Izotretynoina

Doustny retinoid (pochodna witaminy A) do stosowania ogólnego w leczeniu ciężkich postaci trądziku opornych na standardowe leczenie. Dostępna wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych (kapsułki miękkie 10 mg i 20 mg). U kobiet w wieku rozrodczym recepta podlega Programowi Zapobiegania Ciąży, a lek może przepisywać jedynie lekarz doświadczony w stosowaniu ogólnych retinoidów w ciężkim trądziku. Izotretynoina ma silne działanie teratogenne.

Działanie izotretynoiny

Izotretynoina jest stereoizomerem kwasu all-trans-retynowego (tretynoiny), czyli pochodną witaminy A. Poprawa obrazu klinicznego w ciężkim trądziku wynika z hamowania wytwarzania łoju przez gruczoły łojowe oraz z histologicznie potwierdzonego zmniejszenia tych gruczołów. Lek działa też przeciwzapalnie na skórę.

Zmniejszenie wydzielania łoju odbiera bakteriom istotny substrat, dzięki czemu hamuje ich namnażanie w przewodzie wyprowadzającym gruczołu łojowego, a jednocześnie odtwarza prawidłowy proces różnicowania komórek.

Farmakologia

Dokładny mechanizm działania izotretynoiny nie został szczegółowo wyjaśniony. Nadmierne rogowacenie nabłonkowej wyściółki cebulek włosowych i gruczołów łojowych prowadzi do łuszczenia keratynocytów do przewodu kanalika oraz jego zablokowania przez keratynę i nadmiar łoju, co skutkuje powstawaniem zaskórników i zmian zapalnych. Izotretynoina hamuje proliferację komórek łojowych. Łój jest istotnym substratem sprzyjającym rozwojowi Propionibacterium acnes, więc zmniejszenie jego wydzielania hamuje namnażanie bakterii¹.

Farmakokinetyka

Wchłanianie izotretynoiny z przewodu pokarmowego jest zmienne i liniowo zależne w zakresie wartości terapeutycznych. Biodostępności nie określono, ponieważ substancja nie występuje w postaci dożylnej dla ludzi, a dane z doświadczeń na psach wskazują na niewielką i zmienną biodostępność układową. Przyjęcie leku z pokarmem zwiększa biodostępność dwukrotnie w porównaniu z podaniem na czczo¹.

Izotretynoina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami (99,9%). Objętości dystrybucji u człowieka nie określono. Stężenia w naskórku są o połowę mniejsze niż w surowicy krwi¹.

W metabolizmie w osoczu wykrywa się trzy główne metabolity: 4-oksoizotretynoinę, tretynoinę (kwas all-trans-retynowy) i 4-oksotretynoinę. Głównym metabolitem jest 4-oksoizotretynoina, której stężenie w stanie równowagi jest 2,5 razy większe niż stężenie substancji wyjściowej. Izotretynoina i tretynoina podlegają wzajemnemu odwracalnemu przekształcaniu, a około 20–30% dawki ulega izomeryzacji. W metabolizmie uczestniczy wiele izoenzymów cytochromu P450, żaden nie odgrywa roli dominującej, a sama izotretynoina i jej metabolity nie mają istotnego wpływu na ich aktywność¹.

Po podaniu doustnym podobne części dawki wykrywano w moczu i kale. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji substancji niezmienionej wynosi średnio 19 godzin, a 4-oksoizotretynoiny – średnio 29 godzin. Duże znaczenie w farmakokinetyce ma prawdopodobnie krążenie jelitowo-wątrobowe. Izotretynoina jest retynoidem występującym fizjologicznie, a dwa tygodnie po zakończeniu leczenia stężenia retynoidów odpowiadają wartościom fizjologicznym¹.

Wskazania leków z izotretynoiną

Izotretynoina jest wskazana w ciężkich postaciach trądziku, takich jak trądzik guzkowy, trądzik skupiony lub trądzik z ryzykiem powstawania trwałych blizn, opornych na odpowiednio przeprowadzone standardowe leczenie działającymi ogólnie lekami przeciwbakteryjnymi i lekami stosowanymi miejscowo¹.

Wszystkie preparaty doustne wydawane są wyłącznie na receptę, a kapsułki 10 mg i 20 mg mają to samo wskazanie, różniąc się wyłącznie mocą, co pozwala na indywidualne dostosowanie dawki dobowej².

Dawkowanie izotretynoiny

Grupa	Dawka dobowa	Uwagi
Dorośli, w tym młodzież i osoby w podeszłym wieku	początkowo 0,5 mg/kg mc., zwykle 0,5–1 mg/kg mc.	dawka dostosowana indywidualnie
Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek	początkowo np. 10 mg, zwiększać do 1 mg/kg mc. lub dawki maksymalnie tolerowanej	rozpoczynać od mniejszej dawki
Dzieci poniżej 12 lat i przed okresem dojrzewania	nie stosować	–

Kapsułki przyjmuje się doustnie raz lub dwa razy na dobę, z pokarmem. Leczenie rozpoczyna się od dawki 0,5 mg/kg masy ciała na dobę, a odpowiedź na leczenie i część działań niepożądanych zależą od dawki, dlatego konieczne jest jej indywidualne dostosowanie¹.

Długotrwała remisja i odsetek nawrotów zależą bardziej od dawki skumulowanej niż od czasu leczenia lub dawki dobowej. Przekroczenie dawki skumulowanej 120–150 mg/kg mc. nie przynosi istotnych dodatkowych korzyści, a leczenie przez 16 do 24 tygodni jest zwykle wystarczające do uzyskania remisji².

Ponowny cykl leczenia można rozważyć dopiero po upływie 8 tygodni od zakończenia poprzedniego, ponieważ dalsze ustępowanie objawów może następować jeszcze w tym okresie. Kobietom w wieku rozrodczym lek przepisuje się optymalnie w ilości ograniczonej do 30 dni leczenia, aby zapewnić regularne wizyty kontrolne z testami ciążowymi, a wykonanie testu, wypisanie i realizacja recepty powinny odbywać się tego samego dnia¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania izotretynoiny

Ciąża

Izotretynoina ma silne działanie teratogenne u ludzi i jest bezwzględnie przeciwwskazana w ciąży, ponieważ powoduje często występujące ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone².

Kobiety w wieku rozrodczym bez spełnienia warunków Programu Zapobiegania Ciąży

Izotretynoina jest przeciwwskazana u kobiet mogących zajść w ciążę, o ile nie są spełnione wszystkie warunki Programu Zapobiegania Ciąży¹.

Karmienie piersią

Izotretynoina jest bardzo lipofilna i prawdopodobnie przenika do mleka kobiecego, dlatego jej stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane².

Niewydolność wątroby

Izotretynoina jest przeciwwskazana u pacjentów z niewydolnością wątroby¹.

Znacznie zwiększone stężenia lipidów we krwi

Izotretynoina jest przeciwwskazana u pacjentów ze znacznie zwiększonymi stężeniami lipidów we krwi¹.

Hiperwitaminoza A

Izotretynoina jako pochodna witaminy A jest przeciwwskazana u pacjentów z hiperwitaminozą A¹.

Jednoczesne przyjmowanie tetracyklin

Izotretynoina jest przeciwwskazana u pacjentów przyjmujących jednocześnie tetracykliny, ze względu na ryzyko łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego¹.

Alergia na soję lub orzeszki ziemne

Kapsułki zawierają olej sojowy, dlatego są przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na olej sojowy, soję lub orzeszki ziemne².

Środki ostrożności przy wydawaniu izotretynoiny

Program Zapobiegania Ciąży

Izotretynoina ma działanie teratogenne, dlatego u kobiet w wieku rozrodczym można ją stosować wyłącznie po spełnieniu wszystkich warunków Programu Zapobiegania Ciąży, obejmujących zrozumienie ryzyka, comiesięczną obserwację oraz stosowanie skutecznej antykoncepcji przez 1 miesiąc przed leczeniem, w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu. Pacjentka musi stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną (niezależną od użytkownika) metodę antykoncepcji lub dwie uzupełniające się metody zależne od użytkownika¹.

Testy ciążowe

U kobiet w wieku rozrodczym należy przeprowadzać nadzorowane przez personel medyczny testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/ml przed rozpoczęciem terapii, w regularnych odstępach w trakcie leczenia (optymalnie co miesiąc) oraz miesiąc po zakończeniu leczenia. Terminy i wyniki testów należy udokumentować¹.

Zakaz przekazywania leku i oddawania krwi

Pacjentów należy pouczyć, aby nigdy nie przekazywali produktu leczniczego innej osobie i aby zwrócili niezużyte kapsułki farmaceucie po zakończeniu leczenia. Pacjenci nie powinni być dawcami krwi w trakcie terapii i przez 1 miesiąc po jej zaprzestaniu, z powodu potencjalnego zagrożenia dla płodu u ciężarnej biorczyni krwi¹.

Zaburzenia psychiczne

U pacjentów leczonych izotretynoiną zgłaszano depresję, nasilenie depresji, lęk, skłonność do agresji, wahania nastroju, objawy psychotyczne oraz, bardzo rzadko, myśli i próby samobójcze i samobójstwa. Szczególna ostrożność konieczna jest u pacjentów z depresją w wywiadzie, a wszystkich pacjentów należy monitorować pod względem objawów depresji, przy czym samo przerwanie leczenia może nie wystarczyć do złagodzenia tych objawów¹.

Kontrola prób wątrobowych

Aktywność enzymów wątrobowych należy kontrolować przed leczeniem, miesiąc po jego rozpoczęciu, a następnie w odstępach 3-miesięcznych. Przy przewlekłym i klinicznie istotnym zwiększeniu aktywności aminotransferaz należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania leku¹.

Kontrola stężeń lipidów

Stężenia lipidów na czczo należy kontrolować przed leczeniem, miesiąc po jego rozpoczęciu, a następnie co 3 miesiące. Stosowanie izotretynoiny wiąże się ze zwiększeniem stężeń triglicerydów, a wartości powyżej 800 mg/dl lub 9 mmol/l mogą wiązać się z ostrym zapaleniem trzustki, które może prowadzić do zgonu, dlatego przy braku możliwości uzyskania akceptowalnych wartości lub przy objawach zapalenia trzustki leczenie należy przerwać¹.

Suchość skóry i błon śluzowych oraz fotowrażliwość

Izotretynoina powoduje wysuszenie skóry i ust, dlatego od początku leczenia zaleca się stosowanie maści lub kremu nawilżającego oraz balsamu do ust. Należy unikać intensywnego promieniowania słonecznego i ultrafioletowego, a gdy nie jest to możliwe, stosować filtry o współczynniku ochrony co najmniej SPF 15¹.

Zabiegi dermatologiczne

W trakcie leczenia i przez 5–6 miesięcy po jego zakończeniu należy unikać agresywnej chemicznej dermabrazji oraz leczenia skóry laserem ze względu na ryzyko blizn oraz przebarwień lub odbarwień, a co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia należy zaniechać depilacji woskiem z uwagi na ryzyko zerwania naskórka. Nie należy jednocześnie stosować miejscowych leków keratolitycznych lub złuszczających, ponieważ mogłoby dojść do nadmiernego podrażnienia skóry¹.

Choroby oczu

Zespół suchego oka, zmętnienie rogówki, osłabienie widzenia w nocy i zapalenie rogówki zwykle ustępują po przerwaniu leczenia, choć notowano też suchość oka nieustępującą po jego zakończeniu. Może wystąpić nietolerancja soczewek kontaktowych wymagająca noszenia okularów, a pacjentów z zaburzeniami widzenia należy skierować do okulisty¹.

Bóle mięśniowo-stawowe i ryzyko rabdomiolizy

Opisywano bóle mięśni i stawów oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, szczególnie u osób wykonujących intensywny wysiłek fizyczny, przy czym znaczny wzrost aktywności tego enzymu może być objawem rabdomiolizy. W czasie leczenia należy unikać intensywnego uprawiania sportu, a lek należy przepisywać ostrożnie pacjentom przyjmującym jednocześnie leki miotoksyczne, takie jak inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny), kortykosteroidy, kolchicyna i penicylamina, oraz osobom nadużywającym alkoholu¹.

Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe

Opisywano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, częściowo u pacjentów przyjmujących jednocześnie tetracykliny. Jego objawami są ból głowy, nudności i wymioty, zaburzenia widzenia oraz obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, a pacjenci, u których się ono pojawi, muszą natychmiast zaprzestać stosowania izotretynoiny¹.

Zapalne choroby jelit

Opisywano związek stosowania izotretynoiny z wystąpieniem zapalnych chorób jelit, w tym choroby Leśniowskiego-Crohna, także u pacjentów bez wcześniejszych zaburzeń jelitowych. W razie wystąpienia ciężkiej biegunki, niekiedy z krwią, należy natychmiast zaprzestać leczenia¹.

Ciężkie reakcje skórne

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka. Pacjentów należy poinformować o możliwych objawach i prowadzić szczegółową obserwację, a w razie podejrzenia ciężkiej reakcji skórnej przerwać leczenie¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Podczas leczenia izotretynoiną w części przypadków występowało osłabienie widzenia w nocy, które pojawiało się u niektórych pacjentów nagle, a w rzadkich przypadkach nie ustępowało po zakończeniu leczenia. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia tego zaburzenia i zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje izotretynoiny

Witamina A + izotretynoina

Ze względu na ryzyko hiperwitaminozy A pacjentom nie wolno jednocześnie przyjmować produktów leczniczych zawierających witaminę A¹.

Tetracykliny + izotretynoina

Podczas jednoczesnego stosowania izotretynoiny i tetracyklin opisywano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (rzekomego guza mózgu), dlatego należy unikać równoczesnego przyjmowania obu leków¹.

Działania niepożądane izotretynoiny

Suchość skóry i błon śluzowych

Do najczęściej zgłaszanych działań należą suchość błon śluzowych warg i nosa, zapalenie warg, krwawienia z nosa, zespół suchego oka, zapalenie spojówek i suchość skóry. Zapalenie warg, zapalenie skóry, suchość skóry, miejscowe złuszczanie, świąd, rumieniowata wysypka oraz wrażliwość skóry na uszkodzenia są bardzo częste (), a suchość błony śluzowej nosa, krwawienie z nosa i zapalenie jamy nosowo-gardłowej – częste ()¹.

Zaburzenia oka

Zapalenie powiek, zapalenie spojówek, zespół suchego oka i podrażnienie oka są bardzo częste (). Zamazane widzenie, zaćma, ograniczenie widzenia barw, nietolerancja soczewek kontaktowych, zmętnienie rogówki, osłabienie widzenia w nocy, zapalenie rogówki, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego oraz światłowstręt występują bardzo rzadko ()¹.

⚠ Zaburzenia psychiczne

Depresja, nasilenie objawów depresji, skłonność do agresji, lęk i zmiany nastroju występują rzadko (), a samobójstwo, próby samobójcze, myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne i zaburzenia zachowania są bardzo rzadkie ()¹.

Bóle mięśniowo-stawowe i zaburzenia kostne

Ból stawów, ból mięśni i ból pleców, szczególnie u osób w wieku dojrzewania, są bardzo częste (). Zapalenie stawów, zwapnienie więzadeł i ścięgien, przedwczesne zarośnięcie nasad kości, wyrośle i przerost kości, zmniejszenie gęstości kości oraz zapalenie ścięgien występują bardzo rzadko (), a rabdomioliza i zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych mają nieznaną częstość ()¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Wyłysienie występuje rzadko (), a trądzik piorunujący, zaostrzenie trądziku, rumień twarzy, hirsutyzm, dystrofia paznokci, zanokcica, reakcja nadwrażliwości na światło, ziarniniak ropotwórczy i przebarwienia skóry są bardzo rzadkie (). Rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka mają nieznaną częstość ()¹.

⚠ Zaburzenia wątroby oraz metabolizmu lipidów i glukozy

Zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy i zmniejszenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości są bardzo częste (), a zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy we krwi – częste (). Cukrzyca i hiperurykemia występują bardzo rzadko (), podobnie jak zapalenie wątroby¹.

Zaburzenia krwi

Niedokrwistość, przyspieszone opadanie krwinek czerwonych, trombocytopenia i trombocytoza są bardzo częste (), neutropenia jest częsta (), a limfadenopatia występuje bardzo rzadko ()¹.

⚠ Reakcje alergiczne

Skórne reakcje alergiczne, reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość występują rzadko (), a zapalenie naczyń, w tym ziarniniak Wegenera i alergiczne zapalenie naczyń – bardzo rzadko ()¹.

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy jest częsty (), a łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, drgawki i senność występują bardzo rzadko ()¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita krętego, suchość błony śluzowej gardła, krwotoki z przewodu pokarmowego, biegunka krwotoczna, zapalne choroby jelit, nudności i zapalenie trzustki są bardzo rzadkie ()¹.

Zaburzenia układu rozrodczego

Zaburzenia czynności seksualnych, w tym zaburzenia erekcji i zmniejszenie libido, ginekomastia oraz suchość pochwy i sromu mają nieznaną częstość ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a izotretynoina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowanie izotretynoiny w okresie ciąży jest bezwzględnie przeciwwskazane, ponieważ lek ma silne działanie teratogenne. Do wad wrodzonych związanych z ekspozycją należą wady ośrodkowego układu nerwowego (wodogłowie, nieprawidłowości móżdżku, małogłowie), deformacje twarzy, rozszczep podniebienia, wady ucha zewnętrznego i oka, wady układu sercowo-naczyniowego oraz nieprawidłowości grasicy i przytarczyc, a częściej występują też poronienia samoistne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję nieprzerwanie przez 1 miesiąc przed leczeniem, przez cały okres leczenia i do 1 miesiąca po jego zakończeniu, a jeśli mimo to zajdą w ciążę, leczenie należy przerwać i skierować pacjentkę do lekarza specjalizującego się w teratologii¹.

Karmienie piersią a izotretynoina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych izotretynoina jest związkiem bardzo lipofilnym, dlatego jest bardzo prawdopodobne, że przenika do mleka kobiecego. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u matki i dziecka stosowanie izotretynoiny w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane².

Produkty handlowe z izotretynoiną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Aknenormin	kapsułki miękkie 10 mg	Rp
Aknenormin	kapsułki miękkie 20 mg	Rp