Niedobór witaminy B12 i kwasu foliowego

Niedobór witaminy B12 (kobalaminy) i niedobór kwasu foliowego dają ten sam obraz hematologiczny, czyli niedokrwistość megaloblastyczną z dużymi krwinkami czerwonymi, ale różnią się tym, co grozi pacjentowi najbardziej. Niedobór kobalaminy uszkadza układ nerwowy i objawy neurologiczne mogą wystąpić przy prawidłowej średniej objętości krwinki (MCV), więc prawidłowa morfologia nie wyklucza niedoboru¹. Dla farmaceuty to jedna z najbardziej praktycznych kart, bo dwie najczęstsze przyczyny polekowe (metformina i inhibitory pompy protonowej) leżą na aptecznej półce, a suplement z kwasem foliowym potrafi zatrzeć obraz choroby, nie zatrzymując jej postępu.

Definicja i klasyfikacja niedoboru witaminy B12 i kwasu foliowego

Obie witaminy są kofaktorami syntezy DNA, więc ich brak najsilniej uderza w komórki szybko dzielące się, przede wszystkim w szpik. Efektem jest niedokrwistość megaloblastyczna: krwinki czerwone są duże (makrocytoza, podwyższone MCV), a w rozmazie widać hipersegmentację jąder granulocytów obojętnochłonnych.

Praktyczne rozróżnienie wygląda tak:

• Niedobór kliniczny (jawny) – pełny obraz z niedokrwistością lub objawami neurologicznymi, stosunkowo rzadki².
• Niedobór subkliniczny (biochemiczny) – obniżone stężenie kobalaminy lub podwyższone wskaźniki czynnościowe bez objawów, znacznie częstszy, o niepewnym znaczeniu klinicznym².
• Niedobór folianów – daje niedokrwistość megaloblastyczną i zaburzenia rozwoju cewy nerwowej u płodu, ale nie powoduje zwyrodnienia rdzenia kręgowego.

Nie ma pojedynczego badania wzorcowego dla oceny zasobów kobalaminy, dlatego rozpoznanie opiera się na obrazie klinicznym uzupełnionym badaniami, a punkty odcięcia ustala się lokalnie dla danej metody oznaczania¹.

Epidemiologia niedoboru witaminy B12 i kwasu foliowego

Niedobór kobalaminy dotyczy osób w każdym wieku, ale szczególnie osób starszych, a w populacjach ograniczających produkty pochodzenia zwierzęcego także niemowląt, dzieci i kobiet w wieku rozrodczym². Jawna niedokrwistość megaloblastyczna jest dziś rzadka, natomiast niedobór wykrywany laboratoryjnie, bez objawów, jest częsty.

Przyczyny i czynniki ryzyka niedoboru witaminy B12 i kwasu foliowego

Niedobór kobalaminy narasta powoli i długo bywa niemy, bo organizm zużywa najpierw zapasy zgromadzone w wątrobie. Zapas folianów jest znacznie mniejszy, dlatego ich niedobór ujawnia się szybciej. Główne mechanizmy to niedostateczna podaż, upośledzona biodostępność i zaburzone wchłanianie².

Zaburzenia wchłaniania kobalaminy (dominująca przyczyna u dorosłych):

• niedokrwistość Addisona i Biermera – autoimmunologiczne zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka z zanikiem komórek okładzinowych i brakiem czynnika wewnętrznego, z przeciwciałami przeciw czynnikowi wewnętrznemu i przeciw komórkom okładzinowym,
• zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka i obniżona kwaśność soku żołądkowego u osób starszych (częste po 60. roku życia), przez które kobalamina nie uwalnia się z białek pokarmu,
• stan po operacjach bariatrycznych, resekcji żołądka i resekcji jelita krętego (rzadsze, ale niedobór jest trwały i wymaga leczenia do końca życia),
• choroby jelita cienkiego: celiakia (coeliac disease) i choroba Leśniowskiego i Crohna³.

Przyczyny polekowe (bardzo częste i najłatwiejsze do przeoczenia przy pierwszym stole):

• metformina stosowana długotrwale – zmniejsza wchłanianie kobalaminy w jelicie krętym,
• inhibitory pompy protonowej oraz antagoniści receptora H2 – hamują wydzielanie kwasu solnego potrzebnego do uwolnienia kobalaminy z pokarmu, a ryzyko rośnie przy wieloletnim przyjmowaniu i przy wyższych dawkach⁴,
• przy folianach: metotreksat, leki przeciwpadaczkowe, sulfasalazyna i cholestyramina⁵.

Metaanaliza badań obserwacyjnych i badań z randomizacją wykazała, że leczenie metforminą istotnie zwiększa częstość niedoboru witaminy B12 i obniża jej stężenie w surowicy⁶. W długiej obserwacji programu zapobiegania cukrzycy ryzyko niedoboru rosło wraz z liczbą lat przyjmowania metforminy, a neuropatia obwodowa występowała częściej u leczonych metforminą z niskim stężeniem witaminy B12, co przemawia za okresowym oznaczaniem jej stężenia⁷.

Niedostateczna podaż (dominująca u osób na diecie roślinnej): dieta wegańska i ściśle wegetariańska pozbawiona produktów odzwierzęcych, u folianów natomiast dieta uboga w warzywa liściaste oraz choroba alkoholowa. Zwiększone zapotrzebowanie na foliany (fizjologiczne, ale klinicznie istotne) występuje w ciąży, w okresie karmienia piersią i w stanach nasilonej hemolizy, a ryzyko niedoboru zwiększają dodatkowo otyłość, cukrzyca przedciążowa, choroby zapalne jelit oraz obniżona aktywność reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR)⁵.

Objawy niedoboru witaminy B12 i kwasu foliowego

Objawy narastają powoli, są niespecyficzne i pacjent zwykle przypisuje je przemęczeniu. Niedokrwistość megaloblastyczna jest objawem późnym, a nie pierwszym.

Zmęczenie i parestezje u pacjenta, który od lat wykupuje metforminę albo inhibitor pompy protonowej, to sytuacja, w której warto wprost zaproponować oznaczenie witaminy B12. Farmaceuta widzi historię wydań leku, a więc dokładnie tę informację, której lekarzowi w gabinecie często brakuje.

Co zgłasza pacjent:

• zmęczenie, osłabienie i obniżona tolerancja wysiłku oraz bladość powłok,
• parestezje rąk i stóp (mrowienie, drętwienie, uczucie kłucia), zwykle symetryczne i zaczynające się od stóp,
• zaburzenia czucia głębokiego i wibracji, chwiejny chód i pogorszenie równowagi w ciemności (objawy zajęcia sznurów tylnych rdzenia kręgowego),
• zaburzenia poznawcze: kłopoty z pamięcią i koncentracją, spowolnienie, zmiany nastroju i drażliwość,
• bolesne, wygładzone i zaczerwienione zapalenie języka, afty, zajady w kątach ust,
• lekkie zażółcenie skóry i twardówek z powodu rozpadu nieprawidłowych krwinek już w szpiku,
• u niedoborów folianów te same objawy hematologiczne i śluzówkowe, ale bez zajęcia rdzenia kręgowego.

Czerwone flagi niedoboru witaminy B12 i kwasu foliowego

Z czym różnicować niedobór witaminy B12 i kwasu foliowego

Największą pułapką jest niedobór mieszany. Współistniejący niedobór żelaza daje mikrocytozę, która znosi makrocytozę niedoboru kobalaminy i pozostawia prawidłowe MCV, przez co obraz morfologii przestaje cokolwiek podpowiadać⁹. Dlatego u pacjenta z niejasną niedokrwistością ocenia się gospodarkę żelazem i obie witaminy razem, a nie po kolei¹⁰.

Makrocytoza bez niedoboru witamin występuje w alkoholowej chorobie wątroby, w niedoczynności tarczycy, w przewlekłej chorobie nerek oraz przy niektórych lekach. U osoby starszej z makrocytozą i obniżeniem kilku linii komórkowych trzeba brać pod uwagę zespoły mielodysplastyczne, w których suplementacja nic nie zmieni. Objawy czuciowe u pacjenta z cukrzycą łatwo przypisać neuropatii cukrzycowej, a przy wieloletnim leczeniu metforminą oba mechanizmy mogą nakładać się na siebie⁷. Trwałą niedokrwistość megaloblastyczną z niedoborami wielu składników wywołuje też nierozpoznana celiakia, dlatego u pacjentów z opornym niedoborem warto o niej pamiętać³.

Rozpoznanie niedoboru witaminy B12 i kwasu foliowego

Podstawą jest obraz kliniczny, ponieważ żadne pojedyncze badanie nie rozstrzyga o niedoborze kobalaminy. Badaniem pierwszego wyboru pozostaje stężenie kobalaminy w surowicy, a przy wyniku niejednoznacznym sięga się po wskaźniki czynnościowe drugiego rzutu, przede wszystkim kwas metylomalonowy w osoczu, który jest bardziej swoisty niż homocysteina. Obiecującym badaniem pierwszego rzutu jest holotranskobalamina, czyli frakcja kobalaminy dostępna dla komórek¹.

Foliany oznaczaj razem z witaminą B12, a nie zamiast niej. Objawy hematologiczne obu niedoborów są nie do rozróżnienia, a wynik samego kwasu foliowego prowadzi wprost do leczenia, które poprawi morfologię i przykryje niedobór kobalaminy. Do oceny zasobów folianów wystarcza stężenie w surowicy, bo daje ono taką samą wartość diagnostyczną jak oznaczenie w krwinkach czerwonych.

Pozostałe elementy diagnostyki:

• morfologia z rozmazem: makrocytoza, hipersegmentacja granulocytów obojętnochłonnych, w ciężkich przypadkach pancytopenia,
• przeciwciała przeciw czynnikowi wewnętrznemu i przeciw komórkom okładzinowym przy podejrzeniu niedokrwistości Addisona i Biermera,
• badanie w kierunku celiakii i ocena przewodu pokarmowego przy niedoborze opornym na leczenie³,
• stężenie folianów w surowicy poniżej 7 nmol/l świadczy o ich niedoborze¹.

Gdy wynik badania nie zgadza się z wyraźnym obrazem klinicznym niedoboru, leczenia nie wolno odkładać do czasu wyjaśnienia rozbieżności, właśnie po to, by nie dopuścić do uszkodzenia neurologicznego¹.

Postępowanie przy pierwszym stole

Leczenie prowadzi lekarz, a rola farmaceuty jest tu wyjątkowo konkretna: wychwycić przyczynę polekową, nie dopuścić do zamaskowania niedoboru kobalaminy kwasem foliowym i skierować pacjenta z objawami neurologicznymi bez zwłoki. Schematy dawkowania kobalaminy przyjmuje się zgodnie z obowiązującym receptariuszem, a droga podania zależy od przyczyny niedoboru i od tego, czy pacjent będzie regularnie przyjmował lek doustnie¹.

W przeglądzie systematycznym Cochrane doustna kobalamina w dużej dawce normalizowała stężenie witaminy B12 podobnie jak postać domięśniowa i wiązała się z niższym kosztem leczenia, ale jakość dowodów oceniono jako niską, a w żadnym z badań nie mierzono ustępowania objawów klinicznych niedoboru¹¹.

Farmakoterapia

Kobalamina doustna

Pierwszy wybór przy niedoborze z niedostatecznej podaży, w niedoborze polekowym i w łagodnym niedoborze bez objawów neurologicznych. W dużej dawce część kobalaminy wchłania się biernie, bez udziału czynnika wewnętrznego, dlatego działa również przy jego braku, choć dowody porównujące ją z postacią domięśniową są niskiej jakości.

• cyjanokobalamina 1000 µg na dobę doustnie – bez recepty (Vitaminum B12 Energamma, Vitaminum B12-SF tabletki powlekane, Cobalaxin 1 mg)

Nazwę czytaj w całości. W rejestrze produktów leczniczych figurują dwie osobne rejestracje o zbliżonej nazwie i tej samej mocy: Vitaminum B12 Energamma w kategorii bez recepty oraz Energamma w kategorii na receptę, więc sama nazwa handlowa nie przesądza o statusie wydania.

Kobalamina do wstrzykiwań

Wybór przy zaburzonym wchłanianiu, niedokrwistości Addisona i Biermera, po resekcjach przewodu pokarmowego i przy objawach neurologicznych, a także wtedy, gdy regularne przyjmowanie leku doustnego jest wątpliwe. Wyłącznie na receptę, dawkowanie i częstość wstrzyknięć ustala lekarz.

• cyjanokobalamina 100 µg/ml oraz 500 µg/ml, roztwór do wstrzykiwań – na receptę (Vitaminum B12 WZF)
• cyjanokobalamina 1000 µg/ml, roztwór do wstrzykiwań – na receptę (Vitaminum B12-SF)
• hydroksokobalamina – w Polsce nie jest zarejestrowana do leczenia niedoboru witaminy B12 (jedyny produkt z tą substancją, Cyanokit, to odtrutka stosowana w zatruciu cyjankami), mimo że w części krajów stanowi standardową postać domięśniową

Kwas foliowy

Uzupełnia niedobór folianów i zapobiega wadom cewy nerwowej u płodu. Dawki bez recepty odpowiadają profilaktyce okołokoncepcyjnej, dawki lecznicze są na receptę. Nigdy nie rekomenduj samego kwasu foliowego, dopóki nie wiadomo, jakie jest stężenie witaminy B12.

• kwas foliowy 0,4 mg – bez recepty (Folik, Folacid 0,4 mg)
• kwas foliowy 0,8 mg – bez recepty (Kwas foliowy OLIMP)
• kwas foliowy 5 mg oraz 15 mg – na receptę (Acidum folicum Richter, Acidum folicum Hasco, Folacid)
• siarczan żelaza(II) 80 mg jonów żelaza(II) z kwasem foliowym 0,35 mg – na receptę (Tardyferon-Fol, preparat złożony dla ciężarnych z niedoborem żelaza)

W polskich aptekach nie ma tabletki 5 mg bez recepty ani tabletki 4 mg w żadnej kategorii, więc dawkę profilaktyczną dla kobiety z wadą cewy nerwowej w wywiadzie trzeba zrealizować na receptę, a nie doborem kilku tabletek 0,8 mg.

Edukacja pacjenta

Powikłania i rokowanie w niedoborze witaminy B12 i kwasu foliowego

Odpowiedź hematologiczna na leczenie jest szybka i pełna, natomiast rokowanie neurologiczne zależy od tego, jak długo trwał niedobór przed rozpoczęciem leczenia¹. Najważniejsze powikłania:

• podostre zwyrodnienie sznurów tylnych i bocznych rdzenia kręgowego z utrwalonymi zaburzeniami czucia i chodu przy późno wdrożonym leczeniu,
• utrwalone zaburzenia poznawcze, zwłaszcza u osób starszych,
• niewydolność serca i niedotlenienie narządów przy głębokiej niedokrwistości,
• wady cewy nerwowej u płodu przy niedoborze folianów w okresie okołokoncepcyjnym,
• zaburzenia rozwoju neurologicznego u niemowlęcia karmionego przez matkę z niedoborem kobalaminy.

Profilaktyka niedoboru witaminy B12 i kwasu foliowego

Kobiety planujące ciążę i te, które mogą zajść w ciążę, powinny codziennie przyjmować preparat zawierający 0,4 do 0,8 mg kwasu foliowego, co należy do zaleceń o najwyższej sile¹². Polskie zalecenia różnicują dawkę według ryzyka: 0,4 mg na dobę w grupie niskiego ryzyka, 0,8 mg na dobę w grupie zwiększonego ryzyka (wady płodu w wywiadzie własnym lub rodzinnym, cukrzyca przedciążowa, otyłość, choroby zapalne jelit i celiakia, stan po operacji bariatrycznej, leczenie metotreksatem, metforminą, lekami przeciwpadaczkowymi, sulfasalazyną lub cholestyraminą, palenie tytoniu, obniżona aktywność MTHFR) oraz 5 mg na dobę w grupie wysokiego ryzyka, czyli przy wadzie cewy nerwowej u matki, ojca lub ich potomstwa⁵. Suplementację zaczyna się co najmniej 12 tygodni przed planowanym poczęciem, a w grupie wysokiego ryzyka po pierwszym trymestrze dawkę obniża się do 0,8 mg na dobę i utrzymuje do końca karmienia piersią⁵.

Metaanaliza badań z randomizacją wykazała, że okołokoncepcyjna suplementacja kwasem foliowym zmniejsza ryzyko wad cewy nerwowej, a jakość dowodów dla tego efektu jest wysoka. Wpływu na inne wady wrodzone, w tym rozszczep wargi i podniebienia oraz wady serca, nie potwierdzono¹³.

Poza okresem okołokoncepcyjnym profilaktyka polega na wyrównaniu diety i na stałej suplementacji w grupach, w których niedobór jest przewidywalny.

Osobie przechodzącej na dietę wegańską powiedz wprost, że witaminy B12 nie ma w produktach roślinnych w formie przyswajalnej dla człowieka, więc jej suplementacja nie jest opcją do rozważenia, tylko warunkiem bezpiecznego prowadzenia takiej diety. Pierwsze objawy pojawiają się długo po zmianie sposobu odżywiania, bo organizm zużywa najpierw zapasy zgromadzone w wątrobie, i łatwo ich wtedy nie połączyć z dietą.