaturze 37°C do 14 dni. Odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po pierwszym otwarciu ponosi użytkownik.

Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu dożylnego za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) wykonanego z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła z rozcieńczonym roztworem treprostynilu podawanym we wlewie dożylnym w temperaturze 37°C do 24 godzin (w stężeniach od 0,004 mg/ml).

W celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego treprostynilu nie powinien przekraczać 24 godzin. Odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po pierwszym otwarciu ponosi użytkownik.

Okres ważności podczas podawania dożylnego za pomocą wszczepionej pompy przeznaczonej do dożylnego podawania produktu leczniczego Tresuvi

Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną rozcieńczonego i nierozcieńczonego roztworu produktu leczniczego Tresuvi podawanego we wlewie dożylnym przez okres do 30 dni w temperaturze 37°C i minimalnym stężeniu 0,5 mg/ml we wszczepionej pompie. Odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego (okres i warunki przechowywania przed użyciem, patrz punkt 6.3).

31.08.2023