Klonazepam

Lek przeciwdrgawkowy z grupy pochodnych benzodiazepiny, stosowany przede wszystkim w leczeniu padaczki. Wydawany wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych dostępnych w dwóch postaciach – tabletek doustnych (0,5 mg i 2 mg) oraz roztworu do wstrzykiwań (1 mg/ml) przeznaczonego do przerywania stanu padaczkowego. Ze względu na ryzyko rozwoju tolerancji i uzależnienia oraz możliwość wystąpienia napadów drgawek po nagłym odstawieniu leku nie należy przerywać jego stosowania gwałtownie – dawkę zawsze zmniejsza się stopniowo.

Działanie klonazepamu

Klonazepam jest pochodną benzodiazepiny działającą na wiele struktur ośrodkowego układu nerwowego, przede wszystkim na układ limbiczny i podwzgórze. Podobnie jak inne benzodiazepiny nasila hamujące działanie neuronów wykorzystujących kwas gamma-aminomasłowy (GABA), przez co zmniejsza pobudliwość komórek nerwowych. Klinicznie przekłada się to na działanie przeciwdrgawkowe, przeciwlękowe i uspokajające, umiarkowanie nasenne oraz zmniejszające napięcie mięśni szkieletowych.

W leczeniu padaczki klonazepam podnosi próg drgawkowy i zapobiega występowaniu uogólnionych napadów drgawkowych, łagodząc przebieg zarówno napadów uogólnionych, jak i ogniskowych.

Farmakologia

Klonazepam nasila hamujące działanie neuronów GABA-ergicznych w obrębie kory mózgowej, hipokampu, móżdżku, rdzenia i innych struktur ośrodkowego układu nerwowego, czego następstwem jest zmniejszenie aktywności różnych grup neuronów: noradrenergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych i serotoninergicznych. Działa poprzez zmianę czułości receptora GABA-ergicznego, zwiększając jego powinowactwo do kwasu gamma-aminomasłowego, endogennego neuroprzekaźnika hamującego¹.

Aktywacja receptora benzodiazepinowego lub GABA-A zwiększa napływ jonów chloru do wnętrza neuronu przez kanał chlorkowy, co prowadzi do hiperpolaryzacji błony komórkowej i zahamowania czynności neuronu. Klonazepam podnosi próg drgawkowy i zapobiega występowaniu uogólnionych napadów drgawkowych².

Farmakokinetyka

Klonazepam dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, a po podaniu doustnym jego biodostępność wynosi 90%. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej stężenie maksymalne (C_max) w surowicy krwi obserwuje się po 1 do 4 godzin, a po podaniu dożylnym lek szybko osiąga maksymalne stężenie we krwi. Klonazepam wiąże się z białkami krwi w około 85% i przenika przez barierę krew–płyn mózgowo-rdzeniowy oraz przez łożysko, a także do mleka kobiecego¹.

Objętość dystrybucji wynosi 1,8 do 4,4 l/kg według charakterystyki tabletek, a według charakterystyki roztworu do wstrzykiwań oceniana jest na około 3 l/kg^1,2.

Klonazepam jest metabolizowany w wątrobie do związków nieaktywnych farmakologicznie. Okres półtrwania (t_½) wynosi 20 do 60 godzin według charakterystyki tabletek¹, a według charakterystyki roztworu do wstrzykiwań okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 20 do 40 godzin, średnio 30 godzin². Lek jest wydalany głównie z moczem w postaci metabolitów, a mniej niż 0,5% przyjętej dawki wydalane jest przez nerki w postaci niezmienionej¹.

Wskazania leków z klonazepamem

Klonazepam jest dostępny wyłącznie na receptę, a jego wskazania zależą od postaci leku.

Tabletki doustne są wskazane w leczeniu padaczki u dorosłych i u dzieci – w napadach uogólnionych, w tym akinetycznych, mioklonicznych, toniczno-klonicznych i napadach nieświadomości, oraz w napadach częściowych (ogniskowych)¹.

Roztwór do wstrzykiwań jest wskazany do przerywania wszystkich postaci klinicznych stanu padaczkowego².

Dawkowanie klonazepamu

Dawkowanie i czas leczenia ustala się indywidualnie dla każdego pacjenta. Leczenie rozpoczyna się od możliwie najmniejszych skutecznych dawek i zwiększa stopniowo. Produktu nie należy odstawiać nagle – konieczne jest zawsze stopniowe zmniejszanie dawki.

Dawkowanie tabletek doustnych:

Grupa	Dawka początkowa	Dawka podtrzymująca	Maksymalnie na dobę
Dorośli	do 1,5 mg na dobę w 3 dawkach podzielonych	zwykle 4 do 8 mg na dobę	20 mg
Dzieci od 1 do 5 lat	0,25 mg na dobę	1 do 2 mg na dobę	–
Dzieci od 6 do 16 lat	0,5 mg na dobę	2 do 4 mg na dobę	–
Pacjenci w podeszłym wieku	nie większa niż 0,5 mg na dobę	ustalana indywidualnie	–

U dorosłych dawkę zwiększa się stopniowo o 0,5 mg do 1 mg co 3 dni, aż do ustalenia dawki podtrzymującej. Maksymalną dobową dawkę podtrzymującą, nieprzekraczającą 20 mg, należy osiągnąć w ciągu 2 do 4 tygodni leczenia. U dzieci dawkę dobową dzieli się na 3 lub 4 części podawane w równych odstępach. Po ustaleniu skutecznej dawki podtrzymującej lek można podawać w jednorazowej dawce dobowej przed snem¹.

W postaci roztworu do wstrzykiwań u dorosłych stosuje się zwykle 1 mg, a w razie potrzeby dawkę można powtórzyć, nie przekraczając 20 mg na dobę. U niemowląt i dzieci stosuje się zwykle 0,5 mg (zawartość pół ampułki rozcieńczona taką samą ilością rozpuszczalnika), podawane w powolnym wstrzyknięciu dożylnym. Roztwór można podawać wyłącznie po uprzednim rozcieńczeniu i należy go podawać powoli – szybkość wstrzyknięcia dożylnego u dorosłych nie powinna przekraczać 0,25 mg do 0,5 mg na minutę. Podczas podawania dożylnego należy monitorować EEG, drożność dróg oddechowych i ciśnienie krwi oraz mieć dostępny zestaw do resuscytacji².

Istotne przeciwwskazania do stosowania klonazepamu

Ciężka niewydolność oddechowa

Klonazepam jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową, zarówno w postaci tabletek, jak i roztworu do wstrzykiwań^1,2.

Ostra niewydolność płuc

Charakterystyka roztworu do wstrzykiwań wymienia ostrą niewydolność płuc jako przeciwwskazanie do stosowania klonazepamu².

Zespół bezdechu sennego

Klonazepam jest przeciwwskazany u pacjentów z zespołem bezdechu sennego^1,2.

Miastenia

Klonazepam jest przeciwwskazany u pacjentów z miastenią^1,2.

Ciężka niewydolność wątroby

Charakterystyka tabletek wymienia ciężką niewydolność wątroby jako przeciwwskazanie, ponieważ benzodiazepiny mogą u takich pacjentów przyspieszać rozwój encefalopatii wątrobowej¹.

Ostra porfiria

Charakterystyka tabletek wymienia ostrą porfirię jako przeciwwskazanie do stosowania klonazepamu¹.

Zatrucie alkoholem

Charakterystyka tabletek wymienia zatrucie alkoholem jako przeciwwskazanie do stosowania klonazepamu¹.

Podawanie noworodkom i wcześniakom (roztwór do wstrzykiwań)

Ze względu na zawartość alkoholu benzylowego roztworu do wstrzykiwań nie należy podawać noworodkom, a zwłaszcza wcześniakom².

Środki ostrożności przy wydawaniu klonazepamu

Ryzyko uzależnienia i objawy odstawienia

Stosowanie klonazepamu może prowadzić do uzależnienia psychicznego i fizycznego, a ryzyko to zwiększa się wraz z dawką i czasem trwania leczenia oraz jest większe u pacjentów uzależnionych od alkoholu, narkotyków lub leków. Po rozwinięciu się uzależnienia nagłe odstawienie leku może wywołać objawy zespołu odstawienia, do których należą ból głowy, bóle mięśni, pobudzenie i napięcie emocjonalne, niepokój ruchowy, stany splątania, dezorientacji, drażliwość i bezsenność, a w ciężkich przypadkach utrata poczucia rzeczywistości, nadwrażliwość na dotyk i bodźce, mrowienie i drętwienie kończyn, omamy lub napady drgawek. W przypadku krótko działających benzodiazepin objawy odstawienia mogą wystąpić nawet w przerwach pomiędzy poszczególnymi dawkami¹.

Nie odstawiać leku nagle

Produktu nie należy odstawiać nagle – konieczne jest zawsze stopniowe zmniejszanie dawki, nawet jeśli lek podawany był krótko².

Tolerancja

Regularne stosowanie klonazepamu przez kilka tygodni może prowadzić do zmniejszenia skuteczności jego działania¹.

Jednoczesne stosowanie opioidów

Jednoczesne stosowanie klonazepamu i opioidów może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i zgon, dlatego takie skojarzenie należy zarezerwować dla pacjentów, u których alternatywne sposoby leczenia nie są możliwe. W takim przypadku należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę i możliwie najkrótszy czas leczenia oraz ściśle obserwować pacjenta w kierunku objawów depresji oddechowej i sedacji¹.

Reakcje paradoksalne

Klonazepam, tak jak inne benzodiazepiny, może wywołać reakcje paradoksalne, do których należą niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość, agresywność, wrogość, koszmary senne, omamy, psychozy, somnambulizm, zaburzenia osobowości i nasilona bezsenność. Reakcje te obserwuje się znacznie częściej u pacjentów w podeszłym wieku lub uzależnionych od alkoholu, a w razie ich wystąpienia lek należy odstawić².

Depresja i ryzyko samobójcze

Klonazepam należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z depresją lub próbami samobójczymi w wywiadzie, ponieważ mogą u nich występować skłonności samobójcze. Ze względu na możliwość celowego przedawkowania lek należy przepisywać w możliwie najmniejszej dawce, a benzodiazepin nie należy stosować w monoterapii depresji lub lęku związanego z depresją, gdyż może to nasilić tendencje samobójcze¹.

Niepamięć następcza

Klonazepam może wywołać niepamięć następczą, która najczęściej pojawia się po kilku godzinach od przyjęcia leku, zwłaszcza w dużej dawce².

Nadmierne wydzielanie śliny i wydzieliny oskrzelowej u dzieci

Klonazepam może powodować nadmierne wydzielanie śliny i wydzielin w drogach oddechowych, zwłaszcza u niemowląt i małych dzieci, dlatego podczas leczenia należy kontrolować drożność dróg oddechowych¹.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej wrażliwi na leki działające na ośrodkowy układ nerwowy i częściej występują u nich nasilone działania niepożądane, zwłaszcza zaburzenia orientacji i koordynacji ruchowej prowadzące do upadków i urazów, dlatego zaleca się u nich zmniejszenie dawki².

Niewydolność oddechowa

Klonazepam należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, ponieważ benzodiazepiny wykazują hamujący wpływ na ośrodek oddechowy – tacy pacjenci powinni otrzymywać możliwie najmniejsze skuteczne dawki².

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, na przykład marskością, klonazepam można stosować tylko z zachowaniem szczególnej ostrożności, ponieważ niewydolność wątroby może nasilać działania niepożądane benzodiazepin, a u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby leki te mogą przyspieszać rozwój encefalopatii wątrobowej¹.

Jaskra i ataksja

Klonazepam należy stosować z ostrożnością u pacjentów z jaskrą oraz z dużą ostrożnością u pacjentów z ataksją móżdżkową i rdzeniową¹.

Porfiria

Klonazepam u pacjentów z porfirią może prowokować napady padaczki².

Możliwość nasilenia lub zmiany typu napadów

W niektórych postaciach padaczki podczas długotrwałego leczenia klonazepamem może zwiększyć się częstość napadów, dlatego stan pacjenta wymaga monitorowania¹.

Kontrola badań laboratoryjnych podczas długotrwałego leczenia

W trakcie długotrwałej terapii klonazepamem wskazane są okresowe badania krwi, w tym morfologia z rozmazem, oraz testy czynnościowe wątroby¹.

Ryzyko zakrzepowego zapalenia żył przy podaniu dożylnym

Podczas podawania dożylnego należy wybrać żyłę o odpowiedniej wielkości i podawać lek bardzo wolno z ciągłym monitorowaniem czynności oddechowej i ciśnienia krwi, ponieważ zbyt szybkie wstrzyknięcie lub zbyt mała żyła grożą zakrzepowym zapaleniem żył prowadzącym do zakrzepicy żylnej, a szybkie podanie może też wywołać depresję oddechową².

Zawartość alkoholu benzylowego i etylowego w roztworze do wstrzykiwań

Roztwór do wstrzykiwań zawiera alkohol benzylowy (31 mg w 1 ml), którego dożylne podawanie noworodkom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych i śmierci (tak zwany zespół dyszący). Zwiększone ryzyko dotyczy małych dzieci z powodu kumulacji, a duże objętości należy podawać ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Lek zawiera także alkohol etylowy (158 mg w 1 ml, co odpowiada 4 ml piwa lub 1,6 ml wina)².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Pacjenci chorzy na padaczkę nie powinni prowadzić samochodów. Ponadto w trakcie leczenia klonazepamem w postaci tabletek i do 3 dni po jego zakończeniu nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn¹.

Interakcje klonazepamu

Opioidy + klonazepam

Jednoczesne stosowanie klonazepamu z opioidami zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu sumującego się depresyjnego działania na ośrodkowy układ nerwowy, dlatego dawka i czas takiego leczenia powinny być ograniczone².

Leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy + klonazepam

Depresyjny wpływ klonazepamu na ośrodkowy układ nerwowy nasilają leki do znieczulenia ogólnego, leki nasenne i psychotropowe, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwhistaminowe oraz leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym. W terapii skojarzonej z tymi lekami dawkę każdego z nich należy dostosować indywidualnie².

Alkohol + klonazepam

Picie alkoholu w czasie leczenia klonazepamem nasila jego działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy, aż do zaburzeń koordynacji ruchowej i utraty przytomności, oraz może wywołać reakcje paradoksalne, takie jak pobudzenie psychoruchowe i agresywne zachowanie. Alkohol może też wywoływać napady padaczki i zmniejszać skuteczność leczenia, dlatego podczas terapii i do 3 dni po jej zakończeniu nie należy pić alkoholu¹.

Inhibitory cytochromu P-450 + klonazepam

Inhibitory izoenzymów cytochromu P-450, takie jak disulfiram, cymetydyna, erytromycyna, ketokonazol, rytonawir, fluwoksamina, fluoksetyna, omeprazol oraz doustne środki antykoncepcyjne, hamują biotransformację benzodiazepin i zmniejszają ich klirens, co może nasilać ich działanie farmakologiczne².

Induktory cytochromu P-450 + klonazepam

Leki indukujące aktywność cytochromu P-450, takie jak ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, prymidon, karbamazepina i walproinian, przyspieszają metabolizm benzodiazepin i zwiększają ich klirens, co może osłabiać ich działanie farmakologiczne¹.

Leki zwiotczające mięśnie + klonazepam

Klonazepam podawany łącznie ze środkami zwiotczającymi mięśnie szkieletowe przedłuża i nasila ich działanie¹.

Amiodaron + klonazepam

Jednoczesne stosowanie klonazepamu z amiodaronem, lekiem antyarytmicznym klasy III, może nasilać toksyczność typową dla benzodiazepin, na przykład depresję ośrodkową i zaburzenia koordynacji ruchowej¹.

Inne leki przeciwdrgawkowe + klonazepam

Klonazepam stosowany jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, szczególnie z pochodnymi hydantoiny lub z fenobarbitalem, może nasilać działania niepożądane związane z hamowaniem czynności ośrodkowego układu nerwowego, takie jak sedacja, apatia i toksyczność².

Walproinian sodu + klonazepam

Klonazepam podawany razem z walproinianem sodu może niekiedy indukować stany padaczkowe o typie napadów nieświadomości¹.

Fenytoina i prymidon + klonazepam

Klonazepam podawany jednocześnie z fenytoiną lub prymidonem niekiedy zwiększał ich stężenie w surowicy².

Palenie tytoniu + klonazepam

Palenie tytoniu może osłabiać działanie klonazepamu¹.

Działania niepożądane klonazepamu

Liczba i nasilenie działań niepożądanych zależą od indywidualnej wrażliwości pacjenta oraz dawki. Charakterystyki obu postaci klonazepamu opisują profil działań niepożądanych w formie narracyjnej i tylko przy części z nich podają kategorię częstości.

Zaburzenia psychiczne i reakcje paradoksalne

Do reakcji paradoksalnych należą niepokój psychoruchowy, bezsenność, zwiększona pobudliwość i agresywność, nerwowość, wrogość, zaburzenia snu, koszmary, zaburzenia osobowości, drżenie mięśniowe oraz nowe rodzaje drgawek. Reakcje te najczęściej występują po spożyciu alkoholu, u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z chorobami psychicznymi. Podczas leczenia może też ujawnić się wcześniej istniejąca, niezdiagnozowana depresja^1,2.

Uzależnienie i zespół odstawienia

Uzależnienie psychiczne i fizyczne może rozwinąć się podczas leczenia klonazepamem nawet w dawkach terapeutycznych, a ryzyko wzrasta wraz ze zwiększaniem dawek i czasem trwania terapii, zwłaszcza u pacjentów z chorobą alkoholową lub innymi uzależnieniami w wywiadzie. Nagłe przerwanie leczenia może wywołać zespół odstawienia^1,2.

Zaburzenia układu nerwowego

Obserwuje się senność, spowolnienie reakcji, ból i zawroty głowy, nadwrażliwość na światło, stany splątania i dezorientacji oraz ataksję. Działania te występują najczęściej na początku leczenia i u pacjentów w podeszłym wieku, a zwykle ustępują w czasie dalszej kuracji lub po zmniejszeniu dawki. Niekiedy, zwłaszcza po dużych dawkach, może pojawić się dyzartria z mową zamazaną oraz zaburzenia pamięci^1,2.

⚠ Depresja ośrodka oddechowego

Depresja ośrodka oddechowego występuje rzadko () i może pojawić się zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu innych leków działających depresyjnie na ośrodek oddechowy. U niemowląt i dzieci, w szczególności gdy występują zaburzenia psychiczne, klonazepam może zwiększać ilość wydzieliny oskrzelowej i śliny, dlatego zalecane jest częste sprawdzanie drożności dróg oddechowych^1,2.

⚠ Reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy

Reakcje anafilaktyczne oraz obrzęk naczynioruchowy opisywano bardzo rzadko ()^1,2.

Zaburzenia serca i naczyniowe

Obserwuje się bradykardię, ból w klatce piersiowej oraz nieznaczne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi^1,2.

Zaburzenia oka

Występują zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne i podwójne widzenie oraz oczopląs^1,2.

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności, dolegliwości żołądkowe, uczucie suchości w jamie ustnej i niesmak pojawiają się rzadko ()^1,2.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Obserwuje się niewielkie podwyższenie aktywności aminotransferazy oraz zaburzenia czynności wątroby z wystąpieniem żółtaczki^1,2.

Reakcje skórne

Występują alergiczne reakcje skórne (wysypki, świąd, pokrzywka), a także wypryski, wypadanie włosów oraz zaburzenia pigmentacji^1,2.

Zaburzenia krwi

Opisywano zaburzenia w składzie morfologicznym krwi^1,2.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Obserwuje się osłabienie mięśni, drżenie mięśni oraz bóle mięśniowe^1,2.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Występują zatrzymanie moczu oraz mimowolne oddawanie moczu lub nietrzymanie moczu^1,2.

Zaburzenia układu rozrodczego

Obserwuje się zaburzenia miesiączkowania, zaburzenia libido oraz impotencję. Opisywano pojedyncze przypadki przedwczesnego rozwoju płciowego u dzieci z pojawieniem się drugorzędowych cech płciowych^1,2.

Zaburzenia metabolizmu i zaburzenia ogólne

Występują brak apetytu, ogólne osłabienie oraz omdlenia. W niektórych postaciach padaczki podczas długotrwałego leczenia może zwiększyć się częstość napadów^1,2.

Zapalenie żyły w miejscu podania dożylnego

Niekiedy w miejscu podania dożylnego może dojść do zapalenia żyły².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a klonazepam

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowanie klonazepamu u kobiet w ciąży, zwłaszcza w I i w III trymestrze, jest dopuszczalne jedynie wtedy, gdy jego zastosowanie u matki jest bezwzględnie konieczne, a stosowanie bezpieczniejszego odpowiednika jest niemożliwe lub przeciwwskazane. Stosowanie klonazepamu w ostatnim trymestrze ciąży lub w okresie okołoporodowym może spowodować u noworodka obniżenie temperatury ciała i ciśnienia, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia oddychania oraz osłabienie odruchu ssania. U dzieci matek przyjmujących przewlekle benzodiazepiny w późnym okresie ciąży rozwija się uzależnienie fizyczne z ryzykiem objawów zespołu odstawienia po urodzeniu. Dane przedkliniczne i epidemiologiczne wskazują na działanie teratogenne klonazepamu^1,2.

Karmienie piersią a klonazepam

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych klonazepam przenika do mleka kobiecego i nie powinien być podawany kobietom karmiącym piersią^1,2.

Produkty handlowe z klonazepamem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Clonazepamum TZF	tabletki 0,5 mg	Rp
Clonazepamum TZF	tabletki 2 mg	Rp
Clonazepamum TZF	roztwór do wstrzykiwań 1 mg/ml	Rp