Rinvoq

Reumatoidalne zapalenie stawów

Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub

więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy RINVOQ może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

Łuszczycowe zapalenie stawów

Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków DMARD jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy RINVOQ może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

Spondyloartropatia osiowa

Nieradiograficzna spondyloartropatia osiowa (ang. non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-axSpA)

Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnej nieradiograficznej spondyloartropatii osiowej u dorosłych pacjentów z obiektywnymi objawami stanu zapalnego, o których świadczy podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein, CRP) i/lub wyniki obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (RM), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (ang. nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs).

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (radiograficzna spondyloartropatia osiowa, ang. axial spondyloarthritis, AS)

Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie konwencjonalne jest niewystarczająca.

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic

Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic u dorosłych pacjentów.

Atopowe zapalenie skóry

Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, którzy przestali odpowiadać na leczenie lub nie tolerowali leczenia konwencjonalnego, lub biologicznego.

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej czynnej choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, którzy przestali odpowiadać na leczenie lub nie tolerowali leczenia konwencjonalnego, lub biologicznego.

RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 15 mg upadacytynibu.

RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 30 mg upadacytynibu.

RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 45 mg upadacytynibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu

RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Fioletowe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a15” po jednej stronie.

RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Czerwone, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a30” po jednej stronie.

RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Żółte do cętkowanych żółtych, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a45” po jednej stronie.

Leczenie upadacytynibem powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów chorobowych, w przypadku których wskazane jest stosowanie upadacytynibu.

Dawkowanie

Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów i spondyloartropatia osiowa

Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę.

Należy rozważyć zaprzestanie leczenia u pacjentów ze spondyloartropatią osiową, którzy nie wykazali odpowiedzi klinicznej po 16 tygodniach leczenia. U niektórych pacjentów z początkową częściową odpowiedzią na leczenie poprawa może wystąpić później, gdy leczenie jest kontynuowane dłużej niż przez 16 tygodni.

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic

Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę w skojarzeniu ze stopniowo zmniejszanymi dawkami kortykosteroidów. Upadacytynibu w monoterapii nie należy stosować w leczeniu ostrych nawrotów choroby (patrz punkt 4.4).

Ze względu na przewlekły charakter olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg w monoterapii można kontynuować po odstawieniu kortykosteroidów.

Atopowe zapalenie skóry

Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta.

• Dawka 15 mg jest zalecana u pacjentów z wyższym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE), ciężkiego niepożądanego incydentu sercowego (ang. major adverse cardiac event, MACE) i nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4).
• Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia dla pacjentów z dużym obciążeniem chorobą, którzy nie są narażeni na wyższe ryzyko VTE, MACE i nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4) lub pacjentów, u których odpowiedź na leczenie dawką 15 mg raz na dobę jest niewystarczająca.
• Dawka 15 mg jest zalecana u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała co najmniej 30 kg. Jeśli pacjent nie reaguje odpowiednio na dawkę 15 mg raz na dobę, dawkę można zwiększyć do 30 mg raz na dobę.
• Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę podtrzymującą odpowiedź.

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

Równoczesne terapie miejscowe

Upadacytynib może być stosowany z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich.

Inhibitory kalcyneuryny do podawania miejscowego mogą być stosowane na obszarach wrażliwych, takich jak twarz, szyja, okolice między palcami i okolice narządów płciowych.

Należy rozważyć zaprzestanie leczenia upadacytynibem u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Dawka indukcyjna

Zalecana dawka indukcyjna upadacytynibu wynosi 45 mg raz na dobę przez 8 tygodni. U pacjentów, którzy nie osiągnęli odpowiedniej korzyści terapeutycznej do tygodnia 8., upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę można kontynuować przez dodatkowy okres 8 tygodni (patrz punkt 5.1).

Upadacytynib należy odstawić u każdego pacjenta, który nie wykazuje dowodów korzyści terapeutycznej do tygodnia 16.

Dawka podtrzymująca

Zalecana dawka podtrzymująca upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta:

• Dawka 15 mg jest zalecana u pacjentów z wyższym ryzykiem VTE, MACE i nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4).
• Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u niektórych pacjentów, u których występuje duże obciążenie chorobami lub którzy wymagają 16-tygodniowego leczenia indukcyjnego, którzy nie są narażeni na wyższe ryzyko VTE, MACE i nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4) lub którzy nie wykazują wystarczającej korzyści terapeutycznej z dawki 15 mg raz na dobę.
• Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę podtrzymującą odpowiedź.

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

U pacjentów odpowiadających na leczenie upadacytynibem dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć i/lub odstawić zgodnie ze standardem opieki.

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Dawka indukcyjna

Zalecana dawka indukcyjna upadacytynibu wynosi 45 mg raz na dobę przez 12 tygodni. U pacjentów, którzy nie osiągnęli odpowiedniej korzyści terapeutycznej po początkowym 12 tygodniowym leczeniu indukcyjnym, można rozważyć przedłużenie leczenia indukcyjnego o dodatkowe 12 tygodni z zastosowaniem dawki 30 mg raz na dobę. U tych pacjentów upadacytynib należy odstawić, jeśli nie stwierdzono dowodów korzyści terapeutycznej po 24 tygodniach leczenia.

Dawka podtrzymująca

Zalecana dawka podtrzymująca upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta:

• Dawka 15 mg jest zalecana u pacjentów z wyższym ryzykiem VTE, MACE i nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4).
• Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów, u których występuje duże obciążenie chorobami, ale którzy nie są narażeni na wyższe ryzyko VTE, MACE i nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4) lub którzy nie wykazują wystarczającej korzyści terapeutycznej z dawki 15 mg raz na dobę.
• Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę podtrzymującą odpowiedź.

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych zalecana dawka podtrzymująca wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

U pacjentów odpowiadających na leczenie upadacytynibem dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć i/lub odstawić zgodnie ze standardem opieki.

Interakcje

U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna, otrzymujących silne inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna), zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg raz na dobę, a zalecana dawka podtrzymująca wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5).

Rozpoczęcie podawania produktu

Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count, ALC) wynosi < 0,5 x 10 9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count, ANC) wynosi < 1 x 10 9 komórek/l lub stężenie hemoglobiny (Hb) wynosi < 8 g/dl (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Przerwanie podawania produktu

Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie należy przerwać do czasu opanowania zakażenia.

Przerwanie podawania produktu może być konieczne w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych opisanych w Tabeli 1.

Tabela 1 Parametry laboratoryjne i zalecenia dotyczące monitorowania

Specjalne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów i spondyloartropatia osiowa

Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 4.4).

Atopowe zapalenie skóry

W przypadku atopowego zapalenia skóry dawki powyżej 15 mg raz na dobę nie są zalecane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna

W przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna dawki powyżej 15 mg raz na dobę w terapii podtrzymującej nie są zalecane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności upadacytynibu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące stosowania upadacytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone (patrz punkt 5.2). Upadacytynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zgodnie z opisem przedstawionym w Tabeli 2.

Stosowanie upadacytynibu nie było badane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i dlatego nie jest zalecane u tych pacjentów.

Tabela 2 Zalecana dawka w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek a Wskazanie terapeutyczne Zalecana dawka raz na dobę

a szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) 15 do < 30 ml/min/1,73 m 2

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Upadacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RINVOQ u dzieci w wieku poniżej 12 lat z atopowym zapaleniem skóry. Dane nie są dostępne.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RINVOQ u dzieci i młodzieży w wieku 0 do poniżej 18 lat z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, spondyloartropatią osiową, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna. Dane nie są dostępne.

Stosowanie produktu leczniczego RINVOQ u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic.

Sposób podawania

Produkt leczniczy RINVOQ należy przyjmować doustnie raz na dobę z jedzeniem lub bez jedzenia, o dowolnej porze dnia. Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich dzielić, rozkruszać lub rozgryzać w celu zapewnienia prawidłowego podania całej dawki.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Czynna gruźlica lub czynne ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
• Ciąża (patrz punkt 4.6).

Upadacytynib należy stosować, gdy nie są dostępne inne odpowiednie alternatywne metody leczenia w przypadku następujących pacjentów:

• w wieku 65 lat i starszych;
• z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego w wywiadzie (takimi jak osoby palące obecnie lub osoby palące długotrwale w przeszłości);
• z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie).

Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych

Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko MACE, nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń i śmiertelności, niezależnie od przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, co obserwowano w dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora kinazy janusowej (JAK)), upadacytynib należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych istnieje podwyższone ryzyko działań niepożądanych podczas podawania upadacytynibu w dawce 30 mg raz na dobę. W związku z tym dla tej grupy pacjentów zalecana dawka w przypadku stosowania długotrwałego wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym

W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym, takimi jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna, takrolimus i leki biologiczne z grupy DMARDs lub inne JAK i nie zaleca się go, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka addytywnego działania immunosupresyjnego.

Ciężkie zakażenia

Zgłaszano ciężkie i niekiedy powodujące zgon zakażenia u pacjentów otrzymujących upadacytynib.

Ciężkie zakażenia najczęściej zgłaszane w związku ze stosowaniem upadacytynibu to zapalenie płuc (patrz punkt 4.8) i zapalenie tkanki łącznej. U pacjentów otrzymujących upadacytynib zgłaszano przypadki bakteryjnego zapalenia opon mózgowych i posocznicy. W związku ze stosowaniem upadacytynibu zgłaszano takie zakażenia oportunistyczne jak gruźlica, półpasiec obejmujący wiele dermatomów, kandydoza jamy ustnej/przełyku i kryptokokoza.

Leczenia upadacytynibem nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnym, ciężkim zakażeniem, w tym z zakażeniami miejscowymi (patrz punkt 4.3).

Przed rozpoczęciem stosowania upadacytynibu należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia u pacjentów:

• z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem;
• którzy byli narażeni na gruźlicę;
• z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie;
• którzy mieszkali lub podróżowali w rejonach, gdzie występuje endemicznie gruźlica lub grzybice; lub
• ze stanami chorobowymi, które mogą zwiększyć skłonność do zakażeń.

Należy dokładnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia podczas i po leczeniu upadacytynibem. Leczenie upadacytynibem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie lub oportunistyczne zakażenie. Pacjent, u którego podczas leczenia upadacytynibem wystąpi nowe zakażenie powinien natychmiast zostać poddany pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjenta z upośledzeniem odporności. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie środkami przeciwdrobnoustrojowymi, dokładnie monitorować stan pacjenta i przerwać leczenie upadacytynibem, jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie środkami przeciwdrobnoustrojowymi. Leczenie upadacytynibem można wznowić po opanowaniu zakażenia.

Większą częstość występowania ciężkich zakażeń obserwowano po podaniu upadacytynibu w dawce 30 mg w porównaniu z upadacytynibem w dawce 15 mg.

W związku z częstszym występowaniem zakażeń u pacjentów w podeszłym wieku oraz ogólnie u pacjentów z cukrzycą należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych upadacytynib należy stosować jedynie wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 4.2).

Gruźlica

Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w celu wykluczenia gruźlicy. Upadacytynibu nie należy podawać pacjentom z czynną gruźlicą (patrz punkt 4.3). U pacjentów z uprzednio nieleczoną utajoną gruźlicą lub u pacjentów z czynnikami ryzyka zakażenia gruźlicą, przed rozpoczęciem stosowania upadacytynibu należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze.

Zaleca się konsultację z lekarzem będącym specjalistą w leczeniu gruźlicy przed podjęciem decyzji czy u danego pacjenta jest właściwe rozpoczęcie leczenia przeciwgruźliczego.

Przed rozpoczęciem leczenia należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów gruźlicy, w tym pacjentów z ujemnymi wynikami badań w kierunku utajonej gruźlicy.

Reaktywacja zakażeń wirusowych

Podczas badań klinicznych zgłaszano reaktywację zakażeń wirusowych, w tym przypadki reaktywacji zakażeń wirusem Herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że ryzyko wystąpienia półpaśca jest większe u Japończyków leczonych upadacytynibem. Jeśli u pacjenta wystąpi półpasiec, należy rozważyć przerwanie leczenia upadacytynibem do czasu ustąpienia epizodu.

Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem i w jego trakcie należy wykonywać badania przesiewowe w celu wykrycia wirusowego zapalenia wątroby oraz monitorować pacjentów w celu wykrycia reaktywacji wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci, u których wykryto przeciwciała anty-HCV i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C zostali wykluczeni z badań klinicznych. Pacjenci, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B zostali wykluczeni z badań klinicznych. Należy skonsultować się z hepatologiem, jeśli w czasie leczenia upadacytynibem wykryto DNA wirusa zapalenia wątroby typu B.

Szczepienia

Dane odnośnie odpowiedzi na szczepionki żywe u pacjentów otrzymujących upadacytynib nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania żywych, atenuowanych szczepionek podczas leczenia upadacytynibem lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem zaleca się, aby u pacjentów przeprowadzono wszystkie szczepienia, w tym profilaktyczne szczepienia przeciw półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień (patrz punkt 5.1).

Nowotwory złośliwe

U pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym upadacytynib, zgłaszano chłoniaka i inne nowotwory złośliwe.

W dużym randomizowanym, badaniu klinicznym tofacytynibu (innego inhibitora JAK) prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego obserwowano większą częstość występowania nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka płuca, chłoniaka i raka skóry niebędącego czerniakiem (ang. non-melanoma skin cancer, NMSC) w przypadku tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami czynnika martwicy guza (ang. tumour necrosis factor, TNF).

Większą częstość występowania nowotworów złośliwych obserwowano u pacjentów otrzymujących upadacytynib w dawce 30 mg niż u pacjentów otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg.

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości, oraz pacjentów mających inne czynniki ryzyka nowotworu złośliwego (np. obecna choroba nowotworowa lub choroba nowotworowa w wywiadzie) upadacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

Rak skóry niebędący czerniakiem (NMSC)

U pacjentów leczonych upadacytynibem zgłaszano przypadki niemelanocytowych nowotworów skóry (patrz punkt 4.8). Większą częstość występowania NMSC obserwowano w przypadku upadacytynibu w dawce 30 mg w porównaniu z upadacytynibem w dawce 15 mg. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka wystąpienia raka skóry, zaleca się okresowe badania skóry.

Nieprawidłowości hematologiczne

W badaniach klinicznych u ≤ 1% pacjentów zgłaszano bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) < 1 x 10 9 komórek/l, bezwzględną liczbę limfocytów (ALC) < 0,5 x 10 9 komórek/l oraz stężenie hemoglobiny < 8 g/dl (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia lub powinno ono zostać czasowo przerwane u pacjentów z wartościami ANC < 1 x 10 9 komórek/l, ALC < 0,5 x 10 9 komórek/l lub stężeniem hemoglobiny < 8 g/dl zaobserwowanymi podczas rutynowego postępowania terapeutycznego (patrz punkt 4.2).

Perforacja przewodu pokarmowego

W badaniach klinicznych oraz w praktyce po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zapalenia uchyłków i perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8).

Upadacytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów, u których może wystąpić ryzyko perforacji przewodu pokarmowego (np. u pacjentów z chorobą uchyłkową, z zapaleniem uchyłków w wywiadzie lub przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kortykosteroidy lub opioidy). Pacjenci z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna są narażeni na zwiększone ryzyko perforacji jelit. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe przedmiotowe i podmiotowe

objawy brzuszne, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę w celu wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków lub perforacji przewodu pokarmowego.

Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe

W badaniach klinicznych upadacytynibu obserwowano występowanie MACE.

W dużym randomizowanym, kontrolowanym aktywnie badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego obserwowano wyższą częstość występowania MACE, definiowanych jako zgon z powodu sercowo-naczyniowego, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego (ang. myocardial infarction, MI) i niezakończony zgonem udar w przypadku tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF.

Z tego powodu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości, oraz pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego w wywiadzie upadacytynib należy stosować jedynie wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

Lipidy

Leczenie upadacytynibem wiązało się z zależnym od dawki zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i cholesterolu frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) (patrz punkt 4.8). Zwiększone stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się do wartości przed leczeniem w odpowiedzi na zastosowanie statyn, ale dowody są ograniczone. Nie ustalono wpływu takiego zwiększenia parametrów lipidowych na zachorowalność na choroby układu sercowo-naczyniowego i śmiertelność (patrz punkt 4.2, aby sprawdzić zalecenia dotyczące monitorowania).

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

Leczenie upadacytynibem wiązało się ze wzrostem częstości występowania zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.8).

Należy oznaczyć aktywność aminotransferaz wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z zasadami rutynowego postępowania terapeutycznego. Zaleca się bezzwłoczne ustalenie przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych w celu identyfikacji możliwych przypadków polekowego uszkodzenia wątroby.

W przypadku stwierdzenia podczas rutynowego postępowania terapeutycznego zwiększonej aktywności AlAT lub AspAT i podejrzenia polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać leczenie upadacytynibem do czasu wykluczenia takiego rozpoznania.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

W badaniach klinicznych upadacytynibu obserwowano zdarzenia w postaci zakrzepicy żył głębokich (ang. deep venous thrombosis, DVT) i zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism, PE).

W dużym randomizowanym, kontrolowanym aktywnie badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego obserwowano zależną od dawki wyższą częstość występowania VTE, w tym DVT i PE, w przypadku tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami TNF.

U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowymi lub występowania nowotworu złośliwego (patrz również punkt 4.4 „Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe” i „Nowotwory złośliwe”) upadacytynib należy stosować jedynie wtedy, gdy nie są dostępne inne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka innego niż sercowo-naczyniowe lub wystąpienia nowotworów złośliwych upadacytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności. Czynniki ryzyka inne niż sercowo-naczyniowe lub wystąpienie nowotworu złośliwego to przebyta VTE, pacjenci poddawani dużym zabiegom chirurgicznym, unieruchomieni, stosujący skojarzone hormonalne leki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą oraz dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi.

Pacjentów należy okresowo ponownie oceniać w trakcie leczenia upadacytynibem pod kątem zmian ryzyka VTE. Należy niezwłocznie ocenić pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi VTE oraz zakończyć leczenie u pacjentów z podejrzeniem VTE niezależnie od dawki.

Niedrożność żył siatkówki

U pacjentów leczonych inhibitorami JAK, w tym upadacytynibem, zgłaszano niedrożność żył siatkówki. Należy poinformować pacjentów, aby niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na niedrożność żył siatkówki.

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów otrzymujących upadacytynib obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości, takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy. W przypadku wystąpienia istotnej klinicznie reakcji nadwrażliwości należy odstawić leczenie upadacytynibem i zastosować odpowiednią terapię (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Hipoglikemia u pacjentów leczonych na cukrzycę

Istnieją doniesienia o hipoglikemii po rozpoczęciu stosowania inhibitorów JAK, w tym upadacytynibu, u pacjentów leczonych na cukrzycę. W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych.

Pozostałości leków w kale

U pacjentów przyjmujących upadacytynib odnotowano przypadki pozostałości leku w kale lub worku stomijnym. Większość raportów opisywała anatomiczne (np. ileostomia, kolostomia, resekcja jelit) lub czynnościowe zaburzenia żołądkowo-jelitowe ze skróconym czasem pasażu żołądkowo-jelitowego.

Pacjentów należy poinstruować, aby skontaktowali się z fachowym personelem medycznym, jeśli pozostałości leku są wielokrotnie obserwowane. Pacjenci powinni być monitorowani klinicznie, a w przypadku niewystarczającej odpowiedzi terapeutycznej należy rozważyć alternatywne metody leczenia.

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic

Upadacytynibu w monoterapii nie należy stosować w leczeniu ostrych nawrotów choroby, ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona. Kortykosteroidy należy podawać zgodnie z oceną medyczną i zaleceniami dotyczącymi praktyki klinicznej.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę upadacytynibu

Upadacytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Z tego względu, produkty lecznicze, które silnie hamują lub indukują CYP3A4 mogą wpływać na ekspozycję osoczową upadacytynibu.

Podawanie w skojarzeniu z inhibitorami CYP3A4

Ekspozycja na upadacytynib jest zwiększona, kiedy podawany jest w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna i grejpfrut). W badaniu klinicznym, podawanie upadacytynibu w skojarzeniu z ketokonazolem spowodowało zwiększenie wartości C max i AUC upadacytynibu odpowiednio o 70%

i 75%. U pacjentów przewlekle leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4 upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę należy stosować z zachowaniem ostrożności. Nie zaleca się stosowania upadacytynibu w dawce 30 mg raz na dobę u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry przewlekle leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, stosujących silne inhibitory CYP3A4, zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg raz na dobę, a zalecana dawka podtrzymująca wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Należy rozważyć zastosowanie innych leków niż silne inhibitory CYP3A4, gdy są one stosowane przez dłuższy okres. W trakcie leczenia upadacytynibem należy unikać jedzenia żywności i picia napojów zawierających grejpfruty.

Podawanie w skojarzeniu z induktorami CYP3A4

Ekspozycja na upadacytynib jest zmniejszona, kiedy podawany jest w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampina i fenytoina), co może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego upadacytynibu. W badaniu klinicznym, podanie w skojarzeniu upadacytynibu po wielokrotnych dawkach ryfampicyny (silny induktor CYP3A) spowodowało zmniejszenie wartości C max i AUC upadacytynibu odpowiednio o około 50% i 60%. Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia zmian w aktywności choroby, jeśli upadacytynib jest podawany w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4.

Metotreksat i produkty lecznicze modyfikujące pH (np. środki zobojętniające sok żołądkowy lub inhibitory pompy protonowej) nie mają wpływu na ekspozycję osoczową upadacytynibu.

Możliwy wpływ upadacytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Podanie wielokrotnych dawek upadacytynibu 30 mg lub 45 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom miało ograniczony wpływ na osoczową ekspozycję na midazolam (wrażliwy substrat CYP3A) (zmniejszenie AUC i C max midazolamu o 24-26%) co wskazuje, że upadacytynib 30 mg lub 45 mg raz na dobę może wywierać słabe działanie indukujące CYP3A. W badaniu klinicznym, wartości AUC rozuwastatyny i atorwastatyny zmniejszyły się odpowiednio o 33% i 23%, a wartość C max rozuwastatyny zmniejszyła się o 23% po podaniu wielokrotnych dawek upadacytynibu 30 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom. Upadacytynib nie miał istotnego wpływu na C max atorwastatyny lub ekspozycję osoczową na orto-hydroksyatorwastatynę (główny aktywny metabolit atorwastatyny).

Podawanie wielokrotnych dawek upadacytynibu 45 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom prowadziło do ograniczonego wzrostu wartości AUC i C max dekstrometorfanu (wrażliwy substrat CYP2D6) o odpowiednio 30% i 35% wskazując, że upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę wywiera słabe działanie hamujące na CYP2D6. Nie zaleca się zmiany dawki substratów CYP3A, substratów CYP2D6, rozuwastatyny lub atorwastatyny, gdy podawane są w skojarzeniu z upadacytynibem.

Upadacytynib nie ma istotnego wpływu na ekspozycję osoczową na etynyloestradiol, lewonorgestrel, metotreksat lub produkty lecznicze, które są substratami metabolizmu przez CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania upadacytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Upadacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików powodując zmiany kostne u płodów szczurów i w sercu płodów królików w przypadku narażenia in utero.

Upadacytynib jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia upadacytynibem, należy poinformować rodziców o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki upadacytynibu. Dzieci i młodzież płci żeńskiej i (lub) ich rodzice bądź opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym, gdy u pacjentki wystąpi pierwsza miesiączka podczas przyjmowania upadacytynibu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy upadacytynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie upadacytynibu do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Upadacytynib nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie upadacytynibu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla matki.

Upadacytynib może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ podczas leczenia produktem RINVOQ mogą wystąpić zawroty głowy nieukładowe (ang. dizziness) oraz układowe (ang. vertigo) (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych upadacytynib podawano w dawkach do wielkości umożliwiającej osiągnięcie dobowej wartości AUC równej AUC po podaniu 60 mg postaci o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Reakcje niepożądane były porównywalne do obserwowanych po podaniu mniejszych dawek i nie stwierdzono żadnych określonych działań toksycznych. Około 90% dawki upadacytynibu w krążeniu ogólnym jest eliminowane w ciągu 24 godzin po podaniu (w zakresie dawek ocenianych w badaniach klinicznych). W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych. U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane należy zastosować odpowiednie leczenie.

Mechanizm działania

Upadacytynib jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem kinaz janusowych (JAK). JAK są wewnątrzkomórkowymi enzymami, które przekazują sygnały dla cytokin i czynników wzrostu biorących udział w szerokim spektrum procesów komórkowych, w tym odpowiedziach zapalnych, hematopoezie i nadzorze immunologicznym. Rodzina enzymów JAK składa się z czterech enzymów:

JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, które działając w parach fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału

i aktywatory transkrypcji (białka STAT). Ta reakcja fosforylacji, z kolei, moduluje ekspresję genów i funkcjonowanie komórki. JAK1 odgrywa ważną rolę w przekazywaniu sygnałów dla cytokin prozapalnych, JAK2 odgrywa ważną rolę w dojrzewaniu czerwonych krwinek, a sygnały przekazywane przez JAK3 odgrywają rolę w nadzorze immunologicznym i funkcjonowaniu limfocytów.

W testach na komórkach ludzkich upadacytynib preferencyjnie hamuje przekazywanie sygnałów przez JAK1 lub JAK1/3 z selektywnością funkcjonalną w stosunku do receptorów cytokin, które sygnalizują za pośrednictwem par JAK2. Atopowe zapalenie skóry jest wywoływane przez cytokiny prozapalne (w tym IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 i IFN-γ), które przekazują sygnały poprzez szlak JAK1.

Hamowanie JAK1 przez upadacytynib zmniejsza sygnalizację wielu mediatorów, które wywołują objawy przedmiotowe i podmiotowe atopowego zapalenia skóry, takie jak wypryskowe zmiany skórne i świąd. Cytokiny prozapalne (głównie IL-6, IL-7, IL-15 oraz IFN-γ) przekazują sygnały poprzez szlak JAK1 i uczestniczą w patologii zapalnych chorób jelit. Hamowanie JAK1 przez upadacytynib moduluje przekazywanie sygnału przez zależne od JAK cytokiny powodujące stan zapalny oraz objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalnych chorób jelit.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Hypromeloza

Mannitol

Kwas winowy

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy

Makrogol

Talk

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek czarny (E172) (wyłącznie moc 15 mg)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172) (wyłącznie moc 45 mg)

Nie dotyczy.

RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrach: 2 lata

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w butelkach: 3 lata

RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrach: 2 lata

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w butelkach: 3 lata

RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrach: 2 lata

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w butelkach: 3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym blistrze lub butelce w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.