Edoksaban

Doustny lek przeciwzakrzepowy z grupy bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (DOAC, kod ATC B01AF03), stosowany długoterminowo w profilaktyce i leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych. Wydawany wyłącznie na receptę, dostępny w preparatach jednoskładnikowych, w postaci tabletek powlekanych o trzech mocach (15 mg, 30 mg i 60 mg). Ma dwa główne wskazania: zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych z niezastawkowym migotaniem przedsionków oraz leczenie i zapobieganie nawrotom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Dawkę dobiera się indywidualnie do masy ciała, czynności nerek i jednocześnie stosowanych inhibitorów glikoproteiny P.

Działanie edoksabanu

Edoksaban należy do doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, potocznie nazywanych DOAC lub NOAC. W odróżnieniu od antagonistów witaminy K (np. warfaryny, acenokumarolu), które hamują wytwarzanie kilku czynników krzepnięcia w wątrobie i wymagają regularnej kontroli wskaźnika INR, edoksaban blokuje wybiórczo jeden punkt kaskady krzepnięcia (czynnik Xa) i podaje się go w stałej dawce bez rutynowego monitorowania laboratoryjnego.

Zahamowanie czynnika Xa zmniejsza wytwarzanie trombiny, wydłuża czas krzepnięcia i ogranicza powstawanie zakrzepów. Efekt pojawia się szybko, w ciągu 1–2 godzin od przyjęcia tabletki, co odróżnia edoksaban od antagonistów witaminy K, których działanie narasta przez kilka dni.

Cechą charakterystyczną edoksabanu jest zależność skuteczności od czynności nerek. U pacjentów z migotaniem przedsionków i wysokim klirensem kreatyniny obserwowano tendencję do zmniejszania się skuteczności zapobiegania udarom w miarę wzrostu przesączania nerkowego, dlatego w tej grupie lek stosuje się wyłącznie po starannej ocenie indywidualnego ryzyka.

Farmakologia

Edoksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim i odwracalnym inhibitorem czynnika Xa, proteazy serynowej umiejscowionej na końcu wspólnego szlaku kaskady krzepnięcia. Hamuje aktywność wolnego czynnika Xa oraz protrombinazy, przez co zmniejsza ilość powstającej trombiny, wydłuża czas krzepnięcia i ogranicza ryzyko powstawania zakrzepów¹.

Działanie farmakodynamiczne rozpoczyna się w ciągu 1–2 godzin, co odpowiada maksymalnej ekspozycji na lek w osoczu. Efekt mierzony oznaczeniem aktywności anty-Xa jest przewidywalny i skorelowany z dawką oraz stężeniem leku. Edoksaban wydłuża również czas krzepnięcia w standardowych testach, takich jak czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), jednak zmiany te są niewielkie i bardzo zróżnicowane, przez co nie nadają się do monitorowania działania przeciwzakrzepowego¹.

Skuteczność potwierdzono w dwóch dużych badaniach 3 fazy. W badaniu ENGAGE AF-TIMI 48 u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków edoksaban w dawce 60 mg (po zmniejszeniu 30 mg) nie był mniej skuteczny niż warfaryna w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej, a jednocześnie istotnie zmniejszał ryzyko dużych krwawień (2,75% wobec 3,43% rocznie) i krwotoków śródczaszkowych. W badaniu Hokusai-VTE w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej edoksaban okazał się nie mniej skuteczny niż warfaryna, przy mniejszej częstości istotnych klinicznie krwawień¹.

Farmakokinetyka

Edoksaban wchłania się szybko i osiąga stężenie maksymalne (C_max) w osoczu w ciągu 1–2 godzin od podania doustnego. Całkowita biodostępność wynosi około 62%. Pokarm zwiększa maksymalną ekspozycję w różnym stopniu, ale ma minimalny wpływ na ekspozycję całkowitą, dlatego lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie wpływa istotnie na ekspozycję na edoksaban¹.

Dystrybucja przebiega dwufazowo, a objętość dystrybucji wynosi średnio 107 l. Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro sięga około 55%. Przy dawkowaniu raz na dobę nie dochodzi do istotnej klinicznie kumulacji, a stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 3 dni¹.

W osoczu edoksaban występuje głównie w postaci niezmienionej. Metabolizm obejmuje hydrolizę przy udziale karboksylesterazy 1, sprzęganie oraz utlenianie przez CYP3A4/5 (poniżej 10%), a jego głównym aktywnym metabolitem jest M-4, osiągający mniej niż 10% ekspozycji związku macierzystego. Edoksaban jest substratem glikoproteiny P (P-gp), co jest podstawą jego istotnych interakcji lekowych¹.

Klirens całkowity oszacowano na 22 l/godzinę, z czego około połowa przypada na wydalanie nerkowe, a pozostałą część stanowią metabolizm oraz wydzielanie z żółcią i do jelit. Klirens nerkowy odpowiada za około 35% podanej dawki. Okres półtrwania (t_½) po podaniu doustnym wynosi 10–14 godzin. Ekspozycja na lek zwiększa się wraz z nasileniem niewydolności nerek – wartość pola pod krzywą jest większa o około 32%, 74% i 72% odpowiednio u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Czterogodzinna hemodializa zmniejsza całkowitą ekspozycję na edoksaban o mniej niż 9%, dlatego nie jest skutecznym sposobem usuwania leku¹.

Wskazania leków z edoksabanem

Edoksaban ma dwa główne wskazania, wspólne dla wszystkich mocy tabletek, wydawanych na receptę. Pierwszym jest zapobieganie udarom mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka, taki jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek co najmniej 75 lat, cukrzyca albo przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny¹.

Drugim wskazaniem jest leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie ich nawrotom u dorosłych. W tym wskazaniu edoksaban stosuje się dopiero po wstępnym leczeniu lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni. Leku nie zaleca się natomiast u niestabilnych hemodynamicznie pacjentów z zatorowością płucną, którzy wymagają leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej¹.

Podział mocy tabletek nie odpowiada odrębnym wskazaniom, lecz różnym poziomom ekspozycji na lek. Dawka 15 mg nie jest wskazana do stosowania w monoterapii, ponieważ może obniżać skuteczność leczenia – służy wyłącznie do zmiany leczenia z dawki 30 mg na antagonistę witaminy K².

Dawkowanie edoksabanu

Standardowa dawka w obu wskazaniach wynosi 60 mg raz na dobę i jest kontynuowana długoterminowo. Dawkę zmniejsza się do 30 mg raz na dobę u pacjentów z określonymi czynnikami klinicznymi zwiększającymi ekspozycję na lek. Tabletki można rozkruszyć i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, jeśli pacjent nie może połknąć całej tabletki.

Grupa / sytuacja kliniczna	Dawka	Uwagi
Migotanie przedsionków, dawka standardowa	60 mg raz na dobę	leczenie długoterminowe1
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, dawka standardowa	60 mg raz na dobę	po co najmniej 5 dniach leczenia pozajelitowego1
Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15–50 ml/min)	30 mg raz na dobę	dawka zmniejszona3
Mała masa ciała, nie więcej niż 60 kg	30 mg raz na dobę	dawka zmniejszona3
Jednoczesne stosowanie cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny lub ketokonazolu	30 mg raz na dobę	inhibitory P-gp3
Schyłkowa niewydolność nerek (klirens poniżej 15 ml/min) lub dializa	nie zaleca się stosowania	brak zalecanej dawki1
Zmiana leczenia z dawki 30 mg na antagonistę witaminy K	15 mg raz na dobę razem z antagonistą witaminy K	wyłącznie w tej sytuacji, nie w monoterapii2

Czynność nerek należy ocenić u każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia, obliczając klirens kreatyniny metodą Cockcrofta-Gaulta, a następnie kontrolować ją w trakcie leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zmniejszenie dawki nie jest wymagane u osób w podeszłym wieku ani ze względu na płeć¹.

Czas leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej dobiera się indywidualnie. Krótkie cykle (przynajmniej 3 miesiące) stosuje się przy przemijających czynnikach ryzyka, takich jak niedawny zabieg chirurgiczny, uraz lub unieruchomienie, a dłuższe przy czynnikach trwałych lub zakrzepicy idiopatycznej¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania edoksabanu

Czynne krwawienie

Istotnie klinicznie czynne krwawienie stanowi bezwzględne przeciwwskazanie do stosowania edoksabanu¹.

Stany o wysokim ryzyku dużych krwawień

Edoksabanu nie wolno stosować w stanach stanowiących znaczące ryzyko dużego krwawienia, takich jak czynne lub niedawno przebyte owrzodzenia przewodu pokarmowego, nowotwory złośliwe o wysokim ryzyku krwawienia, niedawny uraz lub zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa albo oka, niedawny krwotok wewnątrzczaszkowy, żylaki przełyku, tętniaki i wady rozwojowe naczyń¹.

Choroba wątroby z koagulopatią

Edoksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia¹.

Niekontrolowane ciężkie nadciśnienie tętnicze

Niekontrolowane, ciężkie nadciśnienie tętnicze stanowi przeciwwskazanie do stosowania leku ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia¹.

Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwzakrzepowymi

Nie wolno stosować edoksabanu jednocześnie z innymi lekami przeciwzakrzepowymi (heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi, fondaparynuksem, warfaryną, dabigatranem, rywaroksabanem, apiksabanem). Wyjątkiem są ściśle określone sytuacje zmiany leczenia oraz podawanie heparyny w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika naczyniowego¹.

Ciąża i karmienie piersią

Stosowanie edoksabanu jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu edoksabanu

Ryzyko krwotoku

Edoksaban zwiększa ryzyko krwawienia i może powodować ciężkie, potencjalnie śmiertelne krwawienie. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia zaleca się ostrożne stosowanie leku, a w razie wystąpienia ciężkiego krwotoku należy przerwać jego podawanie. W długotrwałym leczeniu częściej niż podczas stosowania antagonistów witaminy K obserwowano krwawienia z błon śluzowych (z nosa, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) i niedokrwistość¹.

Brak środka odwracającego i ograniczenia monitorowania

Nie jest dostępny swoisty środek odwracający działanie przeciwzakrzepowe edoksabanu, a jego działania nie można wiarygodnie monitorować standardowymi testami laboratoryjnymi. W określonych sytuacjach, na przykład przy przedawkowaniu lub ratującym życie zabiegu chirurgicznym, pomocne może być skalibrowane oznaczenie aktywności anty-Xa¹.

Zaburzenia czynności nerek i skuteczność przy wysokim klirensie kreatyniny

U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków skuteczność edoksabanu w porównaniu z dobrze kontrolowaną warfaryną wykazywała tendencję do zmniejszania się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny. Dlatego u pacjentów z wysokim klirensem kreatyniny lek należy stosować wyłącznie po starannej ocenie indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwawienia. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub dializowanych nie zaleca się stosowania edoksabanu¹.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, a u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami lek należy stosować ostrożnie. Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania oceniające czynność wątroby, a przy leczeniu trwającym dłużej niż rok zaleca się jej okresową kontrolę¹.

Przerwanie leczenia przed zabiegiem chirurgicznym

Jeśli leczenie musi być przerwane w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia okołozabiegowego, edoksaban należy odstawić najlepiej co najmniej 24 godziny przed zabiegiem. Leczenie wznawia się po uzyskaniu odpowiedniej hemostazy, pamiętając, że działanie przeciwzakrzepowe pojawia się ponownie po 1–2 godzinach¹.

Sztuczne zastawki serca i zwężenie zastawki mitralnej

Nie zaleca się stosowania edoksabanu u pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca, w okresie 3 miesięcy od wszczepienia biologicznej zastawki oraz przy umiarkowanym do ciężkiego zwężeniu zastawki mitralnej, ponieważ w tych grupach leku nie badano¹.

Zespół antyfosfolipidowy

U pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie i rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak edoksaban. Zwłaszcza u pacjentów z trzema dodatnimi wynikami badań leczenie takie może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż terapia antagonistami witaminy K¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Edoksaban nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje edoksabanu

Inne leki przeciwzakrzepowe + edoksaban

Jednoczesne stosowanie edoksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, z wyjątkiem ściśle określonych sytuacji zmiany leczenia¹.

Inhibitory glikoproteiny P wymagające zmniejszenia dawki + edoksaban

Edoksaban jest substratem glikoproteiny P, dlatego jednoczesne stosowanie cyklosporyny, dronedaronu, erytromycyny lub ketokonazolu zwiększa jego stężenie w osoczu i wymaga zmniejszenia dawki do 30 mg raz na dobę. W badaniach farmakokinetycznych związki te zwiększały ekspozycję na edoksaban o kilkadziesiąt procent¹.

Inhibitory glikoproteiny P niewymagające zmniejszenia dawki + edoksaban

Jednoczesne stosowanie amiodaronu, chinidyny lub werapamilu również zwiększa stężenie edoksabanu, jednak na podstawie danych klinicznych nie wymaga zmniejszenia dawki¹.

Induktory glikoproteiny P + edoksaban

Ryfampicyna zmniejsza średnią ekspozycję na edoksaban i skraca jego okres półtrwania, co może osłabiać działanie przeciwzakrzepowe. Podobnie mogą działać fenytoina, karbamazepina, fenobarbital oraz ziele dziurawca, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu induktorów glikoproteiny P należy zachować ostrożność¹.

Kwas acetylosalicylowy + edoksaban

Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego wydłuża czas krwawienia. Duże dawki (325 mg) zwiększają ekspozycję na edoksaban i nie są zalecane do długotrwałego stosowania, natomiast małe dawki (nie więcej niż 100 mg na dobę) mogą być stosowane jednocześnie, choć zwiększają ryzyko krwawienia. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów w podeszłym wieku¹.

Leki przeciwpłytkowe + edoksaban

Jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, w tym pochodnych tienopirydyny takich jak klopidogrel, zwiększa częstość istotnych klinicznie krwawień. Doświadczenie z podwójną terapią przeciwpłytkową lub leczeniem fibrynolitycznym jest bardzo ograniczone¹.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne + edoksaban

Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych wydłuża czas krwawienia i zwiększa częstość istotnych klinicznie krwawień, dlatego nie zaleca się ich przewlekłego stosowania razem z edoksabanem¹.

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny + edoksaban

U pacjentów stosujących selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia ze względu na ich wpływ na płytki krwi¹.

Działania niepożądane edoksabanu

Profil bezpieczeństwa edoksabanu jest zdominowany przez krwawienia, które mogą wystąpić w dowolnym miejscu i mieć ciężki, a nawet śmiertelny przebieg. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są krwawienie z nosa, krwiomocz i niedokrwistość.

⚠ Krwawienia z błon śluzowych i przewodu pokarmowego

Krwawienie z nosa, krwotok z górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok w jamie ustnej i gardle oraz krwotok w tkankach miękkich skóry występują często ()¹.

⚠ Krwiomocz i krwawienia z układu moczowo-płciowego

Krwiomocz makroskopowy i krwawienie z cewki moczowej oraz krwotok z pochwy występują często (). Nefropatia związana z antykoagulantami jest działaniem o nieznanej częstości ()¹.

⚠ Krwotoki wewnątrzczaszkowe i do ośrodkowego układu nerwowego

Krwotok wewnątrzczaszkowy występuje niezbyt często (), a krwotok podpajęczynówkowy oraz podtwardówkowy rzadko ()¹.

Niedokrwistość i małopłytkowość

Niedokrwistość, w tym niedokrwistość pokrwotoczna wynikająca z jawnego lub utajonego krwawienia, występuje często (), a małopłytkowość niezbyt często ()¹.

Zawroty i bóle głowy

Zawroty głowy oraz ból głowy występują często ()¹.

Nudności i ból brzucha

Nudności oraz ból w jamie brzusznej występują często ()¹.

Odczyny skórne

Wysypka i świąd występują często (), a pokrzywka niezbyt często ()¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości

Nadwrażliwość występuje niezbyt często (), a reakcja anafilaktyczna oraz obrzęk alergiczny rzadko ()¹.

Zaburzenia wątroby i wyniki badań laboratoryjnych

Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy oraz nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby występują często (), natomiast zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i aminotransferaz niezbyt często ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a edoksaban

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowanie edoksabanu w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności leku u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Do przeciwwskazania przyczyniają się także ryzyko krwawienia wewnętrznego oraz potwierdzone przenikanie edoksabanu przez łożysko. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia¹.

Karmienie piersią a edoksaban

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych edoksaban jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności leku u kobiet karmiących, a badania na zwierzętach wskazują, że edoksaban przenika do mleka. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu leczenia¹.

Produkty handlowe z edoksabanem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Kymbek	tabletki powlekane 15 mg	Rp
Kymbek	tabletki powlekane 30 mg	Rp
Kymbek	tabletki powlekane 60 mg	Rp