Linagliptyna

Doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), tak zwanych gliptyn, stosowany u dorosłych w cukrzycy typu 2. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych w postaci tabletek powlekanych 5 mg. Wyróżnia się na tle innych leków przeciwcukrzycowych tym, że jest wydalany głównie drogą pozanerkową (z żółcią i kałem), dzięki czemu nie wymaga dostosowania dawki w zaburzeniach czynności nerek ani wątroby.

Działanie linagliptyny

Linagliptyna należy do inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), czyli tak zwanych gliptyn. Działa przez wzmocnienie naturalnego, zależnego od posiłku układu hormonów inkretynowych, dzięki czemu obniża stężenie glukozy przede wszystkim wtedy, gdy jest ono podwyższone, a w niewielkim stopniu wpływa na glikemię między posiłkami.

W odróżnieniu od pochodnych sulfonylomocznika linagliptyna stosowana samodzielnie rzadko wywołuje hipoglikemię, ponieważ nasila wydzielanie insuliny wyłącznie w sposób zależny od stężenia glukozy. Nie powoduje też istotnej klinicznie zmiany masy ciała.

Cechą wyróżniającą linagliptynę wśród leków przeciwcukrzycowych jest droga eliminacji – jest ona głównie pozanerkowa, dlatego nie trzeba dostosowywać dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani wątroby.

Farmakologia

Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4), który bierze udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy). Hamując ten enzym, linagliptyna prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia aktywnych inkretyn i przedłużenia czasu ich działania. W sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki i zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa, przez co poprawia ogólną homeostazę glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 i działa ponad 10 000 razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością wobec DPP-8 lub DPP-9¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym linagliptyna jest szybko wchłaniana, a szczytowe stężenie w osoczu (T_max) występuje po około 1,5 godziny. Bezwzględna biodostępność wynosi około 30%. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków, ponieważ posiłek bogaty w tłuszcze nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na jego wchłanianie².

Linagliptyna w znacznym stopniu przenika do tkanek, o czym świadczy duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosząca około 1110 litrów. Wiązanie z białkami osocza jest zależne od stężenia i zmniejsza się z około 99% przy małych stężeniach do 75–89% przy stężeniach większych, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4².

Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny – powstaje jeden główny metabolit, który jest farmakologicznie nieaktywny. Skuteczny okres półtrwania (t_½) dla kumulacji wynosi około 12 godzin, a stan stacjonarny osiągany jest po podaniu trzeciej dawki. Długi końcowy okres półtrwania przekraczający 100 godzin wynika z silnego wiązania z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji leku².

Linagliptyna jest wydalana głównie drogą pozanerkową – po podaniu doustnym około 85% dawki wydalane jest w ciągu 4 dni, w tym 80% z kałem, a jedynie około 5% z moczem. Właśnie ta pozanerkowa droga eliminacji sprawia, że dawki nie trzeba dostosowywać w niewydolności nerek².

Wskazania leków z linagliptyną

Linagliptyna jest wskazana na receptę u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii.

Stosuje się ją w monoterapii u pacjentów, u których nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji lub przeciwwskazań wynikających z zaburzenia czynności nerek¹.

Jest też stosowana w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym z insuliną, jeżeli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii².

Dawkowanie linagliptyny

Grupa	Dawka	Maksymalnie na dobę
Dorośli	5 mg raz na dobę	5 mg
Zaburzenia czynności nerek	5 mg raz na dobę, bez dostosowania	5 mg
Zaburzenia czynności wątroby	5 mg raz na dobę, bez dostosowania	5 mg
Osoby w podeszłym wieku	5 mg raz na dobę, bez dostosowania	5 mg
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie zaleca się	–

Dawka linagliptyny wynosi 5 mg raz na dobę. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków, o dowolnej porze dnia. W razie pominięcia dawki należy ją przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu sobie, nie przyjmując podwójnej dawki tego samego dnia¹.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani wątroby, a także ze względu na wiek. Podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, aby ograniczyć ryzyko hipoglikemii².

Istotne przeciwwskazania do stosowania linagliptyny

Jedynym przeciwwskazaniem wymienionym w charakterystykach produktów leczniczych jest nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu^1,2.

Środki ostrożności przy wydawaniu linagliptyny

Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa

Linagliptyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej¹.

Ryzyko hipoglikemii w leczeniu skojarzonym

Stosowana samodzielnie linagliptyna wywołuje hipoglikemię z częstością porównywalną do placebo, jednak dołączenie jej do pochodnej sulfonylomocznika zwiększa częstość hipoglikemii. Ponieważ pochodne sulfonylomocznika i insulina mogą powodować hipoglikemię, podczas leczenia skojarzonego z tymi lekami zaleca się ostrożność i można rozważyć zmniejszenie ich dawki².

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki, które obserwowano u pacjentów przyjmujących linagliptynę. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach, a w razie podejrzenia zapalenia trzustki lek trzeba odstawić i nie wznawiać jego stosowania po potwierdzeniu rozpoznania. Zachowanie ostrożności jest wskazane u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie¹.

Pemfigoid pęcherzowy

U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W razie podejrzenia tego schorzenia leczenie linagliptyną należy przerwać².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Linagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak powiadomić o ryzyku wystąpienia hipoglikemii, szczególnie podczas jednoczesnego stosowania z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną¹.

Interakcje linagliptyny

Ryfampicyna i inne silne induktory CYP3A4 oraz glikoproteiny P + linagliptyna

Jednoczesne podawanie linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, zmniejszało wartość AUC i C_max linagliptyny odpowiednio o 39,6% i 43,8% oraz osłabiało hamowanie DPP-4. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami glikoproteiny P może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza gdy są one stosowane długotrwale. Nie badano jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami, jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina¹.

Rytonawir i inne silne inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P + linagliptyna

Jednoczesne podanie linagliptyny z rytonawirem, silnym inhibitorem glikoproteiny P i CYP3A4, zwiększało wartość AUC i C_max linagliptyny odpowiednio około dwukrotnie i trzykrotnie, jednak zmian tych nie uznano za znaczące klinicznie. Nie należy więc spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P lub CYP3A4².

Pochodne sulfonylomocznika i insulina + linagliptyna

Dołączenie linagliptyny do pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny zwiększa ryzyko hipoglikemii, dlatego w celu jego ograniczenia można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny¹.

Działania niepożądane linagliptyny

Hipoglikemia

Hipoglikemia jest działaniem bardzo częstym (), obserwowanym podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Podawana samodzielnie linagliptyna wywoływała hipoglikemię z częstością porównywalną do placebo^1,2.

⚠ Ostre zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki jest działaniem rzadkim (). W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% otrzymujących placebo^1,2.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i obrzęk naczynioruchowy

Nadwrażliwość, na przykład w postaci nadreaktywności oskrzeli, występuje niezbyt często (). Obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka są działaniami rzadkimi (), a wysypka – niezbyt częstym ()^1,2.

⚠ Pemfigoid pęcherzowy

Pemfigoid pęcherzowy jest działaniem rzadkim (). W badaniu CARMELINA zgłoszono go u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo^1,2.

Zaburzenia układu oddechowego

Zapalenie nosa i gardła oraz kaszel są działaniami niezbyt częstymi ()^1,2.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zaparcia są działaniem niezbyt częstym (), obserwowanym podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z insuliną^1,2.

Zmiany w badaniach laboratoryjnych

Zwiększenie aktywności lipazy jest działaniem częstym (), a zwiększenie aktywności amylazy – niezbyt częstym ()^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a linagliptyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję, jednak w celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania linagliptyny w okresie ciąży¹.

Karmienie piersią a linagliptyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych na podstawie danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie linagliptyny i jej metabolitów do mleka, a zagrożenia dla karmionego piersią dziecka nie można wykluczyć. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu lub wstrzymaniu stosowania linagliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki².

Produkty handlowe z linagliptyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Linagliptin Accord	tabletki powlekane 5 mg	Rp
Trajenta	tabletki powlekane 5 mg	Rp