Tiotropium

Długo działający wziewny lek przeciwcholinergiczny (antagonista receptorów muskarynowych, LAMA), stosowany w postaci bromku tiotropiowego. Podawany raz na dobę w leczeniu podtrzymującym przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), a w postaci roztworu do inhalacji także jako lek dodatkowy w ciężkiej astmie. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych. Nie jest lekiem ratunkowym i nie służy do przerywania ostrego skurczu oskrzeli.

Działanie tiotropium

Tiotropium jest lekiem rozszerzającym oskrzela z grupy długo działających antagonistów receptorów muskarynowych. Blokuje receptory muskarynowe w mięśniach gładkich oskrzeli, znosząc zwężający oskrzela wpływ acetylocholiny uwalnianej z zakończeń nerwów przywspółczulnych, dzięki czemu zmniejsza napięcie mięśniówki i rozszerza drogi oddechowe.

W odróżnieniu od krótko działających leków rozszerzających oskrzela działa długo, ponad 24 godziny, co pozwala na podawanie raz na dobę. Efekt utrzymuje się dzięki bardzo powolnej dysocjacji cząsteczki od receptora, a nie dzięki utrzymującemu się stężeniu leku we krwi.

Nie jest przeznaczony do doraźnego przerywania napadów duszności, ponieważ jego działanie rozwija się i podtrzymuje w mechanizmie leczenia stałego, a nie ratunkowego.

Farmakologia

Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, w praktyce klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Wykazuje podobne powinowactwo do wszystkich podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5), a działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M3 w drogach oddechowych powoduje rozszerzenie oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny, a jego długotrwałość wynika z bardzo powolnej dysocjacji cząsteczki od receptora M3, znacznie wolniejszej niż w przypadku ipratropium¹.

Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, podawany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela, a rozszerzenie oskrzeli jest wynikiem działania miejscowego w drogach oddechowych, a nie ogólnoustrojowego². W badaniach wpływu na odstęp QT z udziałem 53 zdrowych ochotników tiotropium w dawce 18 i 54 mikrogramów (trzykrotnie większej od terapeutycznej), podawane przez 12 dni, nie powodowało znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu wziewnym w postaci proszku do inhalacji całkowita biodostępność wynosi 19,5%, co wskazuje na dużą biodostępność frakcji trafiającej do płuc, natomiast całkowita biodostępność po podaniu doustnym roztworu wynosi jedynie 2–3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu (C_max) występuje po upływie 5–7 minut od inhalacji².

Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji rzędu 32 l/kg, a jego przenikanie przez barierę krew-mózg jest nieznaczne¹.

Stopień biotransformacji jest mały – u młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do farmakologicznie nieaktywnych związków, a jedynie mniejsza część (poniżej 20% dawki dożylnej) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450 (izoenzymy CYP2D6 i CYP3A4)².

Efektywny okres półtrwania (t_½) u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin, a eliminacja odbywa się głównie przez nerki, przy czym klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na aktywne wydzielanie leku do moczu. Ponieważ stężenie leku w osoczu rośnie wraz ze zmniejszaniem się czynności nerek, farmakokinetyka jest istotna klinicznie u osób z niewydolnością nerek. Tiotropium wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych, niezależnie od postaci farmaceutycznej¹.

Wskazania leków z tiotropium

Wszystkie preparaty tiotropium są dostępne wyłącznie na receptę i są przeznaczone do leczenia podtrzymującego, a nie doraźnego.

Preparaty w postaci proszku do inhalacji w kapsułkach (Spiriva, Braltus) są wskazane jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym, w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), u osób dorosłych^1,2.

Preparat w postaci roztworu do inhalacji (Spiriva Respimat) jest wskazany zarówno w leczeniu podtrzymującym POChP, jak i jako dodatkowy lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z ciężką astmą, u których w poprzedzającym roku wystąpiło jedno lub więcej ciężkich zaostrzeń astmy. W astmie tiotropium stosuje się jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów i co najmniej jednego leku kontrolującego, nie jako monoterapię³.

Dawkowanie tiotropium

Tiotropium podaje się wyłącznie wziewnie, raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, i nie należy przekraczać zalecanej dawki ani stosować leku częściej niż raz na dobę.

Grupa i wskazanie	Dawka (raz na dobę)	Postać
Dorośli, POChP	zawartość 1 kapsułki (dawka dostarczona 10 mcg tiotropium)	Spiriva 18 mcg, Braltus 10 mcg – proszek w kapsułkach
Dorośli, POChP i astma	5 mcg tiotropium (2 rozpylenia)	Spiriva Respimat – roztwór do inhalacji
Dzieci i młodzież 6–17 lat, ciężka astma	5 mcg tiotropium (2 rozpylenia)	Spiriva Respimat – roztwór do inhalacji
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat, POChP	nie stosować	–

Deklaracja mocy różni się między postaciami i inhalatorami, dlatego nie należy jej samodzielnie przeliczać. Kapsułka Spiriva zawiera 18 mikrogramów tiotropium (w postaci 22,5 mikrograma bromku tiotropiowego jednowodnego), a dawka dostarczona z ustnika inhalatora HandiHaler wynosi 10 mikrogramów tiotropium¹. Kapsułka Braltus zawiera 16 mikrogramów bromku tiotropiowego (co odpowiada 13 mikrogramom tiotropium), a dawka dostarczona z inhalatora Zonda wynosi 10 mikrogramów tiotropium na kapsułkę². W przypadku Spiriva Respimat jedna dawka odmierzona to 2,5 mikrograma tiotropium na jedno rozpylenie, a na jedną dawkę leczniczą składają się dwa rozpylenia (5 mikrogramów tiotropium)³.

Kapsułek nie wolno połykać – mogą być stosowane wyłącznie wziewnie, i tylko za pomocą dołączonego inhalatora (HandiHaler dla Spiriva, Zonda dla Braltus)^1,2.

Pacjenci w podeszłym wieku oraz pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce, jednak u osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy lub równy 50 ml/min) wymagana jest szczególna ostrożność³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania tiotropium

Nadwrażliwość na atropinę i jej pochodne

Tiotropium jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na bromek tiotropiowy oraz na atropinę lub jej pochodne, takie jak ipratropium czy oksytropium, ze względu na możliwość reakcji krzyżowej w obrębie tej klasy leków².

Alergia na białka mleka

Proszek do inhalacji w kapsułkach zawiera laktozę jednowodną, która może zawierać śladowe ilości białek mleka, dlatego jest przeciwwskazany u osób z ciężką nadwrażliwością lub alergią na białko mleka². Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy również nie powinni stosować tych preparatów¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu tiotropium

Nie stosować doraźnie w ostrym skurczu oskrzeli

Tiotropium jest lekiem rozszerzającym oskrzela przeznaczonym wyłącznie do leczenia podtrzymującego raz na dobę i nie należy go stosować jako początkowego leczenia ostrych napadów skurczu oskrzeli ani w celu doraźnego złagodzenia ostrych objawów. W przypadku wystąpienia ostrego napadu skurczu oskrzeli należy zastosować szybko działający lek rozszerzający oskrzela (krótko działający beta-2-agonista)³.

Profil przeciwcholinergiczny – jaskra, prostata, pęcherz moczowy

Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne tiotropium należy stosować ostrożnie u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, z rozrostem gruczołu krokowego lub z niedrożnością bądź zwężeniem szyi pęcherza moczowego, u których może dojść do nasilenia objawów lub zatrzymania moczu².

Kontakt leku z oczami

Nie wolno dopuścić, aby podczas inhalacji lek dostał się do oczu. Pacjenta należy uprzedzić, że może to wywołać lub zaostrzyć objawy jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła oraz zaczerwienienie oczu. W razie wystąpienia tych objawów należy przerwać stosowanie leku i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem¹.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

Tiotropium należy stosować ostrożnie u pacjentów z przebytym niedawno (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) zawałem mięśnia sercowego, z jakąkolwiek niestabilną lub zagrażającą życiu arytmią serca albo arytmią wymagającą interwencji bądź zmiany leczenia w ciągu ostatniego roku, a także z hospitalizacją z powodu niewydolności serca (klasa III lub IV wg NYHA) przebytą w ciągu ostatniego roku. Pacjenci tacy byli wykluczeni z badań klinicznych, a przeciwcholinergiczne działanie leku może wpływać na te zaburzenia¹.

Paradoksalny skurcz oskrzeli

Podobnie jak inne leki wziewne, tiotropium może wywołać paradoksalny (odruchowy) skurcz oskrzeli z natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu i duszności po podaniu. Reaguje on na szybko działające leki rozszerzające oskrzela, które należy podać natychmiast, a stosowanie tiotropium przerwać i ponownie ocenić stan pacjenta².

Natychmiastowe reakcje nadwrażliwości

Po zastosowaniu tiotropium mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. W razie ich wystąpienia należy natychmiast przerwać stosowanie leku i podjąć stosowne leczenie².

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ stężenie leku w osoczu zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy lub równy 50 ml/min) tiotropium należy stosować jedynie wtedy, gdy spodziewana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek¹.

Suchość błony śluzowej jamy ustnej

Suchość błony śluzowej jamy ustnej, typowa dla leczenia przeciwcholinergicznego, może po dłuższym czasie prowadzić do próchnicy zębów, o czym warto uprzedzić pacjenta².

Stosowanie w astmie – tylko jako leczenie dodatkowe

Preparatu Spiriva Respimat nie należy stosować w leczeniu astmy w monoterapii. Pacjentów należy pouczyć, aby po rozpoczęciu leczenia tiotropium nie przerywali stosowania leków przeciwzapalnych, to jest wziewnych kortykosteroidów, nawet jeśli nastąpi poprawa stanu zdrowia. W astmie pełne korzyści terapeutyczne pojawiają się dopiero po kilku dawkach³.

Chlorek benzalkoniowy w roztworze do inhalacji

Roztwór do inhalacji Spiriva Respimat zawiera chlorek benzalkoniowy, który może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu, na co szczególnie narażeni są pacjenci z astmą³.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań nad wpływem tiotropium na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie wystąpienia zawrotów głowy, niewyraźnego widzenia lub bólu głowy nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn¹.

Interakcje tiotropium

Inne leki przeciwcholinergiczne + tiotropium

Jednoczesne podawanie tiotropium i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym nie jest zalecane, ze względu na możliwość sumowania się działań niepożądanych typowych dla tej grupy¹.

Leki stosowane w POChP i astmie + tiotropium

Podawanie tiotropium równocześnie z lekami często stosowanymi w POChP i astmie, takimi jak sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny, steroidy doustne i wziewne, leki przeciwhistaminowe, mukolityczne, przeciwleukotrienowe, kromony i leki anty-IgE, nie powodowało klinicznie istotnych interakcji lekowych. Nie stwierdzono także wpływu długo działających beta-agonistów (LABA) ani wziewnych kortykosteroidów (ICS) na ekspozycję na tiotropium³.

Działania niepożądane tiotropium

Większość działań niepożądanych tiotropium wynika z jego przeciwcholinergicznego mechanizmu działania. Najczęściej obserwowanym objawem jest suchość błony śluzowej jamy ustnej, która wystąpiła u około 4% pacjentów w badaniach nad postacią proszku do inhalacji¹. W charakterystyce roztworu do inhalacji Spiriva Respimat częstości podano oddzielnie dla POChP i dla astmy, dlatego przy różnicach zaznaczono obie³.

Suchość błony śluzowej jamy ustnej

Suchość błony śluzowej jamy ustnej jest działaniem częstym () w POChP, zarówno dla postaci proszku, jak i roztworu do inhalacji^1,2. W astmie charakterystyka Spiriva Respimat określa je jako niezbyt częste ()³.

⚠ Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia są działaniem niezbyt częstym () w POChP dla postaci proszku i roztworu, a w astmie rzadkim ()^2,3. Niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, występuje rzadko () w przypadku proszku do inhalacji, natomiast dla roztworu do inhalacji ma nieznaną częstość () zarówno w POChP, jak i w astmie. Charakterystyki wymieniają niedrożność jelit oraz zaparcia wśród ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania leku^1,3.

Inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Kandydoza jamy ustnej i gardła jest działaniem niezbyt częstym () w POChP i w astmie^1,3. Chorobę refluksową przełyku charakterystyka proszku Spiriva opisuje jako niezbyt częstą ()¹, natomiast charakterystyka roztworu określa ją jako rzadką () w POChP i o nieznanej częstości () w astmie³. Dysfagia, zapalenie dziąseł, zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej i nudności występują rzadko (), a próchnica zębów ma nieznaną częstość () w przypadku proszku do inhalacji².

⚠ Zaburzenia oka i jaskra

Jaskra oraz zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe są działaniem rzadkim () w POChP, a w astmie mają nieznaną częstość ()^1,3. Jaskra należy do ciężkich działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku². Niewyraźne widzenie jest w przypadku proszku do inhalacji działaniem niezbyt częstym ()², a w charakterystyce roztworu do inhalacji rzadkim () w POChP i o nieznanej częstości () w astmie³.

Zaburzenia serca

Migotanie przedsionków jest działaniem niezbyt częstym () w przypadku proszku do inhalacji^1,2, a w charakterystyce roztworu do inhalacji rzadkim () w POChP i o nieznanej częstości () w astmie³. Częstoskurcz nadkomorowy, tachykardia i kołatanie serca występują rzadko () w POChP, przy czym kołatanie serca w astmie jest niezbyt częste ()³.

⚠ Zatrzymanie i zaburzenia oddawania moczu

Zatrzymanie moczu oraz bolesne lub utrudnione oddawanie moczu są działaniem niezbyt częstym () w POChP dla postaci proszku i roztworu do inhalacji, natomiast w astmie mają nieznaną częstość ()^2,3. Zatrzymanie moczu należy do ciężkich działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku, a ryzyko dotyczy zwłaszcza mężczyzn z przerostem gruczołu krokowego¹. Zakażenie dróg moczowych występuje rzadko ()².

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Wysypka jest działaniem niezbyt częstym ()². Pokrzywka, świąd, obrzęk naczynioruchowy oraz nadwrażliwość (w tym reakcje natychmiastowe) występują rzadko () w przypadku proszku do inhalacji¹, przy czym w charakterystyce roztworu do inhalacji nadwrażliwość ma w POChP nieznaną częstość ()³. Reakcje anafilaktyczne mają nieznaną częstość ()².

⚠ Paradoksalny skurcz oskrzeli

Skurcz oskrzeli jest działaniem rzadkim () w POChP dla postaci proszku i roztworu do inhalacji, a w astmie charakterystyka roztworu określa go jako niezbyt częsty ()^2,3.

Inne zaburzenia układu oddechowego

Kaszel, zapalenie gardła i dysfonia (chrypka) są działaniem niezbyt częstym () w POChP i w astmie, natomiast krwawienie z nosa i zapalenie krtani występują rzadko ()^1,3.

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy i ból głowy są działaniem niezbyt częstym ()². Bezsenność występuje rzadko () w POChP, a w astmie jest niezbyt częsta ()³. Zaburzenia smaku są działaniem niezbyt częstym () w przypadku proszku do inhalacji¹.

Odwodnienie i zmiany skórne

Odwodnienie ma nieznaną częstość ()². Zakażenie skóry, owrzodzenie skóry i suchość skóry występują w przypadku proszku do inhalacji z nieznaną częstością ()², a obrzęk stawów ma również nieznaną częstość ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a tiotropium

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane dotyczące stosowania tiotropium u kobiet w ciąży są bardzo ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w zakresie dawek o znaczeniu klinicznym, jednak w celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania tiotropium w okresie ciąży¹.

Karmienie piersią a tiotropium

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka kobiecego, a badania na gryzoniach wskazują, że przenikają jedynie niewielkie jego ilości. Ponieważ tiotropium jest substancją o długim działaniu, jego stosowanie w okresie karmienia piersią nie jest zalecane, a decyzję o kontynuowaniu karmienia lub leczenia należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka i dla matki².

Produkty handlowe z tiotropium

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Braltus	proszek do inhalacji w kapsułce twardej 10 mcg/dawkę dostarczoną	Rp
Spiriva	proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 18 mcg	Rp
Spiriva Respimat	roztwór do inhalacji 2,5 mcg/dawkę odmierzoną	Rp