Tymolol

Nieselektywny lek beta-adrenolityczny w postaci kropli do oczu, obniżający ciśnienie wewnątrzgałkowe. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w dwóch stężeniach roztworu (2,5 mg/ml i 5 mg/ml). Stosowany w jaskrze z otwartym kątem i nadciśnieniu ocznym. Choć podawany miejscowo do oka, wchłania się w znacznym stopniu do krążenia ogólnego i może wywoływać takie same działania ogólnoustrojowe jak beta-adrenolityki podawane doustnie.

Działanie tymololu

Tymolol jest nieselektywnym lekiem beta-adrenolitycznym, który blokuje receptory beta-adrenergiczne zlokalizowane w gałce ocznej. Zmniejsza w ten sposób wytwarzanie cieczy wodnistej i obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe, nie wpływając przy tym na akomodację ani na szerokość źrenicy, czym różni się od leków zwężających źrenicę (miotyków). Nie wykazuje istotnej wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, bezpośredniego działania hamującego na mięsień sercowy ani działania miejscowo znieczulającego.

Kluczową cechą tymololu w kroplach do oczu jest to, że mimo miejscowego podania wchłania się do krwiobiegu w znacznym stopniu, głównie przez błonę śluzową nosogardzieli, dokąd spływa część kropli. Z tego powodu może wywoływać takie same działania sercowo-naczyniowe i oddechowe jak beta-adrenolityki przyjmowane doustnie, choć z mniejszą częstością.

Działanie leku rozpoczyna się po 10–30 minutach od zakroplenia, największy spadek ciśnienia wewnątrzgałkowego następuje po 1–2 godzinach, a efekt kliniczny utrzymuje się do 24 godzin po jednorazowym podaniu.

Farmakologia

Tymolol jest nieselektywnym lekiem beta-adrenolitycznym o zbliżonym powinowactwie do dwóch głównych podtypów receptora, beta1 i beta2, wiążącym się odwracalnie z receptorem beta-adrenergicznym i hamującym biologiczną odpowiedź na jego pobudzenie. Receptory adrenergiczne występują w różnych częściach gałki ocznej (rogówce, tęczówce, ciele rzęskowym, drobnych naczyniach oraz nerwie wzrokowym) i mają wpływ na wytwarzanie płynu śródgałkowego. Blokując te receptory, tymolol zmniejsza wytwarzanie cieczy wodnistej, obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe i zwiększa odpływ naczyniowo-twardówkowy, a dodatkowo poprzez skurcz naczyń doprowadzających krew do ciała rzęskowego ogranicza wytwarzanie płynu. Wykazuje przy tym działanie hamujące aktywność cyklazy adenylowej, co ogranicza czynność wydzielniczą komórek^1,2.

Farmakokinetyka

Tymolol podany w kroplach do oczu penetruje do oka i wchłania się w znacznym stopniu do krążenia ogólnego. Biodostępność do krążenia ogólnego po podaniu miejscowym wynosi około 50% w porównaniu z podaniem doustnym i nie podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Badania u dorosłych potwierdziły, że około 80% każdej kropli przechodzi do kanału nosowo-łzowego, skąd substancja szybko wchłania się do krwiobiegu przez błonę śluzową nosa, spojówki, części ustnej gardła i przewodu pokarmowego^1,2.

Frakcja tymololu związana z białkami osocza wynosi tylko około 10%. Substancja przenika przez łożysko oraz do mleka ludzkiego, a w małym stopniu przez barierę krew–mózg ze względu na niezbyt wysoką lipofilność^1,2.

Metabolizm tymololu zachodzi przede wszystkim w wątrobie z udziałem izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450, do nieaktywnych metabolitów wydalanych z moczem. Okres półtrwania w osoczu po podaniu doustnym wynosi 3 do 5 godzin. Eliminacja następuje głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego, a metabolity oraz niezmetabolizowany tymolol wydalane są z moczem i kałem. Stopień uszkodzenia czynności wydalniczej nerek nie wpływa w znaczącym stopniu na eliminację tymololu^1,2.

Wskazania leków z tymololem

Oba stężenia tymololu w kroplach do oczu, dostępne wyłącznie na receptę, wskazane są do leczenia zwiększonego ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjentów z nadciśnieniem ocznym oraz z przewlekłą jaskrą z otwartym kątem^1,2.

Stężenie 2,5 mg/ml jest stężeniem początkowym, a stężenie 5 mg/ml stosuje się, gdy leczenie stężeniem niższym jest niewystarczające².

U dzieci i młodzieży, ze względu na ograniczone dane, tymolol może być stosowany jedynie w pierwotnej jaskrze wrodzonej i pierwotnej jaskrze młodzieńczej, w okresie przejściowym, zanim zostanie podjęta decyzja o leczeniu chirurgicznym lub w przypadku nieudanego zabiegu^1,2.

Dawkowanie tymololu

Grupa	Dawka	Uwagi
Dorośli, początkowo	1 kropla 2,5 mg/ml do każdego chorego oka 2 razy na dobę	odstęp 12 godzin przy podawaniu dwa razy na dobę
Dorośli, przy niewystarczającym wyniku	1 kropla 5 mg/ml do każdego chorego oka 2 razy na dobę	–
Dorośli, po stabilizacji ciśnienia	możliwe zmniejszenie do 1 kropli raz na dobę	ocena po około 4 tygodniach stosowania
Dzieci i młodzież (leczenie przejściowe)	najniższe dostępne stężenie raz na dobę, maksymalnie 2 krople na dobę do chorego oka	ścisła obserwacja, zwłaszcza noworodków

Aby ograniczyć działania niepożądane, podaje się tylko jedną kroplę w porze przyjmowania produktu, a ciśnienie wewnątrzgałkowe należy regularnie kontrolować^1,2.

Po zakropleniu należy przez 3–5 minut uciskać palcem kącik oka przy nosie (kanał nosowo-łzowy), nie otwierając oka, co ogranicza przedostawanie się leku do krążenia ogólnego i zmniejsza ryzyko działań ogólnoustrojowych^1,2.

Ponieważ u części pacjentów stabilizacja ciśnienia wewnątrzgałkowego następuje dopiero po kilku tygodniach, ocenę działania leku opiera się na pomiarach po około 4 tygodniach stosowania. Nie zaleca się jednoczesnego miejscowego podawania dwóch leków blokujących receptory beta-adrenergiczne^1,2.

Istotne przeciwwskazania do stosowania tymololu

Astma oskrzelowa i ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc

Tymolol jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami przebiegającymi z nadreaktywnością oskrzeli, w tym z astmą oskrzelową występującą obecnie lub w wywiadzie oraz z ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Wynika to z ogólnoustrojowego wchłaniania leku i ryzyka skurczu oskrzeli, w tym przypadków śmiertelnych opisywanych po podaniu beta-adrenolityków do oka u chorych na astmę^1,2.

Bradykardia zatokowa i zaburzenia czynności węzła zatokowego

Tymolol jest przeciwwskazany u pacjentów z bradykardią zatokową, z zespołem chorego węzła zatokowego oraz z blokiem zatokowo-przedsionkowym^1,2.

Blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia

Tymolol jest przeciwwskazany u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym II i III stopnia, niekontrolowanym za pomocą rozrusznika serca^1,2.

Jawna niewydolność serca i wstrząs kardiogenny

Tymolol jest przeciwwskazany u pacjentów z jawną niewydolnością serca oraz ze wstrząsem kardiogennym^1,2.

Środki ostrożności przy wydawaniu tymololu

Ogólnoustrojowe wchłanianie leku podanego do oka

Mimo miejscowego podania tymolol wchłania się do krążenia ogólnego i może wywoływać takie same zaburzenia sercowo-naczyniowe, oddechowe oraz inne działania niepożądane jak beta-adrenolityki podawane ogólnie, choć z mniejszą częstością. Wchłanianie ogólnoustrojowe można ograniczyć, uciskając kanał nosowo-łzowy lub zamykając powieki na 3–5 minut po zakropleniu^1,2.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Przed rozpoczęciem leczenia należy ustabilizować niewydolność krążenia, a u pacjentów z ciężką niewydolnością serca w wywiadzie uważnie kontrolować objawy niewydolności i częstość akcji serca. U chorych z chorobą niedokrwienną serca, dławicą Prinzmetala, niewydolnością serca lub niedociśnieniem należy krytycznie ocenić leczenie beta-adrenolitykami i rozważyć inne substancje czynne, a ze względu na negatywny wpływ na czas przewodzenia lek stosować ostrożnie u pacjentów z blokiem serca pierwszego stopnia^1,2.

Maskowanie objawów hipoglikemii i nadczynności tarczycy

Beta-adrenolityki należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na samoistną hipoglikemię lub z niestabilną cukrzycą, ponieważ mogą maskować przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrej hipoglikemii. Mogą również maskować objawy nadczynności tarczycy^1,2.

Zaburzenia krążenia obwodowego

Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami krążenia obwodowego, to jest z ciężką postacią choroby Raynauda lub zespołem Raynauda^1,2.

Choroby rogówki i suchość oka

Beta-adrenolityki stosowane do oczu mogą powodować suchość oczu, dlatego należy je stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami rogówki^1,2.

Jaskra z zamkniętym kątem

W jaskrze z zamkniętym kątem celem leczenia jest otwarcie kąta, co wymaga zwężenia źrenicy. Tymolol nie zwęża źrenicy lub zwęża ją minimalnie, dlatego w takich przypadkach należy go zawsze stosować w skojarzeniu z lekiem zwężającym źrenicę^1,2.

Reakcje anafilaktyczne i znieczulenie chirurgiczne

U pacjentów z chorobą atopową lub ciężkimi reakcjami anafilaktycznymi w wywiadzie beta-adrenolityki mogą nasilać reakcję na alergeny, a pacjenci ci mogą nie reagować na dawki adrenaliny zwykle stosowane w leczeniu reakcji anafilaktycznych. Ponieważ produkt może hamować ogólnoustrojowe działanie agonistów receptorów beta, na przykład adrenaliny, o stosowaniu kropli należy poinformować lekarza anestezjologa przed zabiegiem chirurgicznym^1,2.

Chlorek benzalkoniowy i soczewki kontaktowe

Produkt zawiera chlorek benzalkoniowy, który może być absorbowany przez miękkie soczewki kontaktowe i zmieniać ich zabarwienie oraz powodować podrażnienie oczu, objawy zespołu suchego oka i wpływać na film łzowy i powierzchnię rogówki. Soczewki należy usunąć przed zakropleniem i odczekać co najmniej 15 minut przed ich ponownym założeniem, a substancję stosować ostrożnie u pacjentów z zespołem suchego oka lub z uszkodzeniami rogówki^1,2.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Podczas stosowania tymololu w kroplach do oczu mogą niekiedy wystąpić zaburzenia widzenia i zawroty głowy, dlatego pacjenta należy poinformować o niebezpieczeństwie związanym z prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn^1,2.

Interakcje tymololu

Doustne beta-adrenolityki + tymolol

Tymolol nasila działanie innych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne. U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustny beta-adrenolityk i tymolol w kroplach należy obserwować sumujący się wpływ obu leków na ciśnienie wewnątrzgałkowe oraz objawy ogólnoustrojowej blokady receptorów beta^1,2.

Doustne leki blokujące kanał wapniowy + tymolol

Doustne leki blokujące kanał wapniowy w skojarzeniu z beta-adrenolitykami można stosować wyłącznie u pacjentów z prawidłową czynnością serca, a u chorych z zaburzeniami czynności serca należy unikać jednoczesnego stosowania leków z obu grup. Może dochodzić do nasilenia działania z niedociśnieniem lub znaczną bradykardią, przy czym nifedypina może wywołać spadek ciśnienia, a diltiazem i werapamil zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego lub niewydolność lewokomorową^1,2.

Glikozydy naparstnicy i leki przeciwarytmiczne + tymolol

Jednoczesne stosowanie tymololu podawanego do oka z glikozydami naparstnicy, lekami przeciwarytmicznymi (w tym amiodaronem), parasympatykomimetykami lub guanetydyną może nasilać działanie i prowadzić do niedociśnienia oraz znacznej bradykardii. Skojarzenie z glikozydami nasercowymi i antagonistami wapnia może wydłużać przewodzenie przedsionkowo-komorowe^1,2.

Inhibitory CYP2D6 + tymolol

Tymolol jest substratem cytochromu CYP2D6, dlatego jednoczesne stosowanie inhibitorów tego izoenzymu, na przykład chinidyny, fluoksetyny lub paroksetyny, może nasilać ogólnoustrojową blokadę receptorów beta, w tym zmniejszenie częstości akcji serca i depresję. Podanie tymololu razem z cymetydyną nasila jego działanie beta-adrenolityczne wskutek zwiększenia stężenia leku we krwi^1,2.

Adrenalina + tymolol

Chociaż tymolol w monoterapii nie wpływa na szerokość źrenicy lub wpływa bardzo nieznacznie, podczas jednoczesnego stosowania beta-adrenolityków podawanych do oka i adrenaliny notowano sporadyczne przypadki poszerzenia źrenicy^1,2.

Klonidyna + tymolol

Doustne inhibitory receptorów beta-adrenergicznych mogą nasilać reakcję nadciśnieniową występującą po przerwaniu stosowania klonidyny^1,2.

Rezerpina + tymolol

Jednoczesne stosowanie z rezerpiną może spowodować bradykardię objawiającą się zawrotami głowy, omdleniem lub ortostatycznym spadkiem ciśnienia, dlatego pacjenci powinni pozostawać pod kontrolą lekarską^1,2.

Anestetyki wziewne + tymolol

Nie należy podawać tymololu (również miejscowo do oka) razem z anestetykami wziewnymi, takimi jak enfluran, halotan, izofluran i metoksyfluran, ze względu na niebezpieczeństwo spadku ciśnienia i bradykardii^1,2.

Leki przeciwcukrzycowe + tymolol

Tymolol, jak inne nieselektywne beta-adrenolityki, może zaburzać glikogenolizę oraz maskować objawy hipoglikemii poprzez zwolnienie akcji serca i obniżenie ciśnienia krwi. Podczas jednoczesnego stosowania z insuliną lub doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi należy szczególnie kontrolować glikemię i w razie potrzeby modyfikować dawki leków przeciwcukrzycowych^1,2.

Działania niepożądane tymololu

Charakterystyki produktów leczniczych wymieniają działania niepożądane tymololu bez przypisania im kategorii częstości, zaznaczając, że obejmują one działania występujące w całej grupie beta-adrenolityków podawanych do oka i mogą odpowiadać działaniom ogólnoustrojowym beta-adrenolityków, choć występują rzadziej niż po podaniu doustnym^1,2.

Zaburzenia oka

Do zaburzeń oka należą objawy podrażnienia oka (kłucie, pieczenie, swędzenie, łzawienie, zaczerwienienie), zapalenie powiek, zapalenie rogówki, niewyraźne widzenie, zmniejszenie wrażliwości rogówki, suchość oczu, erozja rogówki, opadanie powieki i podwójne widzenie. Opisywano też odwarstwienie naczyniówki po zabiegach filtracyjnych. Charakterystyki nie przypisują tym działaniom kategorii częstości^1,2.

⚠ Zaburzenia serca

Do zaburzeń serca należą bradykardia, ból w klatce piersiowej, kołatanie serca, obrzęki, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy, niewydolność serca i zatrzymanie akcji serca. Charakterystyki nie przypisują tym działaniom kategorii częstości^1,2.

⚠ Zaburzenia układu oddechowego

Zgłaszano skurcz oskrzeli, głównie u pacjentów z wcześniej występującymi stanami spastycznymi oskrzeli, a także duszność i kaszel. U chorych na astmę opisywano przypadki śmiertelne wskutek skurczu oskrzeli po podaniu beta-adrenolityków do oka. Charakterystyki nie przypisują tym działaniom kategorii częstości^1,2.

⚠ Reakcje nadwrażliwości

Do ogólnoustrojowych reakcji alergicznych należą obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, miejscowa lub uogólniona wysypka, świąd oraz reakcje anafilaktyczne. Charakterystyki nie przypisują tym działaniom kategorii częstości^1,2.

Zaburzenia naczyniowe

Do zaburzeń naczyniowych należą niedociśnienie, objaw Raynauda oraz zimne dłonie i stopy. Charakterystyki nie przypisują tym działaniom kategorii częstości^1,2.

Zaburzenia układu nerwowego

Do zaburzeń układu nerwowego należą zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia czucia, omdlenia, udar mózgowo-naczyniowy, niedokrwienie mózgu oraz nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów miastenii. Charakterystyki nie przypisują tym działaniom kategorii częstości^1,2.

Zaburzenia psychiczne

Do zaburzeń psychicznych należą bezsenność, depresja, koszmary senne i utrata pamięci. Halucynacje są działaniem o nieznanej częstości ()^1,2.

Zaburzenia metabolizmu

Zgłaszano hipoglikemię, bez przypisanej kategorii częstości^1,2.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Do zaburzeń żołądka i jelit należą zaburzenia smaku, nudności, niestrawność, biegunka, suchość w ustach, bóle brzucha i wymioty. Charakterystyki nie przypisują tym działaniom kategorii częstości^1,2.

Zaburzenia skóry

Do zaburzeń skóry i tkanki podskórnej należą łysienie, zmiany łuszczycopodobne lub zaostrzenie łuszczycy oraz wysypka skórna. Charakterystyki nie przypisują tym działaniom kategorii częstości^1,2.

Inne działania

Zgłaszano także bóle mięśni, zaburzenia seksualne, spadek libido oraz osłabienie i zmęczenie. U niektórych pacjentów ze znacznym uszkodzeniem rogówki stosujących krople do oczu zawierające fosforany zgłaszano bardzo rzadko przypadki zwapnienia rogówki. Charakterystyki nie przypisują tym działaniom kategorii częstości poza wskazaną powyżej^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a tymolol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania tymololu u kobiet w ciąży, dlatego nie należy go stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Badania epidemiologiczne nie wykazały wad rozwojowych, jednak wskazują na ryzyko opóźnionego wzrostu wewnątrzmacicznego przy stosowaniu doustnych beta-adrenolityków. U noworodków obserwowano objawy blokady receptorów beta-adrenergicznych, takie jak bradykardia, niedociśnienie, zaburzenia oddychania i hipoglikemia, przy stosowaniu beta-adrenolityków do czasu porodu, dlatego jeśli tymolol jest stosowany do czasu porodu, noworodka należy uważnie obserwować przez pierwsze dni życia^1,2.

Karmienie piersią a tymolol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych tymolol podany miejscowo w postaci kropli do oczu przenika do mleka ludzkiego. Jest jednak mało prawdopodobne, aby podawany do oka w dawkach terapeutycznych osiągnął w mleku stężenie zdolne wywołać objawy kliniczne u noworodka. Wchłanianie ogólnoustrojowe można ograniczyć, uciskając kanał nosowo-łzowy po zakropleniu^1,2.

Produkty handlowe z tymololem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Oftensin	krople do oczu 2,5 mg/ml	Rp
Oftensin	krople do oczu 5 mg/ml	Rp