Montelukast

Antagonista receptora leukotrienowego (LTRA), lek stosowany w profilaktyce i przewlekłym leczeniu astmy oskrzelowej. Nie jest lekiem ratunkowym i nie służy do przerywania ostrego napadu astmy. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaciach dobranych do wieku: tabletki powlekane 10 mg dla dorosłych i młodzieży od 15 lat, tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg dla dzieci od 6 do 14 lat oraz granulat 4 mg dla dzieci od 6 miesięcy do 5 lat.

Działanie montelukastu

Montelukast blokuje receptor leukotrienów cysteinylowych i w ten sposób hamuje reakcję zapalną i skurczową w drogach oddechowych. Różni się tym od kortykosteroidów wziewnych (które szeroko tłumią zapalenie) i od beta-agonistów (które rozszerzają oskrzela), bo działa wybiórczo na jeden szlak zapalny. Jest lekiem kontrolującym przebieg astmy, przyjmowanym stale, a nie lekiem przerywającym napad.

Działanie terapeutyczne w kontroli astmy pojawia się już w pierwszej dobie stosowania, a rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin od podania doustnego¹.

Farmakologia

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane między innymi z komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych. Wiążą się one z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT), obecnymi w drogach oddechowych, wywołując skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych i napływ granulocytów kwasochłonnych. Leukotrieny są też uwalniane z błony śluzowej nosa po ekspozycji na alergen i odpowiadają za objawy alergicznego nieżytu nosa¹.

Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym, wiążącym się z dużym powinowactwem i selektywnością z receptorem CysLT1. Hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę reakcji skurczowej oskrzeli po ekspozycji na alergen, potęguje działanie rozszerzające oskrzela wywołane przez beta-agonistę oraz zmniejsza liczbę granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej u dorosłych i u dzieci¹.

Farmakokinetyka

Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Biodostępność tabletki powlekanej 10 mg podanej na czczo wynosi średnio 64%, a standardowy posiłek nie wpływa na nią ani na stężenie maksymalne, dlatego tabletki 10 mg można przyjmować niezależnie od posiłków¹. Dla tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg biodostępność wynosi 73% na czczo i zmniejsza się do 63% po standardowym posiłku². Granulat 4 mg oraz tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg podane na czczo są u dorosłych biorównoważne, a podanie granulatu z musem jabłkowym lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie zmienia istotnie klinicznie farmakokinetyki montelukastu³.

Stężenie maksymalne (C_max) dla tabletki powlekanej 10 mg występuje po 3 godzinach (t_max), a dla postaci do rozgryzania i żucia 5 mg i 4 mg po 2 godzinach^1,2. U dzieci w wieku od 2 do 5 lat po podaniu tabletki 4 mg średnia wartość C_max jest o 66% większa niż u dorosłych otrzymujących tabletki 10 mg².

Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi średnio od 8 do 11 litrów. Przenikanie leku przez barierę krew-mózg jest minimalne¹.

Montelukast ulega intensywnemu metabolizmowi, w którym głównym enzymem jest izoenzym CYP2C8 cytochromu P450, a mniejszy udział mają izoenzymy CYP3A4 i CYP2C9. W stężeniach terapeutycznych montelukast nie hamuje izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6¹.

Klirens osoczowy u zdrowych dorosłych wynosi średnio 45 ml/min, a wydalanie odbywa się niemal wyłącznie z żółcią, ponieważ po podaniu doustnym 86% dawki znakowanej radioizotopem wykryto w kale, a mniej niż 0,2% w moczu. Ze względu na eliminację z żółcią nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych o farmakokinetyce u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby¹.

Wskazania leków z montelukastem

Wszystkie postacie są lekami na receptę i różnią się przede wszystkim grupą wiekową, do której są przeznaczone.

Tabletki powlekane 10 mg (dorośli i młodzież od 15 lat) stosuje się pomocniczo w leczeniu astmy przewlekłej o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, gdy leczenie wziewnymi kortykosteroidami i doraźnie stosowanymi krótko działającymi beta-agonistami jest niezadowalające. U pacjentów z astmą, którzy przyjmują montelukast z tego powodu, lek może również łagodzić objawy sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Tabletki 10 mg są też wskazane w zapobieganiu astmie, w której skurcz oskrzeli wywołany jest głównie wysiłkiem fizycznym¹.

Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg (dzieci od 6 do 14 lat) mają analogiczne wskazanie pomocnicze w astmie oraz w zapobieganiu skurczowi oskrzeli wywołanemu wysiłkiem. Mogą być również stosowane zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u dzieci z astmą przewlekłą o łagodnym nasileniu, u których w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające doustnych kortykosteroidów i którzy nie są w stanie prawidłowo stosować kortykosteroidów wziewnych².

Granulat 4 mg jest wskazany jako lek dodatkowy w leczeniu przewlekłej astmy oskrzelowej łagodnej i umiarkowanej u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat, gdy nie można uzyskać wystarczającej kontroli objawów wziewnymi kortykosteroidami i doraźnymi beta-agonistami. U dzieci od 2 do 5 lat może być stosowany zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów w astmie łagodnej, a od 2. roku życia także w zapobieganiu astmie z dominującym wysiłkowym skurczem oskrzeli³.

Dawkowanie montelukastu

Grupa wiekowa	Dawka (raz na dobę, wieczorem)	Postać
Dorośli i młodzież od 15 lat	10 mg	tabletka powlekana
Dzieci od 6 do 14 lat	5 mg	tabletka do rozgryzania i żucia
Dzieci od 2 do 5 lat	4 mg	tabletka do rozgryzania i żucia lub granulat
Dzieci od 6 miesięcy do 5 lat	4 mg	granulat

Montelukast przyjmuje się raz na dobę wieczorem. Nie należy stosować go jednocześnie z innymi produktami zawierającymi tę samą substancję czynną. Leczenie kontynuuje się zarówno wtedy, gdy objawy astmy są opanowane, jak i w okresach zaostrzenia¹.

Tabletki powlekane 10 mg można przyjmować niezależnie od posiłków. Tabletkę do rozgryzania i żucia 5 mg, jeśli o tej porze przypada posiłek, przyjmuje się 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po nim².

Granulat 4 mg przeznaczony jest do stosowania u dziecka pod nadzorem osoby dorosłej. Można go podać bezpośrednio do połknięcia albo po zmieszaniu z łyżeczką zimnego lub o temperaturze pokojowej miękkiego pokarmu, na przykład musu jabłkowego. Saszetkę otwiera się bezpośrednio przed użyciem, a cały granulat należy podać w ciągu 15 minut. Granulatu nie rozpuszcza się w płynie przed podaniem³.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z niewydolnością nerek ani z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania montelukastu

Jedynym przeciwwskazaniem wymienionym w charakterystykach produktów leczniczych jest nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą¹. Montelukast nie ma innych bezwzględnych przeciwwskazań, natomiast istotne ograniczenia jego stosowania opisano w środkach ostrożności poniżej.

Środki ostrożności przy wydawaniu montelukastu

Zakaz stosowania w ostrym napadzie astmy

Montelukastu w postaci doustnej nie wolno stosować do przerywania ostrego napadu astmy. Pacjent musi mieć zapewnioną możliwość szybkiego zastosowania krótko działającego beta-agonisty w postaci wziewnej, a gdy potrzeba większej niż zwykle liczby dawek leku doraźnego, powinien jak najszybciej zasięgnąć porady lekarza¹.

Zakaz nagłego odstawiania kortykosteroidów

Montelukastem nie należy nagle zastępować kortykosteroidów w postaci wziewnej ani doustnej. Brak danych wskazujących, że jednoczesne stosowanie montelukastu pozwala zmniejszyć dawkę doustnych kortykosteroidów¹.

Zaburzenia neuropsychiatryczne

Podczas stosowania montelukastu we wszystkich grupach wiekowych zgłaszano zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym, takie jak zmiany w zachowaniu, depresja i skłonności samobójcze. Objawy mogą być poważne i utrzymywać się, jeśli leczenie nie zostanie przerwane, dlatego leczenie montelukastem należy przerwać w razie ich wystąpienia. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o możliwości takich zdarzeń i pouczyć o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego, gdy pojawią się zmiany w zachowaniu¹.

Zespół Churga-Straussa i eozynofilia

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia z objawami zapalenia naczyń, odpowiadająca rozpoznaniu zespołu Churga-Straussa, niekiedy związana ze zmniejszeniem dawki lub odstawieniem doustnego kortykosteroidu. Szczególną czujność należy zachować, gdy u pacjenta pojawią się eozynofilia, wysypka pochodzenia naczyniowego, pogorszenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne lub neuropatia¹.

Astma aspirynowa

Leczenie montelukastem nie zwalnia pacjentów z astmą związaną z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy z konieczności unikania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych³.

Fenyloketonuria

Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg zawierają aspartam będący źródłem fenyloalaniny, w ilości odpowiadającej 3,37 mg fenyloalaniny na dawkę, co powinni uwzględnić pacjenci z fenyloketonurią².

Nietolerancja laktozy

Tabletki powlekane 10 mg zawierają laktozę, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Montelukast nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano jednak senność lub zawroty głowy, które mogą tę zdolność ograniczać¹.

Interakcje montelukastu

Montelukast można stosować jednocześnie z lekami zwykle podawanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W dawce terapeutycznej nie wpływał on istotnie na farmakokinetykę teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych, terfenadyny, digoksyny ani warfaryny¹.

Fenobarbital i inne induktory enzymatyczne + montelukast

U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ponieważ montelukast jest metabolizowany przez izoenzymy CYP3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność, zwłaszcza u dzieci, podczas jednoczesnego podawania go z lekami pobudzającymi aktywność tych izoenzymów, takimi jak fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna¹.

Gemfibrozyl i inhibitory CYP2C8 + montelukast

Gemfibrozyl, inhibitor CYP2C8 i CYP2C9, zwiększał ogólnoustrojową ekspozycję na montelukast 4,4-krotnie. Dostosowanie dawki montelukastu podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi inhibitorami CYP2C8 nie jest konieczne, ale lekarz powinien być świadomy możliwości nasilenia działań niepożądanych. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji ze słabszymi inhibitorami CYP2C8 (na przykład trimetoprimem), a jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, nie zwiększało znacząco ekspozycji na montelukast¹.

Działania niepożądane montelukastu

⚠ Zaburzenia neuropsychiatryczne

Nieprawidłowe marzenia senne (w tym koszmary senne), bezsenność, lunatykowanie, lęk, pobudzenie (w tym zachowanie agresywne lub wrogość), depresja oraz pobudzenie psychoruchowe (drażliwość, niepokój ruchowy, drżenie) są działaniem niezbyt częstym (). Zaburzenia uwagi i zaburzenia pamięci występują rzadko (), a omamy, dezorientacja, myśli i zachowania samobójcze oraz zacinanie się w mowie – bardzo rzadko ()^1,2,3. Charakterystyka granulatu Montelukast Sandoz dodatkowo wymienia tiki jako działanie rzadkie () oraz objawy obsesyjno-kompulsywne jako bardzo rzadkie ()³. Objawy te mogą być poważne, dlatego ich wystąpienie jest wskazaniem do przerwania leczenia¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, są działaniem niezbyt częstym ()^1,2,3.

⚠ Zespół Churga-Straussa i nacieki eozynofilowe

Zespół Churga-Straussa oraz nacieki eozynofilowe w wątrobie występują bardzo rzadko ()^1,2. Charakterystyka granulatu Montelukast Sandoz wymienia w tej kategorii bardzo rzadko () także eozynofilię płucną³.

⚠ Reakcje skórne

Wysypka jest działaniem częstym (), siniaczenie, pokrzywka i świąd występują niezbyt często (), obrzęk naczynioruchowy – rzadko (), a rumień guzowaty i rumień wielopostaciowy – bardzo rzadko ()^1,2,3.

Zaburzenia wątroby

Zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT) jest działaniem częstym (), a zapalenie wątroby, w tym postać cholestatyczna, wątrobowokomórkowa i mieszana, występuje bardzo rzadko ()^1,2,3.

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka, nudności i wymioty są działaniem częstym (), podobnie jak ból brzucha zgłaszany w badaniach klinicznych, natomiast suchość w jamie ustnej i niestrawność występują niezbyt często ()^1,2,3.

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy był w badaniach klinicznych działaniem częstym ()¹. Zawroty głowy, senność, parestezje i (lub) niedoczulica oraz drgawki występują niezbyt często ()^1,2,3.

Zaburzenia krwi i krwawienia

Zwiększona skłonność do krwawień jest działaniem rzadkim (), a krwawienie z nosa – niezbyt częstym ()^1,2. Charakterystyka granulatu Montelukast Sandoz wymienia dodatkowo małopłytkowość jako działanie bardzo rzadkie ()³.

Zaburzenia serca

Kołatanie serca jest działaniem rzadkim ()^1,2,3.

Zakażenia górnych dróg oddechowych

Zakażenie górnych dróg oddechowych jest działaniem bardzo częstym (), przy czym w badaniach klinicznych występowało równie często u pacjentów otrzymujących placebo^1,2,3.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, ogólne i moczenie

Bóle stawów i bóle mięśni, w tym kurcze mięśni, są działaniem niezbyt częstym (). Gorączka występuje często (), a astenia, uczucie zmęczenia, złe samopoczucie i obrzęk – niezbyt często ()^1,2,3. Charakterystyka granulatu Montelukast Sandoz wymienia dodatkowo mimowolne moczenie u dzieci jako działanie niezbyt częste ()³.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a montelukast

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu montelukastu na przebieg ciąży ani na rozwój płodu, a dostępne dane u kobiet w ciąży nie wskazują na związek przyczynowy z występowaniem wad wrodzonych. Montelukast może być stosowany podczas ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne¹.

Karmienie piersią a montelukast

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka, natomiast nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Montelukast może być stosowany w okresie karmienia piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne¹.

Produkty handlowe z montelukastem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Asmenol	tabletki powlekane 10 mg	Rp
Asmenol	tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg	Rp
Montelukast Sandoz	granulat 4 mg	Rp