Tramadol

Opioidowy lek przeciwbólowy o działaniu ośrodkowym (kod ATC N02AX02), stosowany w bólu o nasileniu umiarkowanym do dużego. Wydawany wyłącznie na receptę. Ze względu na ryzyko rozwoju tolerancji, uzależnienia fizycznego i psychicznego oraz zaburzeń związanych z używaniem opioidów jego stosowanie powinno być możliwie najkrótsze i pod kontrolą lekarza. Dostępny w kilku postaciach doustnych – kapsułkach i tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu, tabletkach o przedłużonym uwalnianiu oraz kroplach doustnych. Występuje zarówno w preparatach jednoskładnikowych, jak i w połączeniach, przy czym to hasło opisuje wyłącznie preparaty jednoskładnikowe.

Działanie tramadolu

Tramadol jest lekiem przeciwbólowym działającym ośrodkowo, o podwójnym mechanizmie działania. Z jednej strony pobudza receptory opioidowe, z drugiej wpływa na przekaźnictwo noradrenergiczne i serotoninergiczne w rdzeniu kręgowym, co dodatkowo hamuje przewodzenie bólu. Dzięki temu profilowi zalicza się go do słabszych opioidów – jego siła działania jest szacowana na jedną dziesiątą do jednej szóstej siły morfiny.

W odróżnieniu od morfiny tramadol w zakresie zalecanych dawek nie hamuje istotnie czynności układu oddechowego i w mniejszym stopniu wpływa na perystaltykę przewodu pokarmowego. Działa również przeciwkaszlowo, a jego wpływ na układ krążenia jest zwykle niewielki.

Farmakologia

Tramadol jest nieselektywnym, czystym agonistą receptorów opioidowych µ, δ i κ, o najsilniejszym powinowactwie do receptora µ. Do jego działania przeciwbólowego przyczyniają się także hamowanie neuronalnego wychwytu zwrotnego noradrenaliny oraz nasilenie uwalniania serotoniny¹. Czas działania po podaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynosi od 4 do 8 godzin².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym tramadol wchłania się prawie całkowicie, w ponad 90%. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi około 70% po podaniu pojedynczej dawki i zwiększa się do około 90% w stanie równowagi, a efekt pierwszego przejścia przez wątrobę sięga maksymalnie 30%^2,3.

Po podaniu doustnej dawki 100 mg w postaci kapsułek lub tabletek stężenie maksymalne (C_max) osiągane jest po około 2 godzinach i wynosi od 280 do 308 μg/l, przy t_max od 1,6 do 2 godzin². W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu profil jest wygładzony – po dawce 100 mg stężenie maksymalne (C_max) wynosi 141 ± 40 ng/ml i jest osiągane po 4,9 godziny, a po dawce 200 mg wynosi 260 ± 62 ng/ml po 4,8 godziny¹. Krople doustne wchłaniają się najszybciej – ich dostępność biologiczna sięga 100%, stężenie maksymalne (C_max) jest osiągane po około godzinie, a działanie przeciwbólowe rozpoczyna się już po 15–30 minutach i utrzymuje się przez około 3 do 5 godzin⁴.

Tramadol wykazuje duże powinowactwo do tkanek, jego objętość dystrybucji wynosi około 203 ± 40 l, a z białkami osocza wiąże się jedynie w około 20%. Przenika przez barierę krew-mózg oraz przez łożysko³.

Metabolizm przebiega w wątrobie, głównie na drodze N- i O-demetylacji z udziałem izoenzymów CYP2D6 i CYP3A4. Jedynym farmakologicznie czynnym metabolitem jest O-demetylotramadol, powstający przy udziale CYP2D6, co ma istotne znaczenie kliniczne u osób z odmienną aktywnością tego enzymu³.

Tramadol i jego metabolity są niemal całkowicie wydalane przez nerki – tą drogą eliminacji usuwane jest około 90% podanej dawki. Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi około 6 godzin niezależnie od drogi podania i wydłuża się u pacjentów w podeszłym wieku oraz z niewydolnością nerek lub wątroby – u pacjentów z marskością wątroby wynosił średnio 13,3 ± 4,9 godziny³.

Wskazania leków z tramadolem

Wszystkie postacie tramadolu stosuje się w leczeniu bólu o nasileniu umiarkowanym do dużego^3,4.

Postacie różnią się przede wszystkim czasem uwalniania substancji i przez to sposobem stosowania. Kapsułki i tabletki o natychmiastowym uwalnianiu oraz krople doustne nadają się do leczenia bólu wymagającego szybkiego działania i elastycznego dawkowania, natomiast tabletki o przedłużonym uwalnianiu przeznaczone są do leczenia bólu wymagającego stałego, wielogodzinnego działania przeciwbólowego^2,1.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu są wskazane u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych¹.

Dawkowanie tramadolu

Dawkę zawsze dostosowuje się do nasilenia bólu i indywidualnej odpowiedzi pacjenta, stosując najmniejszą dawkę skutecznie uśmierzającą ból. Bez względu na postać nie należy przekraczać całkowitej dawki dobowej 400 mg tramadolu chlorowodorku, poza szczególnymi sytuacjami klinicznymi².

Postać i grupa	Dawka	Maksymalnie na dobę
Kapsułki lub tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, dorośli i młodzież powyżej 12 lat, ból ostry	początkowo 100 mg, kolejne dawki 50–100 mg nie częściej niż co 4 godziny	400 mg
Kapsułki lub tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, dorośli i młodzież powyżej 12 lat, ból przewlekły	początkowo 50 mg, zwiększane stopniowo, zwykle 50–100 mg co 6–8 godzin	400 mg
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu, dorośli i młodzież powyżej 12 lat	początkowo 50–100 mg dwa razy na dobę, zwiększane w razie potrzeby do 150 lub 200 mg dwa razy na dobę	400 mg
Krople doustne, dorośli i dzieci powyżej 14 lat	20 kropli (50 mg), a przy niewystarczającym efekcie po 30–60 minutach dawkę można powtórzyć, zwykle 20 kropli co 6 godzin	400 mg (8 × 20 kropli)
Pacjenci w podeszłym wieku powyżej 75 lat	wydłużone odstępy między dawkami, dla tabletek 50 mg maksymalnie 300 mg na dobę	300 mg
Dzieci poniżej 12 lat (krople doustne – poniżej 14 lat)	nie stosować	–

Postacie o natychmiastowym uwalnianiu i krople pozwalają na elastyczne dawkowanie w ciągu doby, natomiast tabletki o przedłużonym uwalnianiu przyjmuje się zwykle dwa razy na dobę, rano i wieczorem¹.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy połykać w całości, popijając płynem, i nie wolno ich dzielić ani rozgryzać, ponieważ zniszczyłoby to mechanizm powolnego uwalniania leku¹. Krople doustne podaje się na łyżeczce cukru albo w wodzie lub soku owocowym⁴.

U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby eliminacja tramadolu jest opóźniona i należy rozważyć wydłużenie odstępów między dawkami, a w ciężkiej niewydolności nerek lub wątroby leku nie należy stosować². Tramadolu nie należy stosować dłużej, niż jest to bezwzględnie konieczne, a po zakończeniu leczenia dawkę zwykle zmniejsza się stopniowo, aby zapobiec objawom odstawienia³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania tramadolu

Jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO

Tramadol jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących inhibitory MAO oraz w okresie do 14 dni po ich odstawieniu, ze względu na ryzyko zagrażających życiu zaburzeń czynności ośrodkowego układu nerwowego, ośrodka oddechowego i krążenia^2,4.

Ostre zatrucie substancjami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy

Tramadolu nie wolno stosować w ostrym zatruciu alkoholem, lekami nasennymi, lekami przeciwbólowymi, opioidami lub lekami psychotropowymi^1,3.

Niekontrolowana padaczka

Tramadol jest przeciwwskazany u pacjentów z padaczką nieodpowiednio kontrolowaną leczeniem^2,4.

Leczenie uzależnienia od opioidów

Tramadolu nie stosuje się w leczeniu uzależnienia od opioidów ani w programach substytucyjnych, ponieważ mimo działania agonistycznego nie znosi objawów odstawienia morfiny^1,3.

Ciężka niewydolność nerek lub wątroby

Charakterystyka tabletek Tramadol Vitabalans wymienia ciężką niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min) oraz ciężką niewydolność wątroby wśród bezwzględnych przeciwwskazań³. W przypadku pozostałych postaci ciężka niewydolność nerek lub wątroby nie jest przeciwwskazaniem bezwzględnym, lecz stanem, w którym leku nie należy stosować lub nie jest on zalecany^2,1.

Środki ostrożności przy wydawaniu tramadolu

Ryzyko uzależnienia, tolerancji i nadużywania

Wielokrotne podawanie tramadolu, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do rozwoju tolerancji oraz uzależnienia fizycznego i psychicznego, a także do zaburzeń związanych z używaniem opioidów. Ryzyko rośnie wraz z dawką i czasem leczenia oraz u osób z uzależnieniami w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, palących tytoń lub z innymi zaburzeniami psychicznymi. Konieczne jest uzgodnienie z pacjentem celów i planu zakończenia leczenia oraz obserwacja w kierunku zachowań polegających na poszukiwaniu leku^2,1.

Depresja oddechowa i leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy

Należy zachować ostrożność u pacjentów z depresją oddechową oraz podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy lub w razie znacznego przekroczenia zalecanych dawek, ponieważ nie można wtedy wykluczyć zahamowania oddychania². Przyjmowanie dużych dawek tramadolu, samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy, w tym z alkoholem, może zakończyć się zgonem, dlatego pacjenta należy pouczyć, aby nie przekraczał zalecanej dawki i nie łączył leku z alkoholem².

Jednoczesne stosowanie benzodiazepin i leków uspokajających

Jednoczesne stosowanie tramadolu z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub leki do nich podobne, może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Takie połączenie należy zarezerwować dla pacjentów bez alternatywnych metod leczenia, stosując najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas i ściśle obserwując chorego^3,1.

Ryzyko drgawek

U pacjentów leczonych tramadolem, także w zalecanych dawkach, opisywano drgawki. Ryzyko rośnie po przekroczeniu maksymalnej dawki dobowej (400 mg) oraz podczas jednoczesnego stosowania leków obniżających próg drgawkowy, dlatego u osób z padaczką lub skłonnością do napadów drgawkowych tramadol stosuje się tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne^1,4.

Zespół serotoninowy

U pacjentów przyjmujących tramadol w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym, a także w monoterapii, opisywano przypadki zespołu serotoninowego – stanu mogącego zagrażać życiu. Objawy mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe oraz objawy żołądkowo-jelitowe, a w razie podejrzenia zespołu należy zmniejszyć dawkę lub odstawić leki serotoninergiczne^3,1.

Zależność od metabolizmu CYP2D6

Tramadol jest przekształcany do czynnego metabolitu z udziałem CYP2D6. U pacjentów z niedoborem tego enzymu działanie przeciwbólowe może być niewystarczające, natomiast u osób z wyjątkowo szybkim metabolizmem istnieje ryzyko objawów toksyczności opioidowej (splątanie, senność, płytki oddech, zwężenie źrenic, nudności, wymioty, zaparcie, brak łaknienia) nawet po zwykłych dawkach².

Stosowanie u dzieci

Nie zaleca się stosowania tramadolu u dzieci, u których czynność oddechowa może być osłabiona, między innymi z chorobami nerwowo-mięśniowymi, ciężkimi chorobami serca lub układu oddechowego oraz zakażeniami dróg oddechowych. Szczególną ostrożność należy zachować, podając lek dzieciom po zabiegach chirurgicznych, obserwując je pod kątem objawów toksyczności opioidowej, w tym depresji oddechowej³.

Niewydolność nadnerczy oraz zaburzenia oddychania w czasie snu

Opioidowe leki przeciwbólowe mogą powodować przemijającą niewydolność nadnerczy oraz zaburzenia oddychania w czasie snu, w tym centralny bezdech senny i niedotlenienie, których ryzyko zależy od dawki. U pacjentów z centralnym bezdechem sennym należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów¹.

Substancje pomocnicze

Krople doustne zawierają etanol – dawka 20 kropli (odpowiadająca 50 mg tramadolu chlorowodorku) dostarcza 255 mg alkoholu, co jest równoważne około 3 ml wina lub 7 ml piwa, dlatego trzeba to uwzględnić u dzieci oraz pacjentów z grup ryzyka⁴. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawierają laktozę i nie powinny być przyjmowane przez pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Tramadol, nawet w zalecanych dawkach, może powodować senność i zawroty głowy oraz zaburzać widzenie i postrzeganie, zwłaszcza po jednoczesnym spożyciu alkoholu lub przyjęciu leków psychotropowych. Podczas stosowania leku nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn^3,4.

Interakcje tramadolu

Inhibitory MAO + tramadol

Tramadolu nie wolno stosować jednocześnie z inhibitorami MAO ani w ciągu 14 dni po ich odstawieniu, ponieważ u pacjentów leczonych inhibitorami MAO obserwowano po podaniu opioidów zagrażające życiu zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego, oddechowego i krążenia³.

Leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy i alkohol + tramadol

Jednoczesne stosowanie tramadolu z innymi lekami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy lub z alkoholem może nasilać działania niepożądane ze strony układu nerwowego¹.

Benzodiazepiny i leki uspokajające + tramadol

Jednoczesne stosowanie opioidów z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub leki do nich podobne, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu wskutek addytywnego działania hamującego na ośrodkowy układ nerwowy, dlatego dawkę i czas takiego leczenia należy ograniczyć³.

Gabapentyna i pregabalina + tramadol

Jednoczesne stosowanie tramadolu z gabapentynoidami (gabapentyna i pregabalina) może powodować depresję oddechową, niedociśnienie, głęboką sedację, śpiączkę lub zgon².

Leki serotoninergiczne + tramadol

Jednoczesne stosowanie tramadolu z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), inhibitory MAO, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne oraz mirtazapina, może prowadzić do zespołu serotoninowego, stanu mogącego zagrażać życiu¹.

Leki obniżające próg drgawkowy + tramadol

Tramadol może wywoływać drgawki oraz zwiększać ryzyko ich wystąpienia podczas jednoczesnego stosowania z lekami z grupy SSRI i SNRI, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, lekami przeciwpsychotycznymi oraz innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy, takimi jak bupropion, mirtazapina i tetrahydrokanabinol³.

Karbamazepina + tramadol

Jednoczesne lub wcześniejsze podanie karbamazepiny, będącej induktorem enzymów wątrobowych, może zmniejszać i skracać działanie przeciwbólowe tramadolu².

Inhibitory CYP3A4 + tramadol

Leki hamujące CYP3A4, takie jak ketokonazol, erytromycyna i rytonawir, mogą spowalniać metabolizm tramadolu (N-demetylację), a prawdopodobnie także jego czynnego metabolitu, choć znaczenie kliniczne tych interakcji nie zostało dotąd zbadane³.

Leki o mieszanym działaniu agonistyczno-antagonistycznym + tramadol

Jednoczesne stosowanie tramadolu z lekami o mieszanym potencjale agonistyczno-antagonistycznym (buprenorfina, nalbufina, pentazocyna) nie jest wskazane, ponieważ mogą one osłabiać działanie czystego agonisty².

Pochodne kumaryny + tramadol

Podczas jednoczesnego stosowania tramadolu z pochodnymi kumaryny (na przykład warfaryną lub acenokumarolem) należy zachować ostrożność, ponieważ opisywano zwiększenie wskaźnika INR, duże krwawienia i wybroczyny⁴.

Ondansetron + tramadol

W ograniczonej liczbie badań podanie ondansetronu przed operacją lub po niej zwiększało zapotrzebowanie na tramadol u pacjentów z bólem pooperacyjnym².

Chinidyna + tramadol

Chinidyna, jako inhibitor CYP2D6, powoduje około 25-procentowe zwiększenie stężenia maksymalnego i pola pod krzywą tramadolu, jednak ponieważ wartości te pozostają w zakresie terapeutycznym, dostosowanie dawki nie jest wymagane².

Działania niepożądane tramadolu

Nudności, zawroty głowy i inne najczęstsze objawy

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, występującymi u ponad 10% pacjentów, są nudności i zawroty głowy, będące działaniem bardzo częstym (). Ból głowy, senność, wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej, nadmierna potliwość oraz zmęczenie występują często ()^2,3,4.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Poza nudnościami, wymiotami i zaparciami występującymi z większą częstością niezbyt często () obserwuje się biegunkę, odbijanie lub odruch wymiotny oraz podrażnienie przewodu pokarmowego z uczuciem ucisku w żołądku i wzdęciami^2,3,4.

⚠ Depresja oddechowa

Depresja oddechowa jest działaniem rzadkim () i występuje głównie po znacznym przekroczeniu zalecanych dawek oraz podczas jednoczesnego stosowania innych substancji hamujących ośrodkowy układ nerwowy^3,4.

⚠ Drgawki

Drgawki typu padaczkowego występują rzadko (), przede wszystkim po zastosowaniu dużych dawek tramadolu lub podczas jednoczesnego stosowania leków obniżających próg drgawkowy. Rzadko () obserwuje się też mimowolne skurcze mięśni, drżenie, parestezje, zaburzenia koordynacji oraz omdlenie^2,3,4. Zaburzenia mowy są działaniem o nieznanej częstości () w charakterystykach Poltram i Tramadol Synteza^2,4, natomiast charakterystyka Tramadol Vitabalans określa je jako rzadkie ()³.

⚠ Zespół serotoninowy

Zespół serotoninowy jest działaniem o nieznanej częstości (), zgłaszanym zarówno podczas monoterapii, jak i skojarzenia z innymi lekami serotoninergicznymi^2,3.

⚠ Reakcje alergiczne i anafilaksja

Reakcje alergiczne, takie jak duszność, skurcz oskrzeli, świszczący oddech i obrzęk naczynioruchowy, oraz reakcje anafilaktyczne występują rzadko ()^2,3,4. Odczyny skórne w postaci świądu, wysypki i pokrzywki są działaniem niezbyt częstym ()^3,4.

Uzależnienie i objawy odstawienne

Wielokrotne stosowanie tramadolu, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do uzależnienia. Po nagłym odstawieniu mogą wystąpić objawy podobne do obserwowanych po odstawieniu opioidów, takie jak pobudzenie, niepokój, nerwowość, bezsenność, nadmierne pobudzenie ruchowe, drżenie oraz objawy żołądkowo-jelitowe, a bardzo rzadko także napady paniki, silny niepokój, omamy i szumy uszne^2,3.

Zaburzenia psychiczne

Omamy, splątanie lub dezorientacja, zaburzenia snu, niepokój lub lęk oraz koszmary senne są działaniem rzadkim (). Mogą wystąpić także zmiany nastroju (zwykle podniecenie, niekiedy dysforia) oraz zmiany aktywności i zdolności poznawczych^2,3,4.

Zaburzenia serca i układu krążenia

Zaburzenia czynności serca (kołatanie serca, tachykardia) oraz zaburzenia czynności układu krążenia (niedociśnienie ortostatyczne, zapaść sercowo-naczyniowa) są działaniem niezbyt częstym () i występują zwłaszcza po podaniu dożylnym oraz u pacjentów po wysiłku fizycznym^3,4. Bradykardia oraz zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi występują rzadko ()⁴. Charakterystyka Tramadol Vitabalans wymienia w tej kategorii również rzadkie () zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego³, a charakterystyka Poltram – zaczerwienienie twarzy i uderzenia gorąca o nieznanej częstości ()².

Zaburzenia oka

Niewyraźne widzenie jest działaniem rzadkim ()^2,4. Charakterystyka Tramadol Vitabalans wymienia jako rzadkie () także zwężenie źrenic (miozę) i ich nadmierne rozszerzenie³, natomiast rozszerzenie źrenic ma według charakterystyk Poltram i Tramadol Synteza nieznaną częstość ()^2,4.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia oddawania moczu, w tym trudności w oddawaniu moczu i zatrzymanie moczu, są działaniem rzadkim ()^2,3,4.

Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych opisywano w pojedynczych przypadkach związanych czasowo ze stosowaniem tramadolu^2,4, a charakterystyka Tramadol Vitabalans określa je jako działanie bardzo rzadkie ()³.

Inne działania niepożądane

Osłabienie mięśni szkieletowych oraz zaburzenia łaknienia występują rzadko ()^2,4. Hipoglikemia oraz czkawka są działaniami o nieznanej częstości ()³. Opisywano też nasilenie astmy oskrzelowej, choć nie ustalono związku przyczynowego⁴.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a tramadol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych tramadol przenika przez łożysko, a dane dotyczące bezpieczeństwa jego stosowania u kobiet w ciąży są niewystarczające, dlatego nie należy go stosować w tym okresie. Tramadol podany przed porodem lub w jego trakcie nie zaburza czynności skurczowej macicy, może natomiast powodować u noworodka zmiany częstości oddechów, a długotrwałe stosowanie w czasie ciąży może prowadzić do zespołu odstawiennego u noworodka^3,1.

Karmienie piersią a tramadol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych do mleka matki przenika około 0,1% dawki tramadolu przyjętej przez kobietę, dlatego tramadolu nie należy stosować w okresie karmienia piersią albo trzeba przerwać karmienie na czas leczenia. Po podaniu pojedynczej dawki przerywanie karmienia piersią nie jest na ogół konieczne^2,3.

Produkty handlowe z tramadolem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Poltram	kapsułki 50 mg	Rp
Tramadol Krka	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 100 mg	Rp
Tramadol Synteza	krople doustne 100 mg/ml	Rp
Tramadol Vitabalans	tabletki 50 mg	Rp