Trodelvy

Jedna fiolka proszku zawiera 200 mg sacytuzumabu gowitekanu.

Po rekonstytucji jeden ml roztworu zawiera 10 mg sacytuzumabu gowitekanu.

Sacytuzumab gowitekan jest koniugatem przeciwciało-lek (ang. antibody-drug conjugate, ADC) skierowanym przeciwko Trop-2. Sacytuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (hRS7 IgG1κ), które rozpoznaje Trop-2. Mała cząsteczka, SN-38, jest inhibitorem topoizomerazy I, który kowalencyjnie łączy się z przeciwciałem za pomocą łącznika hydrolizowalnego. Około 7-8 cząsteczek SN-38 łączy się z każdą cząsteczką przeciwciała.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Proszek o barwie białawej do żółtawej.

Potrójnie ujemny rak piersi

Produkt leczniczy Trodelvy jest wskazany do stosowania:

• w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym potrójnie ujemnym rakiem piersi (ang. triple-negative breast cancer, TNBC), którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego w chorobie przerzutowej i którzy nie kwalifikują się do leczenia inhibitorem PD-1 lub PD-L1 (patrz punkt 5.1).
• w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym TNBC, którzy wcześniej otrzymali co najmniej dwie linie leczenia systemowego, w tym co najmniej jedną w zaawansowanej chorobie (patrz punkt 5.1).

HR-dodatni, HER2-ujemny rak piersi

Produkt leczniczy Trodelvy stosowany w monoterapii, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptora hormonalnego (HR-dodatni), niewykazującym ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2-ujemny), którzy wcześniej otrzymali terapię hormonalną i co najmniej dwie dodatkowe linie leczenia systemowego w zaawansowanej chorobie (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Trodelvy może być przepisywany oraz podawany pacjentom wyłącznie przez fachowy personel medyczny mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych i podawany w warunkach pełnej dostępności sprzętu do resuscytacji.

Dawkowanie

Zalecana dawka sacytuzumabu gowitekanu to 10 mg/kg mc., podawana w infuzji dożylnej w 21-dniowych cyklach leczenia raz w tygodniu w dniu 1. oraz dniu 8. Leczenie powinno być prowadzone do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Leczenie zapobiegawcze

Przed podaniem każdej dawki sacytuzumabu gowitekanu zaleca się leczenie mające na celu zapobieganie wystąpieniu reakcji związanych z infuzją oraz nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (ang. chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) (patrz punkt 4.4).

Profilaktyka neutropenii

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia gorączki neutropenicznej należy rozważyć wdrożenie profilaktyki pierwotnej z zastosowaniem czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) od pierwszego cyklu leczenia (patrz punkt 4.4).

Modyfikacje dawki w razie wystąpienia działań niepożądanych

W razie wystąpienia działań niepożądanych konieczne może być czasowe wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia sacytuzumabem gowitekanem. Zalecany schemat zmniejszania dawki przedstawiono w tabeli 1, a modyfikacje dawki zalecane w razie wystąpienia działań niepożądanych podano w tabeli 2. Dawki sacytuzumabu gowitekanu nie należy ponownie zwiększać po jej zmniejszeniu w związku z wystąpieniem działań niepożądanych.

Tabela 1: Schemat zmniejszania dawki

Wielkość dawki

Schemat zmniejszania dawki

Zalecana dawka początkowa 10 mg/kg mc.

Pierwsze zmniejszenie dawki Zmniejszyć do 7,5 mg/kg mc.

Drugie zmniejszenie dawki Zmniejszyć do 5 mg/kg mc.

Wymagane kolejne zmniejszenie dawki Przerwanie leczenia

Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Działanie niepożądane Modyfikacja dawki

Nasilenie

tabeli 1.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Dane dotyczące sacytuzumabu gowitekanu pochodzące od pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej w przypadku podawania sacytuzumabu gowitekanu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny ≤ 1,5 górnej granicy normy (GGN) oraz aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/aminotransferazy alaninowej (AlAT) < 3 GGN].

Nie określono bezpieczeństwa stosowania sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano stosowania sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów w przypadku wystąpienia któregokolwiek: stężenie bilirubiny w surowicy wynosi > 1,5 GGN lub w przypadku aktywności AspAT lub AlAT > 3 GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby, lub aktywności AspAT lub AlAT > 5 GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby. Należy unikać stosowania sacytuzumabu gowitekanu u tych pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej w przypadku podawania sacytuzumabu gowitekanu pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek [klirens kreatyniny (CrCl) < 15 ml/min].

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sacytuzumabu gowitekanu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Sacytuzumab gowitekan jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Produkt leczniczy musi być zrekonstytuowany i rozcieńczony przez fachowy personel medyczny mający doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowych. Produkt ten należy podawać w infuzji dożylnej, nie wolno go podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie.

Pierwsza infuzja: infuzję należy podawać przez 3 godziny.

Kolejne infuzje: infuzję należy podawać w czasie od 1 do 2 godzin, jeśli wcześniejsze infuzje były tolerowane.

Pacjentów należy obserwować, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe lub podmiotowe reakcji związanych z infuzją podczas każdej infuzji oraz przez co najmniej 30 minut po zakończeniu każdej infuzji (patrz punkt 4.4).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji oraz rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Neutropenia

Sacytuzumab gowitekan może powodować ciężką lub zagrażającą życiu neutropenię (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych sacytuzumabu gowitekanu, w szczególności w pierwszych dwóch cyklach leczenia, zgłaszano przypadki zakażeń zakończonych zgonem w przebiegu neutropenii.

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia gorączki neutropenicznej, np. u pacjentów w podeszłym wieku (w szczególności w wieku 65 lat i starszych), pacjentów, u których wystąpiła w przeszłości neutropenia, osób o słabym stanie zdrowia, z niewydolnością narządów (w tym niewydolnością nerek, wątroby lub układu sercowo-naczyniowego) lub wieloma chorobami współistniejącymi, należy rozważyć wdrożenie profilaktyki pierwotnej z zastosowaniem G-CSF od pierwszego cyklu leczenia. Należy monitorować ANC w trakcie leczenia.

Sacytuzumabu gowitekanu nie należy podawać, jeśli ANC wynosi poniżej 1500/mm 3 w dniu 1.

któregokolwiek cyklu lub jeśli liczba neutrofilii wynosi poniżej 1000/mm 3 w dniu 8. któregokolwiek cyklu. Sacytuzumabu gowitekanu nie należy podawać w przypadku gorączki neutropenicznej. W przypadku wystąpienia neutropenii lub gorączki neutropenicznej może być konieczna modyfikacja dawki. Neutropenię należy leczyć z zastosowaniem G-CSF i rozważyć profilaktykę w kolejnych cyklach, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 oraz 4.8).

Biegunka

Sacytuzumab gowitekan może powodować ciężką biegunkę (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach zaobserwowano biegunkę prowadzącą do odwodnienia, a w konsekwencji do ostrego uszkodzenia nerek. Sacytuzumabu gowitekanu nie należy podawać w przypadku biegunki stopnia 3.-4. w czasie zaplanowanego leczenia, a leczenie należy kontynuować wyłącznie wówczas, gdy biegunka ustąpi do stopnia ≤ 1. (patrz punkt 4.2 oraz 4.8). W momencie wystąpienia biegunki i jeśli nie można wskazać przyczyny zakaźnej, należy rozpocząć leczenie loperamidem. Można również dodatkowo zastosować środki wspomagające (np. terapię zastępczą płynami i elektrolitami) według wskazań klinicznych.

Pacjenci, u których występuje nadmierna cholinergiczna odpowiedź na leczenie sacytuzumabem gowitekanem (np. skurcze w jamie brzusznej, biegunka, ślinotok, itp.) mogą otrzymać odpowiednie leczenie (np. atropinę) w kolejnych cyklach leczenia sacytuzumabem gowitekanem.

Nadwrażliwość

Sacytuzumab gowitekan może powodować ciężką oraz zagrażającą życiu nadwrażliwość (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych sacytuzumabu gowitekanu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych i w związku z tym stosowanie sacytuzumabu gowitekanu jest przeciwwskazane u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na sacytuzumab gowitekan (patrz punkt 4.3).

U pacjentów otrzymujących sacytuzumab gowitekan przed podaniem infuzji zaleca się zastosowanie premedykacji, w tym podanie leków przeciwgorączkowych, leków blokujących receptory H 1 oraz H 2 lub kortykosteroidów (np. 50 mg hydrokortyzonu lub odpowiednika podanego doustnie lub dożylnie).

Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem reakcji związanych z infuzją podczas każdej infuzji sacytuzumabu gowitekanu oraz przez co najmniej 30 minut po zakończeniu każdej infuzji. Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja związana z infuzją, szybkość infuzji sacytuzumabu gowitekanu należy zmniejszyć lub należy przerwać infuzję. W przypadku wystąpienia zagrażających życiu reakcji związanych z infuzją, należy trwale zaprzestać podawania sacytuzumabu gowitekanu (patrz punkt 4.2).

Nudności i wymioty

Sacytuzumab gowitekan działa wymiotnie (patrz punkt 4.8). W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią (CINV) zaleca się zastosowanie zapobiegawczego leczenia przeciwwymiotnego w postaci dwóch lub trzech produktów leczniczych [np. deksametazonu z antagonistą receptora 5-hydroksytryptaminy 3 (5-HT3) lub antagonistą receptora neurokininy 1 (NK-1) oraz innych produktów leczniczych, jak wskazano].

Sacytuzumabu gowitekanu nie należy podawać w przypadku wystąpienia nudności stopnia 3. lub wymiotów stopnia 3.-4. w momencie zaplanowanego podania leczenia, a leczenie należy kontynuować wyłącznie wraz z podawaniem środków wspomagających, gdy nudności lub wymioty ustąpią do stopnia ≤ 1. (patrz punkt 4.2). Można również dodatkowo zastosować leki przeciwwymiotne oraz inne środki wspomagające według wskazań klinicznych. Wszyscy pacjenci powinni otrzymać produkty lecznicze, które mogą stosować w domu, z dokładnymi instrukcjami dotyczącymi zapobiegania oraz leczenia nudności i wymiotów.

Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością transferazy urydynowo-difosfoglukuronianowej (ang. uridine diphosphate-glucuronosyl transferase, UGT1A1)

SN-38 (mała część cząsteczki sacytuzumabu gowitekanu) jest metabolizowana za pośrednictwem transferazy urydynowo-difosfoglukuronianowej (UGT1A1). Genetyczne odmiany genu UGT1A1, takie jak allel UGT1A1*28, prowadzą do zmniejszonej aktywności enzymatycznej UGT1A1.

Pacjenci, którzy są homozygotami pod względem allelu UGT1A1*28, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii, gorączki neutropenicznej i niedokrwistości oraz są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia innych działań niepożądanych po rozpoczęciu leczenia sacytuzumabem gowitekanem (patrz punkt 4.8). U pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28 oraz pacjentów heterozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*6 obserwowano większą częstość występowania neutropenii, gorączki neutropenicznej i niedokrwistości stopnia 3.-4. w porównaniu z pacjentami homozygotycznymi pod względem dzikiego typu allelu.

Około 20% populacji rasy czarnej, 10% populacji rasy białej oraz 2% populacji wschodnioazjatyckiej jest homozygotami pod względem allelu UGT1A1*28. Około 0,2% populacji rasy czarnej, 0,3% populacji rasy białej oraz 27% populacji wschodnioazjatyckiej jest heterozygotami pod względem allelu UGT1A1*6. W niektórych populacjach mogą być obecne allele o zmniejszonej aktywności, inne niż UGT1A1*28 i *6. Pacjentów ze znaną zmniejszoną aktywnością UGT1A1 należy ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych. Jeśli brak danych, określenie aktywności UGT1A1 nie jest konieczne, ponieważ postępowanie w przypadku działań niepożądanych, w tym modyfikacja zalecanej dawki, będzie takie samo dla wszystkich pacjentów.

Toksyczność dla zarodka i płodu

Ze względu na mechanizm działania sacytuzumab gowitekan może powodować teratogenność i (lub) śmiertelność zarodka i płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. Sacytuzumab gowitekan zawiera genotoksyczny składnik SN-38 i działa na szybko dzielące się komórki. Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia sacytuzumabem gowitekanem należy zweryfikować czy kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.6).

Sód

Ten produkt leczniczy będzie następnie przygotowywany do podania z roztworem zawierającym sód (patrz punkt 6.6) i należy to rozważyć w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi w ciągu doby.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Inhibitory UGT1A1

Jednoczesne podawanie sacytuzumabu gowitekanu z inhibitorami UGT1A1 może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych wskutek potencjalnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38. Należy zachować ostrożność podczas stosowania sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów otrzymujących inhibitory UGT1A1 [np. propofol, ketokonazol, inhibitory kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor, EGFR)].

Induktory UGT1A1

Ekspozycja na SN-38 może ulec zmniejszeniu u pacjentów przyjmujących jednocześnie induktory enzymu UGT1A1. Należy zachować ostrożność podczas stosowania sacytuzumabu gowitekanu u pacjentów otrzymujących induktory UGT1A1 (np. karbamazepinę, fenytoinę, ryfampicynę, rytonawir, typranawir).

Analiza ograniczonych danych pochodzących od pacjentów otrzymujących inhibitory (n=15) lub induktory (n=7) UGT1A1 podczas leczenia sacytuzumabem gowitekanem wskazuje, że ekspozycja na wolny SN-38 u tych pacjentów była porównywalna do ekspozycji u pacjentów, którzy nie otrzymywali inhibitora ani induktora UGT1A1.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn oraz kobiet

W trakcie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji.

W trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki sacytuzumabu gowitekanu pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania sacytuzumabu gowitekanu u kobiet w ciąży.

Jednakże, ze względu na mechanizm działania sacytuzumab gowitekan może powodować teratogenność i (lub) śmiertelność zarodka i płodu, jeśli zostanie podany w okresie ciąży.

Sacytuzumab gowitekan zawiera genotoksyczny składnik SN-38 i działa na szybko dzielące się komórki.

Sacytuzumabu gowitekanu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga leczenia sacytuzumabem gowitekanem.

U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia sacytuzumabem gowitekanem należy zweryfikować czy kobieta nie jest w ciąży.

Kobiety, które zajdą w ciążę, muszą niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sacytuzumab gowitekan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią noworodków/niemowląt. W trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki sacytuzumabu gowitekanu należy zaprzestać karmienia piersią.

Sacytuzumab gowitekan wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, np. zawroty głowy, zmęczenie (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych stosowanie dawek wynoszących maksymalnie 18 mg/kg mc.

(około 1,8-krotność maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 10 mg/kg mc.) prowadziło do większej częstości występowania ciężkiej neutropenii.

W przypadku przedawkowania pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych, w szczególności ciężkiej neutropenii, oraz rozpocząć odpowiednie leczenie.

Mechanizm działania

Sacytuzumab gowitekan wiąże się z komórkami guza z ekspresją Trop-2 i jest internalizowany z późniejszym uwolnieniem SN-38 z łącznika hydrolizowanego. SN-38 wchodzi w reakcję z topoizomerazą I i zapobiega ponownemu wiązaniu się pęknięć pojedynczych nici wywołanych topoizomerazą I. Wynikające z tego uszkodzenie DNA prowadzi do apoptozy i śmierci komórki.

Kwas 2-(N-morfolino)-etanosulfonowy (MES)

Polisorbat 80 (E433)

Trehaloza dwuwodna

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Nieotwarta fiolka

3 lata.

Po rekonstytucji

Roztwór po rekonstytucji należy natychmiast zużyć do przygotowania rozcieńczonego roztworu do infuzji. Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, worek do infuzji zawierający rozcieńczony roztwór można przechowywać w lodówce (2°C – 8°C) przez maksymalnie 24 godziny, chroniąc przed światłem.

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania po rekonstytucji i rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.