Metotreksat

Antymetabolit z grupy antagonistów kwasu foliowego, lek cytotoksyczny i immunosupresyjny stosowany ogólnoustrojowo, w preparatach jednoskładnikowych. Dostępny wyłącznie na receptę. Występuje w trzech grupach postaci o różnym przeznaczeniu: tabletki doustne (Methotrexat-Ebewe 2,5, 5 i 10 mg) i roztwór do wstrzykiwań podskórnych we wstrzykiwaczu (Metex PEN) stosowane w małych dawkach raz w tygodniu w reumatologii i dermatologii, oraz koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (Methotrexat-Ebewe 100 mg/ml) stosowany w dużych dawkach w onkologii.

W leczeniu chorób reumatycznych i łuszczycy metotreksat przyjmuje się wyłącznie raz na tydzień, nie codziennie. Omyłkowe przyjmowanie tygodniowej dawki codziennie powodowało ciężkie działania toksyczne zakończone zgonem, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku¹. To najważniejszy punkt bezpieczeństwa przy wydawaniu leku.

Działanie metotreksatu

Metotreksat jest pochodną kwasu foliowego należącą do leków przeciwmetabolicznych. Kompetycyjnie hamuje reduktazę dihydrofolianową, enzym redukujący dihydrofolian do czynnej postaci kwasu foliowego, czyli tetrahydrofolianu, który jest niezbędnym elementem syntezy DNA. W efekcie lek hamuje podziały komórkowe, działając najsilniej na komórki szybko proliferujące.

W dużych dawkach onkologicznych daje to działanie przeciwnowotworowe. W małych dawkach stosowanych raz w tygodniu w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycy przeważa działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne, którego dokładny mechanizm nie został jednoznacznie wyjaśniony.

Farmakologia

Metotreksat działa głównie w fazie S cyklu komórkowego przez kompetycyjne hamowanie reduktazy dihydrofolianowej, co blokuje powstawanie tetrahydrofolianu i syntezę DNA. Najbardziej wrażliwe na jego działanie są komórki szybko proliferujące, takie jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu oraz błona śluzowa jamy ustnej i jelit. Jeśli proliferacja komórek nowotworowych jest szybsza niż tkanek prawidłowych, lek wywiera działanie przeciwnowotworowe przy względnie mniejszym uszkodzeniu tkanek zdrowych².

Mechanizm działania w reumatoidalnym zapaleniu stawów nie jest jednoznacznie wyjaśniony i najprawdopodobniej wiąże się z działaniem immunosupresyjnym leku, a w chorobie Leśniowskiego-Crohna metotreksat działa immunomodulująco i przeciwzapalnie. Rozważa się też udział zwiększonego stężenia adenozyny w miejscu zapalenia. W łuszczycy podstawą działania jest hamowanie znacznie przyspieszonej odnowy komórek naskórka w obrębie zmian łuszczycowych³.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym małych dawek (7,5–80 mg/m² powierzchni ciała) średnia biodostępność wynosi około 70%, ze znaczną zmiennością między pacjentami (25–100%), a stężenie maksymalne (C_max) występuje po 1–2 godzinach od podania. Biodostępność po podaniu podskórnym, dożylnym i domięśniowym jest zbliżona i wynosi niemal 100%, dlatego przy zmianie leczenia doustnego na pozajelitowe może być konieczne zmniejszenie dawki³.

Metotreksat wiąże się z białkami surowicy w około 50%. Po dystrybucji do tkanek duże stężenia, zwłaszcza w postaci poliglutaminianów, mogą utrzymywać się przez tygodnie lub miesiące w wątrobie, nerkach i szczególnie w śledzionie. Lek kumuluje się w płynie wysiękowym w opłucnej i otrzewnej, co wydłuża jego eliminację³.

W przybliżeniu 10% dawki jest metabolizowane w wątrobie, głównie do 7-hydroksymetotreksatu. Okres półtrwania (t_½) w końcowej fazie eliminacji wynosi średnio 6–7 godzin, z dużą zmiennością (3–17 godzin), i może ulec nawet czterokrotnemu wydłużeniu u pacjentów z kumulacją płynu w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy). Wydalanie zachodzi głównie przez nerki w postaci niezmienionej, a około 5–20% leku wydala się z żółcią przy udziale krążenia wątrobowo-jelitowego. Zaburzenie czynności nerek istotnie wydłuża eliminację³.

Wskazania leków z metotreksatem

Zakres wskazań zależy od postaci i dawki metotreksatu.

Tabletki doustne (Methotrexat-Ebewe) stosuje się w najcięższej, opornej na leczenie uogólnionej postaci łuszczycy pospolitej, w tym z łuszczycowym zapaleniem stawów, w chorobach autoimmunologicznych, na przykład w reumatoidalnym zapaleniu stawów, oraz w skojarzonym leczeniu wielolekowym nowotworów złośliwych i ostrych białaczek, gdy istnieją wskazania do leczenia doustnego. Doustna postać jest zwykle uzupełnieniem leczenia pozajelitowego i stosuje się ją tylko w terapii małymi dawkami¹.

Roztwór do wstrzykiwań podskórnych (Metex PEN) jest wskazany w czynnym reumatoidalnym zapaleniu stawów u dorosłych, w wielostawowych postaciach ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów przy niewystarczającej odpowiedzi na niesteroidowe leki przeciwzapalne, w umiarkowanej i ciężkiej łuszczycy u dorosłych będących kandydatami do terapii ogólnoustrojowej oraz w ciężkim łuszczycowym zapaleniu stawów, a także w chorobie Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego u dorosłych, u których występuje oporność lub nietolerancja tiopuryn³.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (Methotrexat-Ebewe 100 mg/ml) stosuje się w nowotworach złośliwych, między innymi w ostrej białaczce limfoblastycznej włącznie z białaczką oponową, w nieziarniczym chłoniaku złośliwym, raku piersi, raku jądra, raku jajnika, nowotworach głowy i szyi, drobnokomórkowym raku płuc, nabłoniaku kosmówkowym złośliwym i mięsakach kości, a także w opornej na inne leczenie łuszczycy⁴.

Dawkowanie metotreksatu

Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze mający doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka. W chorobach reumatycznych, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów, łuszczycy, łuszczycowym zapaleniu stawów i chorobie Leśniowskiego-Crohna lek stosuje się wyłącznie raz na tydzień, a lekarz powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania³.

Wskazanie / grupa	Dawka tygodniowa	Maksymalna dawka tygodniowa
Łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów, choroby autoimmunologiczne – tabletki (dorośli)	zwykle 10–25 mg doustnie, początkowo 2,5–5 mg	25 mg
Reumatoidalne zapalenie stawów – Metex PEN (dorośli)	początkowo 7,5 mg podskórnie, zwiększanie o 2,5 mg	25 mg (wyjątkowo do 30 mg)
Łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów – Metex PEN (dorośli)	początkowo 7,5 mg podskórnie	25 mg (wyjątkowo do 30 mg)
Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów – Metex PEN (dzieci i młodzież poniżej 16 lat)	10–15 mg/m² powierzchni ciała podskórnie	20 mg/m² powierzchni ciała
Choroba Leśniowskiego-Crohna – Metex PEN (dorośli)	początkowo 25 mg podskórnie, podtrzymująco 15 mg	–

Tygodniową dawkę doustną można podać jednorazowo, na czczo, bezpośrednio przed posiłkiem, popijając małą ilością wody². Roztwór Metex PEN podaje się podskórnie, w tym samym dniu każdego tygodnia, a pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza. Dawki przekraczające 20 mg tygodniowo istotnie zwiększają toksyczność, w szczególności supresję szpiku kostnego. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę zmniejsza się o połowę przy klirensie kreatyniny 30–59 ml/min, a przy klirensie poniżej 30 ml/min leku nie stosuje się³.

W onkologii dawkowanie zależy od schematu chemioterapii, stanu pacjenta i morfologii krwi. Mała dawka pojedyncza nie przekracza 100 mg/m² powierzchni ciała, średnia wynosi od 100 do 1000 mg/m², a duża jest większa niż 1000 mg/m² powierzchni ciała¹. Przy dawkach większych niż 150 mg/m² podaje się ochronnie folinian wapnia, aby zabezpieczyć komórki prawidłowe przed toksycznym działaniem leku, a schemat leczenia ochronnego zależy od dawki metotreksatu⁴.

Istotne przeciwwskazania do stosowania metotreksatu

Ciężkie lub czynne zakażenia

Metotreksat jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi lub czynnymi zakażeniami, w tym z gruźlicą, zakażeniem HIV i innymi zespołami niedoboru odporności, ze względu na działanie immunosupresyjne leku³.

Zapalenie jamy ustnej i owrzodzenia przewodu pokarmowego

Przeciwwskazaniem jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej oraz rozpoznana czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy¹.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Lek jest przeciwwskazany w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby, w tym przy stężeniu bilirubiny powyżej 5 mg/dl, oraz przy nadużywaniu alkoholu, poalkoholowej chorobie wątroby i innych przewlekłych chorobach wątroby².

Ciężkie zaburzenia czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min są przeciwwskazaniem do stosowania małych dawek metotreksatu, a przy średnich i dużych dawkach onkologicznych przeciwwskazaniem są już umiarkowane zaburzenia z klirensem poniżej 60 ml/min, ponieważ lek jest wydalany głównie przez nerki⁴.

Zaburzenia układu krwiotwórczego

Przeciwwskazaniem są rozpoznane dyskrazje krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość, a także istniejące zmiany w obrazie krwi, na przykład po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii³.

Niedobory odporności

Metotreksat jest przeciwwskazany u pacjentów z niedoborami odporności¹.

Ciąża we wskazaniach nieonkologicznych

Ze względu na silne działanie teratogenne i embriotoksyczne stosowanie metotreksatu w ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane².

Karmienie piersią

Metotreksat przenika do mleka kobiecego i jego stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane¹.

Świeże rany chirurgiczne i szczepienie żywymi szczepionkami

Przeciwwskazaniem są świeże rany chirurgiczne, a w przypadku roztworu Metex PEN także równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami^1,3.

Środki ostrożności przy wydawaniu metotreksatu

Dawkowanie raz w tygodniu

Pacjenta należy wyraźnie poinformować, że produkt leczniczy podaje się raz w tygodniu, a nie codziennie. Omyłkowe przyjmowanie tygodniowej dawki codziennie powodowało toksyczne działanie zakończone zgonem, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun zrozumiał ten schemat, i określić na recepcie dzień przyjmowania³.

Hepatotoksyczność

Metotreksat może wywołać, zazwyczaj po długotrwałym stosowaniu, ostre zapalenie wątroby oraz przewlekłą, zagrażającą życiu hepatotoksyczność ze zwłóknieniem i marskością, przy czym zmiany histologiczne w wątrobie mogą wystąpić nawet przy prawidłowej aktywności aminotransferaz. Ryzyko zwiększają nadużywanie alkoholu, otyłość, cukrzyca, zaawansowany wiek oraz wielkość całkowitej dawki skumulowanej, dlatego podczas leczenia należy unikać alkoholu i innych leków hepatotoksycznych oraz regularnie kontrolować próby wątrobowe¹.

Mielosupresja

Metotreksat może zahamować czynność szpiku kostnego, powodując niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię lub małopłytkowość, a nawet dawki uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy. Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne oraz krwawienie z nosa i w obrębie skóry, co wymaga natychmiastowego odstawienia leku i kontroli morfologii krwi³.

Śródmiąższowe zapalenie płuc

Powikłania płucne, takie jak zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z kaszlem, gorączką, dusznością i niedotlenieniem, mogą prowadzić do zgonu, wystąpić w dowolnym momencie leczenia, także po małej dawce 7,5 mg na tydzień, i nie zawsze są odwracalne. Pacjentowi należy zalecić, aby wystąpienie kaszlu, zwłaszcza suchego, lub duszności zgłaszał natychmiast lekarzowi, a przy podejrzeniu takiego powikłania leczenie należy niezwłocznie przerwać².

Nefrotoksyczność

Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami ich czynności utrzymuje się większe i dłuższe stężenie leku w surowicy, co grozi ciężkimi działaniami niepożądanymi. Lek może pogarszać czynność nerek i wywołać ostrą niewydolność nerek wskutek wytrącania się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych, zwłaszcza po dużych dawkach, dlatego przy takich dawkach zaleca się nawodnienie i alkalizację moczu¹.

Suplementacja kwasu foliowego

Niedobór kwasu foliowego zwiększa toksyczność metotreksatu, a podanie kwasu foliowego lub folinowego może ją zmniejszyć, ograniczając objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów i wzrost aktywności enzymów wątrobowych. Przed zastosowaniem kwasu foliowego zaleca się skontrolowanie stężenia witaminy B12, ponieważ kwas foliowy może maskować jej niedobór, zwłaszcza u pacjentów powyżej 50 lat².

Monitorowanie leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie konieczne jest kontrolowanie morfologii krwi z liczbą płytek, aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny i albuminy oraz czynności nerek, a w razie potrzeby wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej i wykluczenie gruźlicy. W trakcie leczenia badania wykonuje się co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez miesiąc, a potem w dłuższych odstępach, częściej u pacjentów w podeszłym wieku i przy zwiększaniu dawki³.

Płodność i antykoncepcja

Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może przejściowo zmniejszać płodność, powodując oligospermię oraz zaburzenia miesiączkowania. Ze względu na działanie genotoksyczne i teratogenne kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu, a mężczyźni w czasie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu, nie będąc w tym czasie dawcami nasienia³.

Zakażenia oportunistyczne i szczepienia

Podczas leczenia mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zagrażające życiu zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, a szczególną ostrożność trzeba zachować przy utajonych przewlekłych zakażeniach, takich jak półpasiec, gruźlica oraz wirusowe zapalenie wątroby typu B i C, ze względu na możliwość ich uczynnienia. U pacjentów leczonych metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek, a odpowiedź na inne szczepienia może być osłabiona¹.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

U pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, która może być śmiertelna i którą należy brać pod uwagę przy nowych lub nasilających się objawach neurologicznych³.

Nadwrażliwość na światło

U niektórych pacjentów metotreksat wywołuje nadwrażliwość na światło objawiającą się nasiloną reakcją związaną z oparzeniem słonecznym, dlatego należy unikać intensywnego światła słonecznego i promieniowania UV oraz stosować ochronę przeciwsłoneczną².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

W trakcie leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zmęczenie i zawroty głowy, które mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, szczególnie przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu³.

Interakcje metotreksatu

Niesteroidowe leki przeciwzapalne i salicylany + metotreksat

Niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz salicylany zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu i wypierają go z połączeń z białkami, zwiększając jego stężenie i toksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania, zwłaszcza dużych dawek, notowano ciężkie działania niepożądane, w tym zgon, ciężką mielosupresję, niedokrwistość aplastyczną i toksyczne działanie na przewód pokarmowy, a u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak zaburzenia czynności nerek, tego połączenia się nie zaleca¹.

Inhibitory pompy protonowej + metotreksat

Jednoczesne stosowanie metotreksatu z inhibitorami pompy protonowej, takimi jak omeprazol, pantoprazol i lanzoprazol, może opóźniać nerkową eliminację metotreksatu i zwiększać jego stężenie w osoczu z objawami działania toksycznego, dlatego wymaga ostrożności zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek².

Trimetoprim z sulfametoksazolem i inne antagonisty kwasu foliowego + metotreksat

Jednoczesne stosowanie kotrimoksazolu, pirymetaminy i sulfonamidów może nasilać toksyczność metotreksatu przez dodatkowe hamowanie kwasu foliowego i zmniejszanie wydzielania kanalikowego, prowadząc rzadko do ostrej pancytopenii megaloblastycznej³.

Penicyliny i inne antybiotyki + metotreksat

Penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna mogą w pojedynczych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w surowicy oraz toksyczności hematologicznej i żołądkowo-jelitowej, a doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny i chloramfenikol, mogą zaburzać jelitowe wchłanianie leku³.

Probenecyd i słabe kwasy organiczne + metotreksat

Probenecyd oraz słabe kwasy organiczne, takie jak diuretyki pętlowe i pirazole, spowalniają wydalanie metotreksatu, zwiększając jego stężenie w surowicy i nasilając działanie toksyczne na układ krwiotwórczy, dlatego podczas jednoczesnego stosowania z probenecydem dawkę metotreksatu należy zmniejszyć¹.

Podtlenek azotu + metotreksat

Podtlenek azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, w tym ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania obu leków³.

Leki hepatotoksyczne i alkohol + metotreksat

Regularne spożywanie alkoholu oraz leki o działaniu hepatotoksycznym, takie jak leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna i retinoidy, zwiększają ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu, a leczenie skojarzone z leflunomidem może dodatkowo zwiększać ryzyko pancytopenii².

Leki o działaniu hematotoksycznym i metamizol + metotreksat

Leki działające szkodliwie na szpik kostny, takie jak sulfonamidy, chloramfenikol i pirymetamina, zwiększają prawdopodobieństwo ciężkich działań hematotoksycznych metotreksatu, a jednoczesne podawanie metamizolu może nasilać hematotoksyczność, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego takiego połączenia należy unikać³.

Kwas foliowy i kwas folinowy + metotreksat

Produkty witaminowe oraz inne preparaty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu³.

Teofilina + metotreksat

Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny, dlatego podczas jednoczesnego stosowania należy kontrolować jej stężenie we krwi¹.

Merkaptopuryna + metotreksat

Metotreksat może zwiększać stężenie merkaptopuryny w osoczu, prawdopodobnie przez zahamowanie jej metabolizmu, dlatego skojarzone stosowanie może wymagać dostosowania dawki².

Działania niepożądane metotreksatu

Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki oraz sposobu i częstości podawania, jednak ciężkie działania mogą wystąpić nawet po małych dawkach, dlatego konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta. Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj działaniami ograniczającymi dawkę.

⚠ Mielosupresja i zaburzenia krwi

Leukopenia, niedokrwistość i małopłytkowość występują często (), pancytopenia niezbyt często (), a agranulocytoza, silne zahamowanie czynności szpiku kostnego i zaburzenia limfoproliferacyjne bardzo rzadko ()³. W charakterystyce tabletek małopłytkowość i leukopenia opisano jako występujące bardzo często (), a niedokrwistość, pancytopenię, zahamowanie czynności szpiku i agranulocytozę jako często ()¹.

⚠ Hepatotoksyczność

Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, w tym zwiększenie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny, występują bardzo często (), a marskość, zwłóknienie i stłuszczenie wątroby oraz zmniejszenie stężenia albumin niezbyt często (). Ostre zapalenie wątroby występuje rzadko (), a niewydolność wątroby bardzo rzadko ()³.

⚠ Śródmiąższowe zapalenie płuc i powikłania oddechowe

Zapalenie płuc oraz śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc, często z towarzyszącą eozynofilią, występuje często (), przy czym objawami mogącymi wskazywać na poważne uszkodzenie płuc są suchy kaszel, duszność i gorączka. Zwłóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, duszność, astma oskrzelowa i nacieki opłucnowe występują rzadko (), a krwawienie z nosa i krwawienie pęcherzykowe mają nieznaną częstość ()³.

⚠ Zaburzenia żołądka i jelit

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, zmniejszenie łaknienia i ból brzucha występują bardzo często (), owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i biegunka często (), a owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, wymioty i zapalenie trzustki niezbyt często (). Krwawe wymioty, krwotok i toksyczne rozdęcie okrężnicy występują bardzo rzadko (). W razie biegunki lub owrzodzenia jamy ustnej konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji jelit³.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Osutka, rumień i świąd występują często (), a reakcje nadwrażliwości na światło, utrata owłosienia, owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń i pokrzywka niezbyt często (). Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, czyli zespół Lyella, występują bardzo rzadko (), a polekowa reakcja z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) oraz złuszczające zapalenie skóry mają nieznaną częstość ()^3,2.

⚠ Reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość

W charakterystyce roztworu Metex PEN reakcje uczuleniowe, wstrząs anafilaktyczny i hipogammaglobulinemia występują rzadko ()³, natomiast w charakterystyce tabletek reakcje alergiczne aż do wstrząsu anafilaktycznego oraz zahamowanie czynności układu odpornościowego opisano jako niezbyt często ()¹.

⚠ Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Niedociśnienie tętnicze oraz zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył i zakrzepica żył głębokich, występują rzadko ()³.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenie czynności nerek i zaburzenia mikcji występują niezbyt często (), a niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz i zaburzenia elektrolitowe rzadko (). Białkomocz ma nieznaną częstość ()³. W charakterystyce tabletek zmniejszenie klirensu kreatyniny opisano jako bardzo często ()².

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy, zmęczenie i senność występują często (), zawroty głowy niezbyt często (), a encefalopatia i leukoencefalopatia mają nieznaną częstość ()³.

Zakażenia

Zapalenie gardła występuje niezbyt często (), a zakażenie, w tym reaktywacja utajonego zakażenia przewlekłego, oraz posocznica rzadko ()³.

Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne

Podczas stosowania małych dawek metotreksatu może rozwinąć się chłoniak złośliwy, który w części przypadków ustępuje po przerwaniu leczenia. W charakterystyce roztworu Metex PEN chłoniak opisano jako występujący bardzo rzadko ()³, a w charakterystyce tabletek jako niezbyt często ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a metotreksat

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych metotreksat ma silne działanie teratogenne u ludzi i powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu oraz wad wrodzonych dotyczących między innymi twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego i kończyn. Stosowanie leku w ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane, a przed jego zastosowaniem należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Kobiety otrzymujące metotreksat we wskazaniach onkologicznych powinny planować zajście w ciążę nie wcześniej niż po upływie 1 do 2 lat od zakończenia leczenia³.

Karmienie piersią a metotreksat

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych metotreksat przenika do mleka kobiecego i ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią jego stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia³.

Produkty handlowe z metotreksatem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Methotrexat-Ebewe	tabletki 2,5 mg	Rp
Methotrexat-Ebewe	tabletki 5 mg	Rp
Methotrexat-Ebewe	tabletki 10 mg	Rp
Methotrexat-Ebewe	koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 100 mg/ml	Lz
Metex PEN	roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 7,5–30 mg	Rp