Etosuksymid

Lek przeciwpadaczkowy z grupy suksynimidów (pochodnych sukcynimidu), stosowany w napadach nieświadomości. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparacie jednoskładnikowym (kapsułki 250 mg). Działa wybiórczo na napady niedrgawkowe uogólnione i nie kontroluje napadów toniczno-klonicznych, a w monoterapii może nawet zwiększać ich częstość.

Działanie etosuksymidu

Etosuksymid jest lekiem przeciwdrgawkowym, którego działanie ujawnia się przede wszystkim w napadach nieświadomości (napady typu absence). Hamuje neurony wzgórza i wpływa na obwody wzgórzowo-korowe, które odpowiadają za powstawanie tego typu napadów.

Lek jest skuteczny w napadach nieświadomości i niektórych innych napadach uogólnionych, natomiast nie działa na napady toniczno-kloniczne, dlatego przy współistnieniu różnych typów napadów bywa kojarzony z innymi lekami przeciwdrgawkowymi.

Farmakologia

Etosuksymid należy do leków przeciwdrgawkowych (kod ATC N03AD01) i zawiera pochodne sukcynimidu hamujące neurony wzgórzowe oraz przypuszczalnie pobudzające obwody wzgórzowo-korowe. Działanie przeciwdrgawkowe uwidacznia się zwłaszcza w leczeniu napadów nieświadomości. Ponieważ etosuksymid hamuje powstawanie napadów nieświadomości, a nie wpływa na inne rodzaje napadów, przy współistnieniu na przykład napadów toniczno-klonicznych może być konieczne dołączenie innych leków¹.

W trwającym 20 tygodni badaniu z randomizacją i podwójnie ślepą próbą u 453 dzieci w wieku od 2,5 do 13 lat z nowo rozpoznaną dziecięcą padaczką z napadami nieświadomości odsetek pacjentów bez napadów był wyższy w grupach etosuksymidu i kwasu walproinowego (odpowiednio 53% i 58%) niż w grupie lamotryginy (29%), przy czym etosuksymid powodował mniej działań niepożądanych dotyczących uwagi niż kwas walproinowy¹.

Farmakokinetyka

Etosuksymid wchłania się szybko i całkowicie, a maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po około 1 do 4 godzin od podania. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym i w ślinie w przybliżeniu odpowiada stężeniu w surowicy.

Wiązanie z białkami osocza jest małe i wynosi mniej niż 10%. Metabolizm prowadzi do powstania nieczynnych metabolitów.

Wydalanie odbywa się przez nerki, w 20% w postaci niezmienionej, a w pozostałej części w postaci nieczynnych metabolitów. Okres półtrwania w osoczu wynosi od 48 do 60 godzin u dorosłych oraz od 16 do 58 godzin u dzieci¹.

Wskazania leków z etosuksymidem

Etosuksymid jest dostępny wyłącznie na receptę. Kapsułki stosuje się w pierwotnie uogólnionej padaczce z typowymi i nietypowymi napadami nieświadomości¹.

Dawkowanie etosuksymidu

Leczenie rozpoczyna się od małej dawki, którą następnie stopniowo zwiększa się aż do ustalonej indywidualnie dawki podtrzymującej. Poniższy schemat jest ogólną wytyczną i wymaga dostosowania do potrzeb pacjenta.

Grupa	Dawka początkowa i zwiększanie	Dawka podtrzymująca	Maksymalnie na dobę
Dorośli	500 mg na dobę, zwiększanie o 5 mg/kg co 4–7 dni	około 15 mg/kg na dobę	30 mg/kg
Dzieci od 3 lat	250 mg na dobę, zwiększanie o 5 mg/kg co 4–7 dni	około 20 mg/kg na dobę	40 mg/kg
Dzieci poniżej 3 lat	brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności	–	–

Dawkę dobową dzieli się zazwyczaj na dwie dawki, a kapsułki połyka się w całości, popijając wystarczającą ilością płynu, w czasie posiłku¹.

Stężenie terapeutyczne w surowicy wynosi od 40 do 100 μg/mL. U dorosłych szczególną ostrożność zaleca się przy dawkach powyżej 1500 mg, a u dzieci powyżej 750–1000 mg. U dzieci od 3 lat bardziej odpowiednie mogą być inne postacie leku, na przykład syrop. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 mL/min należy zmniejszyć dawkę, a osoby poddawane hemodializie wymagają dawki dodatkowej, ponieważ podczas 4-godzinnej dializy wydalane jest od 39 do 52% podanej dawki¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania etosuksymidu

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego jedynym przeciwwskazaniem, poza znaną nadwrażliwością na etosuksymid i substancje pomocnicze, jest nadwrażliwość na inne suksynimidy, co wynika z możliwej reaktywności krzyżowej w obrębie tej grupy leków¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu etosuksymidu

Kontrola morfologii krwi i ryzyko dyskrazji

Podczas długotrwałego stosowania etosuksymidu, jak w przypadku wszystkich leków przeciwdrgawkowych, należy w regularnych odstępach czasu wykonywać badania krwi, ponieważ zgłaszano przypadki dyskrazji, niektóre zakończone zgonem. Badania przeprowadza się początkowo co 4 tygodnie, a po 12 miesiącach leczenia co pół roku. Jeśli liczba leukocytów spadnie poniżej 3500/mm³ lub odsetek granulocytów wyniesie mniej niż 25%, należy zmniejszyć dawkę lub odstawić lek. Pacjenta trzeba obserwować pod kątem objawów uszkodzenia szpiku, takich jak gorączka, ból gardła i krwawienie, oraz poinformować go o możliwości ich wystąpienia¹.

Kontrola moczu i czynności wątroby

W trakcie leczenia zaleca się regularne badania moczu oraz badania czynności wątroby. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby, u których może być wskazane zmniejszenie dawki¹.

Brak skuteczności w napadach toniczno-klonicznych

Etosuksymid jest skuteczny w napadach nieświadomości oraz w niektórych innych napadach uogólnionych, na przykład mioklonicznych, tonicznych i atonicznych. W monoterapii nie działa na napady toniczno-kloniczne, a nawet może zwiększać ich częstość, dlatego przy mieszanych typach napadów kojarzy się go z innymi lekami przeciwdrgawkowymi¹.

Ciężkie reakcje skórne

Podczas leczenia etosuksymidem notowano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), mogące prowadzić do zgonu. Największe ryzyko przypada na wczesny etap leczenia, najczęściej w pierwszym miesiącu. Po wystąpieniu pierwszych objawów, takich jak wysypka skórna, zmiany na błonie śluzowej lub inne objawy nadwrażliwości, lek należy odstawić¹.

Zaburzenia psychiczne i porfiria

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, także w wywiadzie, ponieważ etosuksymid może powodować rozdrażnienie, pobudzenie, stany lękowe, niepokój, agresję i zaburzenia koncentracji. U pacjentów z porfirią lek można stosować jedynie ze szczególną ostrożnością¹.

Ryzyko myśli i zachowań samobójczych

U pacjentów leczonych lekami przeciwdrgawkowymi w różnych wskazaniach obserwowano niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych, zwykle między 2. a 24. tygodniem leczenia. Dostępne dane nie wykluczają takiego ryzyka dla etosuksymidu, dlatego pacjentów należy monitorować, a chorych i ich opiekunów uprzedzić o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej w razie wystąpienia takich objawów¹.

Unikanie nagłego odstawienia

Zmiana dawkowania nie powinna następować nagle, lecz stopniowo, co dotyczy także wprowadzania i usuwania z terapii innego leku. Nagłe przerwanie leczenia przeciwdrgawkowego może wywołać napad nieświadomości. Zmniejszanie dawki aż do odstawienia rozważa się zwykle najwcześniej po 2–3 latach wolnych od napadów i prowadzi przez 4 do 8 tygodni¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Etosuksymid ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nawet stosowany zgodnie z zaleceniami może zmieniać zdolność reagowania w stopniu uniemożliwiającym udział w ruchu drogowym i obsługiwanie maszyn, a działanie to nasila alkohol. Pacjenci powinni całkowicie lub przynajmniej na początku leczenia powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje etosuksymidu

Inne leki przeciwdrgawkowe + etosuksymid

Leczenie skojarzone kilkoma lekami przeciwdrgawkowymi wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ etosuksymid może wchodzić z nimi w interakcje. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia etosuksymidu w osoczu¹.

Fenytoina + etosuksymid

Istnieją doniesienia, że etosuksymid może powodować zwiększenie stężenia fenytoiny¹.

Karbamazepina + etosuksymid

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny zwiększa klirens osoczowy etosuksymidu, co może obniżać jego stężenie¹.

Kwas walproinowy + etosuksymid

U większości pacjentów, u których do leczenia dołączono kwas walproinowy, obserwowano zwiększenie lub zmniejszenie stężenia etosuksymidu w surowicy¹.

Barbiturany + etosuksymid

Obserwowano interakcje między etosuksymidem a barbituranami, w tym prymidonem, fenobarbitalem i fenobarbitalem metylu¹.

Izoniazyd + etosuksymid

Po jednoczesnym podaniu izoniazydu obserwowano objawy psychotyczne lub objawy przedawkowania etosuksymidu¹.

Leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy + etosuksymid

Należy unikać jednoczesnego podawania leków o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy, ponieważ może to nasilać działanie uspokajające¹.

Alkohol + etosuksymid

W trakcie leczenia etosuksymidem należy unikać spożywania alkoholu, który nasila działanie leku na ośrodkowy układ nerwowy¹.

Hormonalne środki antykoncepcyjne + etosuksymid

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu skuteczności antykoncepcji hormonalnej podczas stosowania leków przeciwdrgawkowych, w tym etosuksymidu, dlatego u kobiet stosujących taką antykoncepcję należy zachować ostrożność, mimo że etosuksymid nie zmienia aktywności enzymów wątrobowych¹.

Działania niepożądane etosuksymidu

⚠ Zaburzenia krwi i dyskrazje

Zaburzenia krwi występują z nieznaną częstością () i obejmują eozynofilię, leukopenię, trombocytopenię, pancytopenię, agranulocytozę oraz niedokrwistość aplastyczną, z zahamowaniem czynności szpiku lub bez niego. Mogą im towarzyszyć wczesne objawy, takie jak podwyższenie temperatury ciała, objawy grypopodobne, zmiany skórne i grzybica. Leukopenia bywa przemijająca, jednak donoszono o pojedynczych zgonach z powodu uszkodzenia szpiku mimo przerwania leczenia¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości

Z nieznaną częstością () występują reakcje alergiczne, pokrzywka i inne reakcje skórne, w tym świąd, wysypka rumieniowata, zespół Stevensa-Johnsona i liszaj rumieniowaty, a także reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Zespoły Stevensa-Johnsona i DRESS mogą prowadzić do zgonu¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe mają nieznaną częstość () i pojawiają się głównie przy dużych dawkach dobowych lub u pacjentów z wrażliwym żołądkiem. Obejmują niestrawność, nudności, wymioty, czkawkę, skurcze, ból brzucha i nadbrzusza oraz biegunkę, a także obrzęk języka i podniebienia. Są zazwyczaj przemijające, rzadko ciężkie i bardzo rzadko wymagają przerwania leczenia¹.

Zaburzenia układu nerwowego

Objawy neurosensoryczne występują niezbyt często () i obejmują senność, ból głowy, zawroty głowy, nadaktywność, euforię, poirytowanie, zaburzenia chodzenia (ataksję), zmęczenie i zaburzenia snu. Z nieznaną częstością () opisywano objawy podobne do choroby Parkinsona oraz światłowstręt¹.

Zaburzenia psychiczne

Z nieznaną częstością () występują rozdrażnienie, pobudzenie, stany lękowe lub niepokój, agresja i zaburzenia koncentracji, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W pojedynczych przypadkach opisywano zwiększenie libido, psychozę paranoidalną oraz pogłębienie depresji z możliwymi myślami samobójczymi¹.

Zaburzenia metabolizmu, oka i układu rozrodczego

Z nieznaną częstością () duże dawki mogą powodować zmniejszenie apetytu i zmniejszenie masy ciała. Z tą samą częstością opisywano krótkowzroczność oraz krwawienie z pochwy¹.

Zaburzenia wątroby, nerek i skóry

Z nieznaną częstością () występują zmiany aktywności enzymów wątrobowych oraz ostra porfiria, a także zmiany czynności nerek. Ze strony skóry z tą samą częstością opisywano odbarwienie skóry, twardzinę i nadmierne owłosienie¹.

Odchylenia w badaniach diagnostycznych

Z nieznaną częstością () obserwowano albuminurię oraz wzrost aktywności AspAT i stężenia urobilinogenu¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a etosuksymid

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego kobiety w wieku rozrodczym należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować o konieczności zaplanowania i monitorowania ciąży oraz o natychmiastowym kontakcie z lekarzem po jej stwierdzeniu. Etosuksymid przenika do łożyska, a stosowanie leków przeciwdrgawkowych wiąże się ze zwiększoną liczbą wad wrodzonych, dlatego u pacjentek w ciąży zalecana jest monoterapia. Leczenia nie należy przerywać bez porozumienia z lekarzem, ponieważ nagłe odstawienie może wywołać napady drgawkowe u matki. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia etosuksymidu w surowicy, kontrolę stężenia kwasu foliowego oraz, w celu zapobieżenia krwotocznemu niedoborowi witaminy K₁ u noworodka, rozważenie suplementacji witaminy K₁ w ostatnim miesiącu ciąży¹.

Karmienie piersią a etosuksymid

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego etosuksymid przenika do mleka ludzkiego, osiągając w nim stężenie stanowiące około 90% stężenia w osoczu matki, przy czym u noworodków następuje prawidłowe wydalanie leku. Ostateczną decyzję o ewentualnym przerwaniu leczenia podejmuje lekarz¹.

Produkty handlowe z etosuksymidem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Petinimid	kapsułki 250 mg	Rp