Jivi

Leczenie i profilaktyka krwawień u wcześniej leczonych chorych na hemofilię A w wieku ≥7 lat (wrodzony niedobór czynnika VIII).

Jivi 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Po rekonstytucji w dołączonym rozpuszczalniku, jeden ml roztworu zawiera około 100 j.m.

(250 j.m./2,5 ml) ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia krwi, damoktokogu alfa pegol.

Jivi 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Po rekonstytucji w dołączonym rozpuszczalniku, jeden ml roztworu zawiera około 200 j.m.

(500 j.m./2,5 ml) ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia krwi, damoktokogu alfa pegol.

Jivi 1 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Po rekonstytucji w dołączonym rozpuszczalniku, jeden ml roztworu zawiera około 400 j.m.

(1 000 j.m./2,5 ml) ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia krwi, damoktokogu alfa pegol.

Jivi 2 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Po rekonstytucji w dołączonym rozpuszczalniku, jeden ml roztworu zawiera około 800 j.m.

(2 000 j.m./2,5 ml) ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia krwi, damoktokogu alfa pegol.

Jivi 3 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Po rekonstytucji w dołączonym rozpuszczalniku, jeden ml roztworu zawiera około 1 200 j.m.

(3 000 j.m./2,5 ml) ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia krwi, damoktokogu alfa pegol.

Jivi 4 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Po rekonstytucji w dołączonym rozpuszczalniku, jeden ml roztworu zawiera około 800 j.m.

(4 000 j.m./5 ml) ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia krwi, damoktokogu alfa pegol.

Aktywność (w jednostkach międzynarodowych, j.m.) została określona przy użyciu testu chromogennego według Farmakopei Europejskiej.

Aktywność swoista produktu leczniczego Jivi wynosi około 10 000 j.m./mg białka.

Substancja czynna, damoktokog alfa pegol, to pegylowany swoiście do miejsca, pozbawiony domeny B, rekombinowany ludzki VIII czynnik krzepnięcia krwi, wytwarzany w komórkach nerki młodych chomików (ang. baby hamster kidney cells, BHK), z rozgałęzionym łańcuchem glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 60 kDa (dwa łańcuchy PEG o masie cząsteczkowej 30 kDa) jako grupą funkcyjną. Masa cząsteczkowa białka wynosi około 234 kDa.

Produkt leczniczy Jivi jest wytwarzany bez dodatku jakichkolwiek białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania, pegylacji lub przygotowania produktu końcowego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 0,08 mg polisorbatu 80 (E 433).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: w postaci stałej, biały do lekko żółtego.

Rozpuszczalnik: przejrzysty roztwór.

Podawanie leku musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii.

Monitorowanie leczenia

Zaleca się, aby w trakcie leczenia wykonywać odpowiednie oznaczenia poziomu czynnika VIII w celu potwierdzenia, że osiągnięto odpowiednie poziomy czynnika VIII. Odpowiedź na leczenie czynnikiem VIII może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów, co przejawia się różnymi okresami półtrwania i odzysku. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać skorygowania u pacjentów z nadwagą. W szczególności w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie leczenia substytucyjnego za pomocą badań układu krzepnięcia (aktywności czynnika VIII w osoczu).

W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, na wyniki aktywności czynnika VIII może znacząco wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT, jak i stosowany w teście wzorzec odniesienia, co może prowadzić do przeszacowania lub niedoszacowania aktywności czynnika VIII. Należy także zauważyć, że mogą wystąpić znaczne rozbieżności między wynikami uzyskanymi za pomocą swoistych odczynników stosowanych w jednostopniowym teście krzepnięcia opartym na aPTT a testem chromogennym. Ma to znaczenie podczas monitorowania aktywności czynnika VIII produktu leczniczego Jivi, szczególnie w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Odnosi się to również do zmodyfikowanych produktów zawierających długodziałający czynnik VIII.

Laboratoria, które będą mierzyć aktywność produktu leczniczego Jivi, powinny sprawdzić dokładność swoich procedur. Badanie terenowe wykazało, że można dokładnie zmierzyć aktywność czynnika VIII produktu leczniczego Jivi w osoczu, stosując zwalidowany test z użyciem substratu chromogennego (ang. chromogenic substrate, CS) lub jednostopniowy (ang. one-stage, OS) test krzepnięcia z użyciem swoistych odczynników. W przypadku produktu leczniczego Jivi niektóre oparte na krzemionce testy jednostopniowe (np. APTT-SP, STA-PTT) mogą nie doszacować aktywności czynnika VIII produktu leczniczego Jivi w próbkach osocza; niektóre odczynniki, na przykład aktywatory oparte na kaolinie, mają potencjał do przeszacowania.

Efekt kliniczny czynnika VIII jest najważniejszym elementem w ocenie skuteczności leczenia. Może zaistnieć konieczność indywidualnego dostosowania dawkowania u pacjenta w celu osiągnięcia zadowalających wyników klinicznych. Jeśli przy pomocy obliczonej dawki nie można osiągnąć oczekiwanych poziomów czynnika VIII lub jeśli po podaniu obliczonej dawki nie można opanować krwawienia, należy podejrzewać obecność inhibitora czynnika VIII lub przeciwciał anty-PEG w układzie krążenia pacjenta (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia nasilenia niedoboru czynnika VIII, od lokalizacji i natężenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta.

Ilość podawanego czynnika VIII wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających koncentrat czynnika VIII. Aktywność osoczowa czynnika VIII wyrażana jest jako odsetek (względem normalnego osocza ludzkiego) lub optymalnie w j.m. (względem Wzorca Międzynarodowego dla osoczowego czynnika VIII).

Jedna j.m. aktywności czynnika VIII równa się ilości czynnika VIII zawartej w jednym ml normalnego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne

Wyliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparte jest na obserwacji empirycznej, z której wynika, że podanie 1 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 1,5 do 2,5% jego prawidłowej aktywności.

Potrzebną dawkę produktu leczniczego Jivi ustala się za pomocą następującego wzoru:

Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany przyrost czynnika VIII (% lub j.m./dl) x odwrotność obserwowanej poprawy (tj. 0,5 dla poprawy o 2,0%).

Ilość podawanego produktu oraz częstość jego podawania powinny być zawsze ukierunkowane względem skuteczności klinicznej wymaganej w poszczególnym przypadku.

W wymienionych poniżej rodzajach krwawień aktywność czynnika VIII nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % wartości prawidłowej) w odpowiednim okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawkowania w epizodach krwawienia i w zabiegach chirurgicznych:

Tabela 1: Zalecenia dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych

Nasilenie krwawienia/Rodzaj Wymagany Częstość dawkowania (godziny)/Czas zabiegu chirurgicznego poziom trwania leczenia (dni) czynnika VIII

(%) (j.m./dl)

Profilaktyka

Wszystkie decyzje dotyczące określenia odpowiednich schematów leczenia profilaktycznego powinny być podejmowane na podstawie oceny klinicznej opartej na indywidualnej charakterystyce pacjenta i reakcji na leczenie. Można rozważyć dostosowanie dawek i odstępów między podaniami w oparciu o osiągnięte poziomy czynnika VIII i indywidualną skłonność do krwawień. Szczegółowe informacje, patrz punkty 4.4 i 5.1.

Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i powyżej

Dawka wynosi 45 - 60 j.m./kg mc. co 5 dni.

W zależności od charakterystyki klinicznej pacjenta dawka może wynosić również 60 j.m./kg mc. co 7 dni lub 30 - 40 j.m./kg mc. dwa razy na tydzień (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Dzieci w wieku od 7 do <12 lat

Dawka wynosi 40-60 j.m./kg mc. dwa razy na tydzień (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zalecana dawka początkowa to 60 j.m./kg mc. dwa razy na tydzień.

W przypadku pacjentów z nadwagą maksymalna dawka na wstrzyknięcie podawana w ramach profilaktyki nie powinna być większa niż około 6 000 j.m.

Specjalne populacje

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Jivi nie jest wskazany do stosowania u wcześniej nieleczonych pacjentów oraz u pacjentów w wieku poniżej 7 lat.

Młodzież

Dawkowanie w leczeniu doraźnym i w profilaktyce u pacjentów w wieku młodzieńczym jest takie samo jak w przypadku pacjentów dorosłych.

Osoby w podeszłym wieku

Doświadczenie dotyczące pacjentów w wieku ≥65 lat jest ograniczone.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Jivi jest przeznaczony do podania dożylnego.

Produkt leczniczy Jivi należy podawać dożylnie przez okres 2 do 5 minut, w zależności od całkowitej objętości. Szybkość podawania powinna być ustalona na podstawie poziomu komfortu pacjenta (maksymalna szybkość wstrzyknięcia: 2,5 ml/min).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 i ulotka.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stwierdzone reakcje alergiczne na białka mysie lub białka chomika.

Identyfikowalność

Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nadwrażliwość

Po zastosowaniu produktu leczniczego Jivi mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Produkt leczniczy może zawierać śladowe ilości białek mysich i białek chomika. Reakcje nadwrażliwości mogą być również związane z przeciwciałami przeciwko PEG (patrz punkt Odpowiedź immunologiczna na glikol polietylenowy (PEG)). Należy zalecić pacjentom natychmiastowe odstawienie produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym, w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksja. W razie potrzeby należy wdrożyć leczenie objawowe nadwrażliwości. W przypadku anafilaksji lub wstrząsu należy zastosować obowiązujące standardy medyczne leczenia.

Inhibitory

Wytwarzanie neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza, stosując test zmodyfikowany Bethesda. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji (ang. exposure days, ED) i występuje przez całe życie, chociaż jest niezbyt częste. W rzadkich przypadkach inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 50 dniach ekspozycji.

Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory o niskim mianie stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych.

Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII.

Odpowiedź immunologiczna na glikol polietylenowy (PEG)

Obserwowano kliniczną odpowiedź immunologiczną związaną z przeciwciałami anty-PEG, przejawiającą się jako objawy ostrej nadwrażliwości i (lub) utraty działania leku, głównie w ciągu pierwszych 4 dni ekspozycji. Niskie poziomy czynnika VIII po wstrzyknięciu przy braku wykrywalnych inhibitorów czynnika VIII wskazują, że utrata działania leku jest prawdopodobnie spowodowana przeciwciałami anty-PEG; w takich przypadkach należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Jivi i zmienić leczenie na wcześniej skuteczny produkt zawierający czynnik VIII.

W przypadku klinicznego podejrzenia utraty działania terapeutycznego zalecane jest wykonanie badań na obecność inhibitorów czynnika VIII i odzysk czynnika VIII.

Zaobserwowano znaczący spadek ryzyka odpowiedzi immunologicznej na PEG wraz z wiekiem.

Działanie to może być związane ze zmianą odporności podczas rozwoju, i chociaż trudno jest zdefiniować wyraźną granicę wieku dla zmiany ryzyka, zjawisko to występuje głównie u małych dzieci z hemofilią.

Skutki potencjalnego ryzyka dla pacjentów z reakcją nadwrażliwości na pegylowane białka są nieznane. Dane wskazują, że u takich pacjentów, po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Jivi, zmniejszało się miano przeciwciał IgM anty-PEG i z czasem stawało się niewykrywalne. Nie zaobserwowano reaktywności krzyżowej przeciwciał IgM anty-PEG z innymi niezmodyfikowanymi produktami zawierającymi czynnik VIII. Wszystkich pacjentów można było z powodzeniem leczyć przy użyciu stosowanych przez nich uprzednio produktów zawierających czynnik VIII.

Ze względu na przejściowy charakter tej odpowiedzi immunologicznej i zanikanie przeciwciał IgM anty-PEG w ciągu 4-6 tygodni można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Jivi, jeśli nastąpi normalizacja powrotu odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy monitorować pod kątem odzysku po wznowieniu leczenia.

Zmniejszony przyrost odzysku czynnika VIII

Niewielkie zmniejszenie odzysku (odzysk około 1 j.m./dl na j.m./kg) po rozpoczęciu leczenia może być spowodowane przejściowym niskim mianem przeciwciał IgM anty-PEG, głównie u dzieci. Niski poziom przyrostu odzysku może potencjalnie wiązać się ze zmniejszoną skutecznością w tym okresie.

Zaleca się monitorowanie dzieci i młodzieży, w tym monitorowanie aktywności czynnika VIII po podaniu dawki. Jeżeli zalecana dawka nie pozwala na opanowanie krwawienia i (lub) oczekiwany poziom aktywności czynnika VIII nie został osiągnięty pomimo braku inhibitorów czynnika VIII, należy rozważyć dostosowanie dawki, częstości dawkowania lub przerwanie stosowania produktu.

Zdarzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów, u których występują czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe.

Powikłania wynikające z wprowadzenia cewnika naczyniowego

Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu dożylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 7 do <12 lat.

Produkt leczniczy Jivi nie jest wskazany do stosowania u pacjentów w wieku <7 lat oraz u wcześniej nieleczonych pacjentów.

Informacje na temat substancji pomocniczych

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Polisorbat 80 (E 433)

Ten produkt leczniczy zawiera 0,2 mg polisorbatu 80 na fiolkę o pojemności 250/500/1 000/2 000/3 000 j.m. i 0,4 mg polisorbatu 80 na fiolkę o pojemności 4 000 j.m., co odpowiada 0,08 mg/ml roztworu do wstrzykiwań. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie zgłaszano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki VIII czynnik krzepnięcia (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

Ciąża i karmienie piersią

Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Nie ma doświadczenia w stosowaniu czynnika VIII w okresie ciąży i karmienia piersią ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet. Dlatego czynnik VIII powinien być stosowany w okresie ciąży i karmienia piersią tylko w przypadku bezwzględnych wskazań.

Jivi nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W badaniach klinicznych wystąpił jeden przypadek przedawkowania. Nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych.

Mechanizm działania

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o odmiennych funkcjach fizjologicznych. Czynnik VIII, po podaniu pacjentowi z hemofilią, wiąże się z czynnikiem von Willebranda pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyspieszając konwersję czynnika X do aktywowanego czynnika X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Z kolei trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co umożliwia powstanie skrzepu. Hemofilia A jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem układu krzepnięcia, w którym występuje obniżony poziom czynnika VIII:C lub jego brak, w wyniku czego dochodzi do krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych. Krwawienia mogą być samoistne lub w wyniku urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Leczenie substytucyjne pozwala na zwiększenie poziomu czynnika VIII w osoczu, na skutek czego dochodzi do czasowego wyrównania niedoboru czynnika i korekcji skłonności do krwawień.

Damoktokog alfa pegol jest pegylowaną postacią rFVIII (rekombinowany czynnik VIII). Swoista do miejsca pegylacja zmniejsza klirens czynnika VIII, powodując wydłużenie okresu półtrwania przy zachowaniu normalnych funkcji pozbawionej domeny B cząsteczki rFVIII (rekombinowany czynnik VIII) (patrz punkt 5.2). Damoktokog alfa pegol nie zawiera czynnika von Willebranda.

Proszek

Sacharoza

Histydyna

Glicyna (E 640)

Sodu chlorek

Wapnia chlorek dwuwodny (E 509)

Polisorbat 80 (E 433)

Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH) (E 260)

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Produkt leczniczy należy przygotowywać i wstrzykiwać tylko przy pomocy elementów dostarczonych w opakowaniu, ponieważ w innym przypadku może wystąpić niepowodzenie leczenia w wyniku adsorpcji czynnika VIII na wewnętrznej powierzchni niektórych zestawów do wstrzykiwań.

Nieotwarta fiolka

2 lata.

Roztwór po rekonstytucji

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną po rekonstytucji przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Nie przechowywać w lodówce sporządzonego roztworu.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać użyty natychmiast po rekonstytucji.

Jeśli produkt nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest użytkownik.

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać fiolki i ampułko-strzykawki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

W ciągu całego okresu ważności wynoszącego 2 lata produkt (w opakowaniu zewnętrznym) może być przechowywany w temperaturze do 25°C przez okres do 6 miesięcy. Termin upłynięcia 6-miesięcznego okresu przechowywania w temperaturze do 25°C należy zapisać na opakowaniu produktu. Termin ten nie powinien nigdy przekraczać terminu ważności podanego na zewnętrznym opakowaniu kartonowym. Pod koniec tego okresu nie wolno powtórnie umieszczać produktu w lodówce, lecz należy go niezwłocznie zużyć lub wyrzucić.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.