Acenokumarol

Doustny lek przeciwzakrzepowy z grupy antagonistów witaminy K (pochodna kumaryny), wydawany wyłącznie na receptę. Dostępny w postaci tabletek, w preparatach jednoskładnikowych o dwóch mocach: 1 mg (Acenocumarol WZF) i 4 mg (Sintrom). Leczenie wymaga stałego monitorowania krzepnięcia oznaczeniem czasu protrombinowego PT/INR i indywidualnego ustalania dawki.

Działanie acenokumarolu

Acenokumarol hamuje krzepnięcie krwi, blokując działanie witaminy K w wątrobie. Witamina K jest niezbędna do wytworzenia czynnej postaci czynników krzepnięcia zależnych od tej witaminy (II, VII, IX i X) oraz białek C i S. Po podaniu acenokumarolu w osoczu krążą nieaktywne postacie tych czynników, przez co krew krzepnie wolniej.

Lek nie rozpuszcza już powstałego zakrzepu. Celem leczenia jest zapobieganie narastaniu zakrzepu i powikłaniom zakrzepowo-zatorowym.

Działanie przeciwzakrzepowe pojawia się z opóźnieniem, ponieważ przez pewien czas w osoczu krążą jeszcze wcześniej wytworzone czynne czynniki krzepnięcia. Pełna skuteczność występuje po 3–5 dniach leczenia. W sytuacjach wymagających szybkiego zmniejszenia krzepliwości podaje się heparynę, a acenokumarol dołącza się w okresie zakładkowym.

Farmakologia

Acenokumarol to pochodna kumaryny o działaniu antagonistycznym wobec witaminy K. Antagoniści witaminy K hamują krzepnięcie przez zmniejszenie aktywności reduktazy epoksydowej witaminy K i w efekcie osłabienie γ-karboksylacji reszt kwasu glutaminowego w czynnikach krzepnięcia II, VII, IX i X oraz w białku C i jego kofaktorze, białku S. Bez tej reakcji nie może rozpocząć się proces krzepnięcia krwi¹.

W zależności od wielkości dawki początkowej acenokumarol przedłuża czas protrombinowy (PT/INR) w ciągu 36–72 godzin. Po odstawieniu leku PT/INR wraca do wartości prawidłowych po kilku dniach².

Farmakokinetyka

Acenokumarol jest mieszaniną racemiczną enancjomerów R(+) i S(–). Po podaniu doustnym wchłania się szybko, a jego biodostępność wynosi co najmniej 60% podanej dawki. Stężenie maksymalne (C_max) we krwi rzędu 0,3 mg/ml jest osiągane po t_max wynoszącym 1 do 3 godzin od podania pojedynczej dawki 10 mg².

W osoczu 98,7% leku jest związane z białkami, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji enancjomeru R(+) wynosi 0,16–0,18 l/kg, a enancjomeru S(–) 0,22–0,34 l/kg¹.

Metabolizm przebiega wielokierunkowo, głównie z udziałem enzymu CYP2C9, a w mniejszym stopniu CYP1A2 i CYP2C19. Powstające metabolity nie mają udziału w działaniu przeciwzakrzepowym leku macierzystego u człowieka. Odpowiedź na leczenie bywa zmienna ze względu na polimorfizm genetyczny CYP2C9, obserwowany u około 14% populacji².

Okres półtrwania (t_½) acenokumarolu w osoczu wynosi 8 do 11 godzin, a klirens osoczowy po podaniu doustnym sięga 3,65 l/h. W postaci niezmienionej z moczem wydalane jest tylko 0,12–0,18% dawki, natomiast kumulacyjne wydalanie acenokumarolu i jego metabolitów w ciągu tygodnia wynosi do 60% dawki z moczem i 29% z kałem¹.

U pacjentów powyżej 70. roku życia stężenia acenokumarolu w osoczu zapewniające oczekiwany efekt były większe niż u młodszych chorych mimo takich samych dawek².

Wskazania leków z acenokumarolem

Oba preparaty tabletkowe, Acenocumarol WZF 1 mg i Sintrom 4 mg, są wydawane na receptę i mają zbliżone wskazanie: leczenie i zapobieganie chorobom zakrzepowo-zatorowym¹. Charakterystyka Acenocumarol WZF opisuje je jako profilaktykę powikłań zakrzepowo-zatorowych i ich leczenie².

W praktyce docelowy zakres INR zależy od wskazania. Dla profilaktyki i leczenia zakrzepicy żylnej (w tym zatorowości płucnej), migotania przedsionków, stanu po zawale mięśnia sercowego oraz biologicznych zastawek serca zalecany INR wynosi 2,0–3,0, a dla sztucznych (mechanicznych) zastawek serca 2,0–3,5¹.

Różnica mocy przekłada się na wygodę miareczkowania. Tabletkę Sintrom 4 mg z krzyżowym rowkiem dzielącym można podzielić na cztery równe części po 1 mg, a tabletkę Acenocumarol WZF 1 mg na dwie równe dawki po 0,5 mg^1,2.

Dawkowanie acenokumarolu

Dawkę ustala się indywidualnie na podstawie regularnych oznaczeń PT/INR. Lek przyjmuje się raz na dobę, zawsze o tej samej porze, popijając wodą. Poniższa tabela podaje orientacyjne schematy z charakterystyk produktów leczniczych.

Grupa	Dawka początkowa	Dawka podtrzymująca
Dorośli (INR prawidłowy przed leczeniem)	2–4 mg na dobę bez dawki nasycającej, albo dawka nasycająca 6 mg w 1. dniu i 4 mg w 2. dniu	zazwyczaj 1–8 mg na dobę, wg wartości INR
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat), z chorobą wątroby, ciężką niewydolnością serca z przekrwieniem wątroby, niedożywieni	mniejsza dawka początkowa	mniejsza dawka podtrzymująca, częstsza kontrola PT/INR
Dzieci	ograniczone doświadczenie, ostrożnie	ograniczone doświadczenie, częstsze monitorowanie PT/INR

Po włączeniu leku PT/INR należy oznaczać codziennie, aż do ustabilizowania parametrów w zakresie docelowym, a następnie co najmniej raz w miesiącu¹. W leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej charakterystyka Acenocumarol WZF zaleca włączanie antagonisty witaminy K równocześnie z heparyną lub fondaparynuksem i kontynuowanie leczenia przeciwkrzepliwego przez co najmniej 5 dni, do uzyskania INR ≥2 przez 2 kolejne dni². Optymalny zakres INR mieści się zwykle między 2,0 a 3,5, a jedynie indywidualne przypadki wymagają wartości 4,5¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania acenokumarolu

Ciąża

Acenokumarol przenika przez łożysko i nawet małe dawki mogą powodować wady rozwojowe oraz krwawienia u płodu, dlatego stosowanie w ciąży jest przeciwwskazane².

Skazy krwotoczne i stany z wysokim ryzykiem krwawienia

Lek jest przeciwwskazany, gdy ryzyko krwotoku przewyższa spodziewaną korzyść, między innymi w skazach krwotocznych i dyskrazji, przy czynnej chorobie wrzodowej żołądka lub dwunastnicy oraz krwawieniach z przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, oddechowego lub krwawieniu mózgowym, a także w ostrym zapaleniu osierdzia, wysięku osierdziowym i zakaźnym zapaleniu wsierdzia¹.

Okres okołozabiegowy w obrębie OUN, oczu i rozległych operacji

Acenokumarol jest przeciwwskazany na krótko przed zabiegiem lub po zabiegu chirurgicznym ośrodkowego układu nerwowego, operacji oczu oraz rozległych zabiegach chirurgicznych, a także przy zwiększonej aktywności fibrynolitycznej po operacjach płuc, gruczołu krokowego czy macicy².

Ciężkie nadciśnienie tętnicze

Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze jest przeciwwskazaniem ze względu na zwiększone ryzyko krwotoku¹.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Ciężka niewydolność wątroby jest przeciwwskazaniem, ponieważ zwiększa ryzyko krwotoku i może zmniejszać klirens leku¹.

Ciężkie zaburzenia czynności nerek

Ciężka niewydolność nerek jest przeciwwskazaniem ze względu na zwiększone ryzyko krwotoku oraz możliwość kumulacji metabolitów¹.

Brak możliwości współpracy pacjenta

Lek jest przeciwwskazany u osób, z którymi kontakt jest ograniczony, na przykład pozbawionych opieki pacjentów w podeszłym wieku, chorych z chorobą alkoholową lub zaburzeniami psychicznymi, ponieważ leczenie wymaga ścisłego monitorowania i współpracy².

Środki ostrożności przy wydawaniu acenokumarolu

Monitorowanie INR i współpraca pacjenta

Skuteczne i bezpieczne leczenie wymaga regularnego oznaczania PT/INR i utrzymania dawki w zakresie terapeutycznym. Jeśli monitorowanie PT/INR nie jest możliwe, leku nie wolno stosować. Pacjenta należy poinformować o możliwości wystąpienia krwawień oraz o zakazie przyjmowania innych leków bez uzgodnienia z lekarzem².

Ryzyko krwotoku

Acenokumarol może powodować poważne krwawienie, w tym wstrząs krwotoczny, a nawet krwawienie ze skutkiem śmiertelnym. Czynnikami ryzyka są wysoka intensywność antykoagulacji (INR powyżej 4,0), wiek co najmniej 65 lat, zmienne wartości INR, krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie, nadciśnienie, choroba mózgowo-naczyniowa, ciężka choroba serca, niedokrwistość, nowotwór złośliwy, uraz, niewydolność nerek oraz leczenie skojarzone¹.

Kalcyfilaksja

Kalcyfilaksja to rzadki zespół zwapnienia naczyń z martwicą skóry, obarczony wysoką śmiertelnością, zgłaszany u pacjentów przyjmujących antagonistów witaminy K, także bez rozpoznanej choroby nerek. Po jej rozpoznaniu należy wdrożyć odpowiednie leczenie i rozważyć odstawienie acenokumarolu².

Ciężka niewydolność serca

W ciężkiej niewydolności serca należy stosować bardzo ostrożne dawkowanie, ponieważ przekrwienie wątroby może zmniejszać uczynnianie czynników krzepnięcia, a po ustąpieniu zastoju może być konieczne zwiększenie dawki¹.

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby lub nerek

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność ze względu na możliwe zaburzenia syntezy czynników krzepnięcia, czynności płytek i kumulację metabolitów¹.

Niedobór białka C lub białka S

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym niedoborem białka C lub białka S, u których krwotoczna martwica skóry występuje częściej².

Podeszły wiek i dzieci

U pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza z zaawansowaną miażdżycą, dawki powinny być mniejsze, a kontrola laboratoryjna dokładniejsza. U dzieci doświadczenie jest ograniczone i zaleca się częstsze monitorowanie PT/INR².

Wstrzyknięcia domięśniowe

W czasie leczenia przeciwzakrzepowego należy unikać wstrzyknięć domięśniowych, gdyż mogą powodować powstawanie krwiaków. Wstrzyknięcia dożylne i podskórne nie niosą takiego ryzyka¹.

Stała podaż witaminy K w diecie

Pacjenci powinni spożywać względnie stałe ilości pokarmów zawierających witaminę K1 i unikać jej nadmiaru, ponieważ pokarmy bogate w tę witaminę, jak warzywa kapustne, sałata czy szpinak, osłabiają działanie przeciwzakrzepowe².

Nietolerancja laktozy

Oba preparaty zawierają laktozę jednowodną, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Acenokumarol nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom leczonym ambulatoryjnie zaleca się jednak noszenie przy sobie informacji o leczeniu przeciwzakrzepowym, na wypadek urazu².

Interakcje acenokumarolu

Pochodne kumaryny wchodzą w liczne interakcje. Ich mechanizm obejmuje zaburzenia wchłaniania, hamowanie lub indukcję enzymów metabolizujących (głównie CYP2C9) oraz zmianę dostępności witaminy K. Przy włączaniu lub odstawianiu innego leku w trakcie terapii acenokumarolem zaleca się częstsze badania krzepnięcia (np. dwa razy w tygodniu)¹.

Leki hamujące agregację płytek i NLPZ + acenokumarol

Kwas acetylosalicylowy i jego pochodne, klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym inhibitory COX-2, np. celekoksyb) oraz fenylobutazon i inne pochodne pirazolonu zmieniają hemostazę i nasilają działanie przeciwzakrzepowe, zwiększając ryzyko krwotoku, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania¹.

Heparyna + acenokumarol

Heparyna, w tym heparyny drobnocząsteczkowe, nasila działanie przeciwzakrzepowe i zwiększa ryzyko krwotoku. Jej skojarzenie z acenokumarolem jest uzasadnione jedynie w okresie zakładkowym na początku leczenia, przy szczególnym monitorowaniu krzepnięcia².

Antybiotyki + acenokumarol

Wiele antybiotyków, między innymi amoksycylina, makrolidy (erytromycyna, klarytromycyna), fluorochinolony (cyprofloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna), tetracykliny, neomycyna i chloramfenikol, może nasilać działanie przeciwzakrzepowe acenokumarolu².

Leki nasilające działanie przeciwzakrzepowe + acenokumarol

Działanie przeciwzakrzepowe mogą zwiększać także allopurynol, amiodaron i chinidyna, fibraty (np. fenofibrat, gemfibrozyl), disulfiram, cymetydyna, inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol), pochodne imidazolu (metronidazol oraz miejscowo stosowany mikonazol), sulfonamidy z ko-trimoksazolem, paracetamol, tramadol, hormony tarczycy, steroidy anaboliczne i androgeny, statyny (np. symwastatyna, atorwastatyna, fluwastatyna) oraz SSRI (np. cytalopram, fluoksetyna, sertralina)².

Leki osłabiające działanie przeciwzakrzepowe + acenokumarol

Działanie przeciwzakrzepowe mogą zmniejszać barbiturany (fenobarbital), karbamazepina, ryfampicyna, gryzeofulwina, aminoglutetymid, azatiopryna i 6-merkaptopuryna, doustne środki antykoncepcyjne, kolestyramina, tiazydowe leki moczopędne, inhibitory proteazy HIV (rytonawir, indynawir, nelfinawir) oraz substancje indukujące CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Produkty z dziurawcem (Hypericum perforatum) osłabiały działanie warfaryny i fenprokumonu, choć w przypadku acenokumarolu ta interakcja może nie zachodzić².

Pochodne sulfonylomocznika + acenokumarol

Acenokumarol nasila hipoglikemizujące działanie pochodnych sulfonylomocznika, na przykład glibenklamidu i glimepirydu².

Pochodne hydantoiny + acenokumarol

Podczas jednoczesnego stosowania z pochodnymi hydantoiny, takimi jak fenytoina, zwiększa się stężenie hydantoiny w surowicy¹.

Semaglutyd + acenokumarol

Semaglutyd może zaburzać wchłanianie acenokumarolu ze względu na opóźnianie opróżniania żołądka¹.

Glukozamina + acenokumarol

Podczas jednoczesnego stosowania glukozaminy z doustnymi antagonistami witaminy K obserwowano podwyższenie INR, dlatego przy rozpoczynaniu i kończeniu leczenia glukozaminą pacjenta należy uważnie monitorować².

Sok żurawinowy + acenokumarol

Charakterystyka Acenocumarol WZF ostrzega, że w trakcie leczenia nie należy pić soku żurawinowego, ponieważ nasila on działanie przeciwzakrzepowe, a u osób pijących ten sok opisywano ciężkie krwawienia².

Alkohol + acenokumarol

Pacjenci leczeni acenokumarolem, zwłaszcza z zaburzeniami czynności wątroby, powinni ograniczyć spożycie alkoholu, ponieważ nie można przewidzieć nasilenia działania leku ani wczesnych objawów interakcji¹.

Działania niepożądane acenokumarolu

⚠ Krwotok

Krwotok z różnych narządów jest głównym i najpoważniejszym działaniem niepożądanym, o częstości często (). Jego wystąpienie zależy od dawki, wieku pacjenta i rodzaju choroby podstawowej. Krwawienia mają różne nasilenie, od krwawień z nosa i dziąseł, siniaków, krwiomoczu i obfitych miesiączek, po smoliste stolce, krwawienie do mózgu i krwawienie do oczu². Charakterystyka Sintrom klasyfikuje krwotok jako zaburzenie naczyniowe o częstości często ()¹.

⚠ Niedokrwistość z krwawienia

Charakterystyka Sintrom wymienia niedokrwistość spowodowaną krwotokiem lub krwawieniem o nieznanej częstości ()¹.

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje alergiczne, takie jak pokrzywka i wysypka, występują rzadko ()^2,1.

Zaburzenia żołądka i jelit

Zmniejszenie apetytu, nudności i wymioty występują rzadko ()^1,2.

⚠ Zapalenie naczyń

Zapalenie naczyń występuje bardzo rzadko ()^2,1.

⚠ Uszkodzenie wątroby

Uszkodzenie wątroby występuje bardzo rzadko ()^1,2.

Łysienie

Łysienie występuje rzadko ()^2,1.

⚠ Krwotoczna martwica skóry

Krwotoczna martwica skóry występuje bardzo rzadko () i zwykle wiąże się z wrodzonym niedoborem białka C lub jego kofaktora, białka S^1,2.

⚠ Kalcyfilaksja

Kalcyfilaksja, czyli zwapnienie naczyń z martwicą skóry, występuje z nieznaną częstością ()^2,1.

⚠ Nefropatia związana z lekami przeciwzakrzepowymi

Nefropatia związana ze stosowaniem leków przeciwzakrzepowych występuje z nieznaną częstością (). U pacjentów z ponadterapeutycznym INR i krwiomoczem, także mikroskopowym, może dojść do ostrego uszkodzenia nerek^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a acenokumarol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowanie acenokumarolu w ciąży jest przeciwwskazane. Lek przenika przez barierę łożyskową i nawet małe dawki, dobrze tolerowane przez ciężarną, mogą powodować wady rozwojowe oraz krwawienia u płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia stosować skuteczną antykoncepcję^2,1.

Karmienie piersią a acenokumarol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych acenokumarol przenika do mleka kobiecego w ilościach tak małych, że nie wywiera wpływu na dziecko karmione piersią. Mimo to zaleca się ostrożność, a dziecku należy podawać profilaktycznie 1 mg witaminy K1 tygodniowo. Decyzję o karmieniu piersią lekarz podejmuje po rozważeniu korzyści i ryzyka, a matkę należy monitorować, aby nie przekroczyć prawidłowych wartości PT/INR^2,1.

Produkty handlowe z acenokumarolem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Acenocumarol WZF	tabletki, 1 mg	Rp
Sintrom	tabletki, 4 mg	Rp