Agomelatyna

Lek przeciwdepresyjny o działaniu melatoninergicznym, będący agonistą receptorów melatoninowych MT1 i MT2 oraz antagonistą receptorów serotoninowych 5-HT2C. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych w postaci tabletek powlekanych 25 mg. Stosowany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych. Wymaga obowiązkowej kontroli czynności wątroby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby.

Działanie agomelatyny

Agomelatyna różni się mechanizmem od klasycznych leków przeciwdepresyjnych, które działają głównie na wychwyt zwrotny monoamin. Jest jednocześnie agonistą receptorów melatoninowych MT1 i MT2 oraz antagonistą receptorów serotoninowych 5-HT2C, dzięki czemu porządkuje rytm okołodobowy i poprawia jakość snu, nie wywołując przy tym senności w ciągu dnia.

W odróżnieniu od leków z grupy SSRI i SNRI nie wpływa na wychwyt zwrotny serotoniny i nie zaburza czynności seksualnych, a jej odstawienie nie wywołuje zespołu odstawiennego.

Farmakologia

Agomelatyna jest agonistą melatoninergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów 5-HT2C. Nie ma wpływu na wychwyt monoamin ani powinowactwa do receptorów alfa- i beta-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych i benzodiazepinowych. Zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej, i nie wpływa na zewnątrzkomórkowe stężenie serotoniny. Przywraca rytm okołodobowy oraz u ludzi wywołuje przyspieszenie fazy snu, spadek temperatury ciała i rozpoczęcie działania melatoniny¹.

Farmakokinetyka

Agomelatyna jest szybko i dobrze (co najmniej 80%) wchłaniana po podaniu doustnym, jednak jej całkowita biodostępność jest mała (poniżej 5% dawki doustnej) i cechuje się znaczną zmiennością międzyosobniczą. Biodostępność jest większa u kobiet, zwiększają ją doustne środki antykoncepcyjne, a zmniejsza palenie tytoniu. Stężenie maksymalne (C_max) w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin, a pokarm nie zmienia biodostępności ani szybkości wchłaniania.

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza 95% niezależnie od stężenia, przy czym wolna frakcja jest podwojona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie z udziałem izoenzymu CYP1A2 (około 90%), a w mniejszym stopniu CYP2C9 i CYP2C19. Główne metabolity są nieaktywne i szybko wydalane z moczem. Okres półtrwania (t_½) jest krótki i wynosi od 1 do 2 godzin, a eliminacja jest szybka, głównie metaboliczna, i zachodzi przede wszystkim z moczem (80%)¹.

Wskazania leków z agomelatyną

Agomelatyna dostępna jest wyłącznie na receptę i jest wskazana w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych¹.

Dawkowanie agomelatyny

Grupa	Dawka (raz na dobę, wieczorem)	Maksymalnie na dobę
Dorośli	25 mg, przy braku poprawy po 2 tygodniach do 50 mg	50 mg
Pacjenci w podeszłym wieku poniżej 75 lat	25–50 mg	50 mg
Pacjenci w wieku 75 lat i więcej	nie stosować	–
Zaburzenia czynności wątroby	przeciwwskazana	–
Ciężkie lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek	stosować ostrożnie	50 mg
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	–

Agomelatynę przyjmuje się doustnie wieczorem przed snem, z pokarmem lub bez pokarmu. Decydując o zwiększeniu dawki do 50 mg, należy uwzględnić większe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz oraz opierać się na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta i na ścisłym kontrolowaniu wyników testów czynnościowych wątroby¹.

Aby zapewnić ustąpienie objawów, leczenie powinno trwać co najmniej 6 miesięcy. Przerwanie leczenia nie wymaga stopniowego zmniejszania dawki¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania agomelatyny

Zaburzenia czynności wątroby

Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, to znaczy z marskością lub czynną chorobą wątroby, oraz gdy aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższa górny zakres normy¹.

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP1A2

Agomelatyna jest przeciwwskazana w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina i cyprofloksacyna, ponieważ znacząco hamują one jej metabolizm i wielokrotnie zwiększają ekspozycję na lek¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu agomelatyny

Kontrola czynności wątroby

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i nie rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz przewyższa 3-krotnie górny zakres normy. Badania powtarza się po około 3, 6, 12 i 24 tygodniach leczenia oraz później, gdy jest to klinicznie wskazane, a przy każdym zwiększeniu dawki kontrolę prowadzi się z tą samą częstością jak na początku leczenia. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby wyjątkowo zakończoną zgonem lub wymagającą przeszczepienia u pacjentów z czynnikami ryzyka. Leczenie należy natychmiast przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz 3-krotnie przewyższy górny zakres normy lub jeśli wystąpią objawy uszkodzenia wątroby, takie jak ciemny mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha albo utrzymujące się niewyjaśnione zmęczenie¹.

Czynniki ryzyka uszkodzenia wątroby

U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, do których należą otyłość, nadwaga, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, cukrzyca oraz zaburzenia związane ze spożywaniem alkoholu, leczenie można zalecać tylko po ostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka. Ostrożność jest wskazana także wtedy, gdy przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona, lecz nie przekraczała 3-krotnie górnej granicy normy¹.

Ryzyko samobójstwa

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych, które utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Metaanaliza badań z lekami przeciwdepresyjnymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększone w porównaniu z placebo ryzyko zachowań samobójczych. Pacjentów, zwłaszcza z grupy wysokiego ryzyka, należy ściśle obserwować na początku leczenia i po zmianach dawki, a pacjenta i jego opiekunów pouczyć o konieczności zwrócenia się o pomoc w razie pogorszenia stanu lub pojawienia się myśli samobójczych¹.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się agomelatyny w leczeniu depresji u pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono w tej grupie bezpieczeństwa i skuteczności. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej niż po placebo obserwowano zachowania związane z samobójstwem oraz wrogość obejmującą agresję, sprzeciw i gniew¹.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie udokumentowano działania agomelatyny u pacjentów w wieku 75 lat i starszych, dlatego lek nie powinien być stosowany w tej grupie wiekowej. Produkt nie powinien być również stosowany u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności leczenia¹.

Choroba afektywna dwubiegunowa

Agomelatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie przerwać, jeśli wystąpią objawy manii¹.

Jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP1A2

Ostrożność jest wskazana przy jednoczesnym stosowaniu umiarkowanych inhibitorów CYP1A2, takich jak propranolol i enoksacyna, ponieważ mogą one zwiększać ekspozycję na agomelatynę¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Agomelatyna ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy i senności, które są częstymi działaniami niepożądanymi, pacjentów należy ostrzec przed możliwością ograniczenia zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje agomelatyny

Fluwoksamina i cyprofloksacyna + agomelatyna

Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, powodując 60-krotne (w zakresie od 12 do 412 razy) zwiększenie ekspozycji na lek. Z tego powodu jednoczesne stosowanie agomelatyny z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina i cyprofloksacyna, jest przeciwwskazane¹.

Estrogeny + agomelatyna

Estrogeny, będące umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2, powodują kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Mimo braku swoistych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u kobiet stosujących leczenie skojarzone z estrogenami należy zachować ostrożność¹.

Umiarkowane inhibitory CYP1A2 + agomelatyna

Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP1A2, takich jak propranolol i enoksacyna, należy zachować ostrożność, dopóki nie uzyska się większego doświadczenia, ponieważ mogą one zwiększać ekspozycję na agomelatynę¹.

Ryfampicyna + agomelatyna

Ryfampicyna indukuje wszystkie trzy cytochromy uczestniczące w metabolizmie agomelatyny, przez co może zmniejszać jej biodostępność¹.

Palenie tytoniu + agomelatyna

Palenie tytoniu indukuje CYP1A2 i zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów, co najmniej 15 sztuk na dobę¹.

Alkohol + agomelatyna

Nie zaleca się łączenia agomelatyny z alkoholem¹.

Działania niepożądane agomelatyny

⚠ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwiększenie aktywności aminotransferaz AlAT i (lub) AspAT jest działaniem częstym (), przy czym zwiększenie ponad 3-krotne górnej granicy normy stwierdzono u 1,2% pacjentów przyjmujących 25 mg na dobę i u 2,6% przyjmujących 50 mg na dobę, wobec 0,5% po placebo. Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy występuje niezbyt często (), a zapalenie wątroby, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, niewydolność wątroby i żółtaczka są działaniami rzadkimi (). Wyjątkowo zgłaszano przypadki niewydolności wątroby zakończone zgonem lub wymagające przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka¹.

⚠ Zaburzenia psychiczne i zachowania samobójcze

Lęk i nietypowe sny są działaniami częstymi (). Myśli lub zachowania samobójcze, pobudzenie wraz z drażliwością i niepokojem, agresja, koszmary senne, mania i hipomania oraz stan splątania występują niezbyt często (), a omamy są działaniem rzadkim (). Objawy pobudzenia i manii mogą być także spowodowane chorobą podstawową¹.

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy jest działaniem bardzo częstym (). Zawroty głowy, senność i bezsenność występują często (), migrena, parestezje i zespół niespokojnych nóg – niezbyt często (), a akatyzja – rzadko ()¹.

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności, biegunka, zaparcie, ból brzucha i wymioty są działaniami częstymi ()¹.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wzmożone pocenie, egzema, świąd i pokrzywka są działaniami niezbyt częstymi (), a wysypka rumieniowata oraz obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy występują rzadko ()¹.

Zmiany masy ciała, zmęczenie i inne działania

Zmęczenie, ból pleców i zwiększenie masy ciała są działaniami częstymi (). Zmniejszenie masy ciała, ból mięśni, niewyraźne widzenie i szum uszny występują niezbyt często (), a zatrzymanie moczu – rzadko ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a agomelatyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane dotyczące stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na ciążę i rozwój płodu, jednak ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikanie stosowania agomelatyny podczas ciąży¹.

Karmienie piersią a agomelatyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego, a badania na zwierzętach wykazały ich wydzielanie do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt, dlatego należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu lub niestosowaniu leczenia, uwzględniając korzyść z karmienia dla dziecka i korzyść z leczenia dla kobiety¹.

Produkty handlowe z agomelatyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Agolek	tabletki powlekane 25 mg	Rp