Liraglutyd

Lek przeciwcukrzycowy i lek stosowany w kontroli masy ciała, analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), czyli hormonu inkretynowego. Substancja biologiczna otrzymywana metodą rekombinacji DNA, podawana wyłącznie podskórnie raz na dobę w postaci roztworu do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu. Wszystkie preparaty wydawane są na receptę, wyłącznie jako preparaty jednoskładnikowe. Liraglutyd jest lekiem wielowskazaniowym, dostępnym w dwóch odrębnych produktach o różnym przeznaczeniu i różnym zakresie dawek. Victoza stosowana jest w cukrzycy typu 2 w dawkach do 1,8 mg na dobę, natomiast Saxenda w kontroli masy ciała u osób z otyłością lub nadwagą w dawkach do 3,0 mg na dobę.

Działanie liraglutydu

Liraglutyd naśladuje działanie naturalnego hormonu jelitowego GLP-1, wydzielanego po posiłku. Wykazuje 97% zgodności sekwencji aminokwasów z ludzkim GLP-1 i pobudza ten sam receptor, jednak w odróżnieniu od hormonu naturalnego, który rozkłada się w ciągu kilku minut, został tak zmodyfikowany, że działa przez całą dobę i wystarcza jedno wstrzyknięcie dziennie.

Lek obniża stężenie glukozy we krwi w sposób zależny od jej stężenia, to znaczy pobudza wydzielanie insuliny i hamuje wydzielanie glukagonu tylko wtedy, gdy stężenie glukozy jest podwyższone. Dzięki temu w samym leczeniu liraglutydem ryzyko niedocukrzenia jest małe. Jednocześnie liraglutyd zmniejsza łaknienie, nasila uczucie sytości i spowalnia opróżnianie żołądka, co prowadzi do zmniejszenia spożycia pokarmu i redukcji masy ciała. To właśnie te dwa efekty, kontrola glikemii oraz zmniejszenie masy ciała, wyznaczają dwa odrębne zastosowania tej samej substancji.

Farmakologia

Liraglutyd jest acylowanym analogiem GLP-1, który wiąże się z receptorem GLP-1 i go aktywuje. Po podaniu podskórnym jego wydłużone działanie opiera się na trzech mechanizmach, to jest na łączeniu się cząsteczek leku między sobą, co spowalnia wchłanianie, na wiązaniu z albuminą oraz na większej odporności na rozkład przez peptydazę dipeptydylową-4 (DPP-4) i neutralną endopeptydazę (NEP)¹.

Aktywacja receptora GLP-1 zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), co pobudza glukozozależne wydzielanie insuliny i hamuje nadmierne wydzielanie glukagonu. Podczas hipoglikemii liraglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Do obniżenia stężenia glukozy przyczynia się także niewielkie opóźnienie opróżniania żołądka¹.

Zmniejszenie masy ciała następuje głównie w wyniku utraty tkanki tłuszczowej, przy czym ilość trzewnej tkanki tłuszczowej zmniejsza się bardziej niż ilość tkanki podskórnej. Liraglutyd kontroluje łaknienie, zwiększając uczucie sytości i pełności oraz zmniejszając uczucie głodu, a w badaniach na zwierzętach był wychwytywany w obszarach mózgowia odpowiedzialnych za regulację łaknienia. Nie zwiększa wydatku energetycznego w porównaniu z placebo².

Farmakokinetyka

Po wstrzyknięciu podskórnym liraglutyd wchłania się powoli, a stężenie maksymalne (C_max) osiągane jest po 8–12 godzinach od podania w przypadku cukrzycy typu 2 i po około 11 godzinach w przypadku kontroli masy ciała. Biodostępność po podaniu podskórnym wynosi około 55%. Ekspozycja na liraglutyd zmniejsza się wraz ze wzrostem masy ciała i rośnie proporcjonalnie do dawki^1,2.

Pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym wynosi 11–17 litrów, a liraglutyd jest w znacznym stopniu wiązany z białkami osocza (ponad 98%)¹. U osób otyłych pozorna objętość dystrybucji jest większa i wynosi 20–25 litrów².

Metabolizm liraglutydu przebiega podobnie jak rozkład dużych białek i nie zidentyfikowano konkretnego narządu stanowiącego główną drogę eliminacji. Leku w postaci niezmienionej nie wykrywa się w moczu ani w kale, a jedynie niewielka część jest wydalana jako metabolity (odpowiednio około 6% w moczu i 5% w kale)¹. Średni klirens po podaniu podskórnym wynosi około 1,2 l/h, a okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji około 13 godzin¹. Dla kontroli masy ciała podawano klirens w zakresie 0,9–1,4 l/h przy zbliżonym okresie półtrwania około 13 godzin².

Wskazania leków z liraglutydem

Wskazania są odmienne dla każdego z dwóch produktów, mimo że substancja czynna jest ta sama. Oba preparaty wydawane są na receptę i podawane wyłącznie podskórnie.

Victoza jest wskazana do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2, jako uzupełnienie diety i wysiłku fizycznego. Stosuje się ją w monoterapii u pacjentów, u których metformina jest niewskazana z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań, oraz jako leczenie dodane do innych leków przeciwcukrzycowych¹.

Saxenda jest wskazana do kontroli masy ciała wraz z dietą o obniżonej wartości kalorycznej i zwiększonym wysiłkiem fizycznym. U dorosłych stosuje się ją, gdy początkowy wskaźnik masy ciała (BMI) wynosi co najmniej 30 kg/m² (otyłość) albo od 27 do poniżej 30 kg/m² (nadwaga) z przynajmniej jedną chorobą współistniejącą związaną z nieprawidłową masą ciała, taką jak stan przedcukrzycowy lub cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia lub obturacyjny bezdech senny. Leczenie należy przerwać, jeżeli po 12 tygodniach stosowania dawki 3,0 mg na dobę nie uzyskano zmniejszenia początkowej masy ciała o co najmniej 5%².

Saxenda jest wskazana także w kontroli masy ciała u młodzieży w wieku od 12 lat z otyłością i masą ciała powyżej 60 kg oraz u dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat z otyłością i masą ciała co najmniej 45 kg, w obu grupach jako uzupełnienie zdrowego sposobu odżywiania i zwiększonego wysiłku fizycznego, z oceną skuteczności po 12 tygodniach².

Dawkowanie liraglutydu

Dawkowanie zależy od produktu i wskazania. W obu przypadkach leczenie rozpoczyna się od małej dawki 0,6 mg na dobę i zwiększa się ją stopniowo w odstępach co najmniej tygodniowych, aby ograniczyć dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Dawka docelowa jest jednak inna, ponieważ w cukrzycy typu 2 nie należy przekraczać 1,8 mg na dobę, a w kontroli masy ciała dawką podtrzymującą jest 3,0 mg na dobę.

Produkt i wskazanie	Dawka	Uwagi
Victoza, cukrzyca typu 2 (dorośli, młodzież i dzieci od 10 lat)	początkowo 0,6 mg raz na dobę, po co najmniej tygodniu zwiększenie do 1,2 mg, w razie potrzeby do 1,8 mg	dawki dobowe większe niż 1,8 mg nie są zalecane1
Saxenda, kontrola masy ciała (dorośli)	początkowo 0,6 mg raz na dobę, zwiększanie o 0,6 mg co najmniej co tydzień aż do dawki podtrzymującej 3,0 mg raz na dobę	dawki dobowe większe niż 3,0 mg nie są zalecane2
Saxenda, kontrola masy ciała (młodzież od 12 lat, dzieci od 6 lat)	schemat zwiększania jak u dorosłych aż do 3,0 mg lub maksymalnej dawki tolerowanej	u dzieci leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w leczeniu otyłości2

Roztworu nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Wstrzyknięcia wykonuje się podskórnie w powłoki brzucha, udo lub ramię, o dowolnej porze i niezależnie od posiłków, zmieniając miejsce wstrzyknięcia w celu zmniejszenia ryzyka złogów amyloidu^1,2.

U pacjentów z cukrzycą typu 2 rozpoczynających jednocześnie leczenie liraglutydem należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby ograniczyć ryzyko hipoglikemii. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. W leczeniu cukrzycy typu 2 nie trzeba dostosowywać dawki także u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a liraglutyd jest niezalecany dopiero w schyłkowej niewydolności nerek¹. W kontroli masy ciała liraglutydu nie zaleca się już u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, czyli przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min². U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie nie jest zalecane w obu zastosowaniach^1,2.

Istotne przeciwwskazania do stosowania liraglutydu

Charakterystyki produktów leczniczych Victoza i Saxenda jako jedyne bezwzględne przeciwwskazanie wymieniają nadwrażliwość na liraglutyd lub którąkolwiek substancję pomocniczą^1,2.

Pozostałe istotne ograniczenia kliniczne (cukrzyca typu 1, cukrzycowa kwasica ketonowa, ciężka niewydolność serca, nieswoiste zapalenie jelit, gastropareza, ciąża) charakterystyki ujmują jako ostrzeżenia i środki ostrożności, opisane w kolejnej sekcji, a nie jako bezwzględne przeciwwskazania^1,2.

Środki ostrożności przy wydawaniu liraglutydu

Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa

Liraglutydu nie należy stosować u chorych na cukrzycę typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej i nie jest on zamiennikiem insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano wystąpienie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny¹. Produktu Saxenda również nie wolno stosować jako zamiennika insuliny u pacjentów z cukrzycą².

Ostre zapalenie trzustki

Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 obserwowano wystąpienie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o jego charakterystycznych objawach, a w razie podejrzenia zapalenia trzustki przerwać stosowanie liraglutydu. Po potwierdzeniu rozpoznania leczenia nie należy wznawiać^1,2.

Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego

W badaniach nad kontrolą masy ciała częstsze niż w grupie placebo było występowanie kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego, których tylko częściowo tłumaczy znaczne zmniejszenie masy ciała. Zaburzenia te mogą wymagać hospitalizacji i chirurgicznego usunięcia pęcherzyka żółciowego, dlatego pacjentów należy poinformować o ich objawach².

Choroba tarczycy

W badaniach klinicznych, szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami tarczycy, odnotowywano działania niepożądane dotyczące tarczycy, takie jak jej powiększenie, dlatego w tej grupie chorych należy zachować ostrożność^1,2.

Ryzyko hipoglikemii w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną

U pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmujących liraglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną ryzyko hipoglikemii może być zwiększone. Ryzyko to można zmniejszyć, obniżając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny^1,2.

Odwodnienie i ryzyko uszkodzenia nerek

U pacjentów leczonych liraglutydem obserwowano objawy odwodnienia, w tym zaburzenia czynności nerek i ostrą niewydolność nerek, wtórne do działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit. Pacjentów należy poinformować o ryzyku odwodnienia i o konieczności zapobiegania niedoborom płynów^1,2.

Zwiększenie częstości akcji serca

W badaniach klinicznych nad kontrolą masy ciała obserwowano zwiększenie częstości akcji serca. Należy ją kontrolować w regularnych odstępach, a pacjentów poinformować o objawach jej wzrostu, takich jak kołatanie serca w spoczynku. U pacjentów z klinicznie znaczącym, długotrwałym wzrostem częstości akcji serca w spoczynku leczenie należy przerwać².

Zachłyśnięcie podczas znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji

U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu lub głębokiej sedacji i przyjmujących agonistów receptora GLP-1 występowały przypadki zachłystowego zapalenia płuc. Przed taką procedurą należy uwzględnić zwiększone ryzyko obecności zawartości resztkowej w żołądku, wynikające z opóźnionego opróżniania żołądka^1,2.

Ciężka niewydolność serca oraz choroby przewodu pokarmowego

Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA, dlatego stosowanie liraglutydu w tej grupie nie jest zalecane. Ograniczone jest także doświadczenie u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit oraz gastroparezą cukrzycową, u których stosowanie nie jest zalecane ze względu na przemijające działania niepożądane ze strony układu pokarmowego^1,2.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Liraglutyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o konieczności zapobiegania hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów, zwłaszcza gdy Victoza stosowana jest w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną¹. W przypadku Saxenda głównie w pierwszych trzech miesiącach leczenia mogą pojawić się zawroty głowy i wtedy należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn².

Interakcje liraglutydu

Liraglutyd wykazuje bardzo mały potencjał interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez cytochrom P450 oraz małe wiązanie konkurencyjne z białkami osocza. Głównym mechanizmem możliwych interakcji jest niewielkie opóźnienie opróżniania żołądka.

Leki podawane doustnie + liraglutyd

Niewielkie opóźnienie opróżniania żołądka wywołane liraglutydem może wpływać na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych, jednak badania interakcji nie wykazały klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki. Ostra biegunka, którą liraglutyd może wywołać, również może wpływać na wchłanianie leków doustnych^1,2.

Warfaryna i inne pochodne kumaryny + liraglutyd

Nie przeprowadzono badań interakcji z warfaryną, a klinicznie istotnej interakcji z substancjami o słabej rozpuszczalności lub wąskim indeksie terapeutycznym nie można wykluczyć. Po rozpoczęciu leczenia liraglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)^1,2.

Paracetamol + liraglutyd

Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na paracetamol po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg. Wartość C_max paracetamolu zmniejszyła się o 31%, a średnia wartość t_max zwiększyła się o 15 minut, co nie wymaga dostosowywania dawki^1,2.

Atorwastatyna + liraglutyd

Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu pojedynczej dawki 40 mg. Wartość C_max atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, a średnia wartość t_max zwiększyła się z 1 do 3 godzin, jednak nie ma konieczności dostosowywania dawki^1,2.

Gryzeofulwina + liraglutyd

Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na gryzeofulwinę po podaniu pojedynczej dawki 500 mg. Wartość C_max gryzeofulwiny zwiększyła się o 37%, a średnia wartość t_max nie uległa zmianie, dlatego dawki gryzeofulwiny i innych związków o małej rozpuszczalności i dużej przenikalności nie trzeba dostosowywać^1,2.

Digoksyna + liraglutyd

Podanie pojedynczej dawki 1 mg digoksyny jednocześnie z liraglutydem zmniejszyło wartość AUC digoksyny o 16%, a wartość C_max o 31%, natomiast średnia wartość t_max zwiększyła się z 1 do 1,5 godziny. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki digoksyny^1,2.

Lizynopryl + liraglutyd

Podanie pojedynczej dawki 20 mg lizynoprylu jednocześnie z liraglutydem zmniejszyło wartość AUC lizynoprylu o 15%, a wartość C_max o 27%, przy czym średnia wartość t_max zwiększyła się z 6 do 8 godzin. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki lizynoprylu^1,2.

Doustne środki antykoncepcyjne + liraglutyd

Liraglutyd zmniejszył wartość C_max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 12% i 13% oraz opóźnił ich t_max o 1,5 godziny, jednak nie wpłynął w klinicznie istotnym stopniu na całkowitą ekspozycję, dlatego działanie antykoncepcyjne nie powinno ulec osłabieniu^1,2.

Insulina + liraglutyd

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych między liraglutydem a insuliną detemir po podaniu pojedynczej dawki insuliny detemir w skojarzeniu z liraglutydem u pacjentów z cukrzycą typu 2¹.

Działania niepożądane liraglutydu

Najczęstsze działania niepożądane dotyczą przewodu pokarmowego i zwykle są łagodne oraz przemijające, nasilają się na początku leczenia i ustępują w ciągu kilku dni lub tygodni. Ponieważ liraglutyd występuje w dwóch produktach o różnych dawkach docelowych, częstości niektórych działań różnią się między Victoza a Saxenda.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności i biegunka występują bardzo często () w obu produktach^1,2. W leczeniu cukrzycy typu 2 wymioty, zaparcie, dyspepsja, ból w górnej części brzucha, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcie brzucha i nadmierna produkcja gazów jelitowych występują często ()¹. W kontroli masy ciała, gdzie stosuje się większe dawki, wymioty i zaparcie zgłaszane są bardzo często (), a suchość w jamie ustnej, dyspepsja, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, ból w nadbrzuszu, odbijanie się, wzdęcie brzucha i nadmierna produkcja gazów jelitowych często ()².

⚠ Ostre zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki, w tym martwicze zapalenie trzustki, w leczeniu cukrzycy typu 2 występuje bardzo rzadko ()¹, natomiast w kontroli masy ciała jest zgłaszane niezbyt często ()².

⚠ Niedrożność jelit

Niedrożność jelit w leczeniu cukrzycy typu 2 występuje rzadko ()¹, a w kontroli masy ciała jest działaniem o nieznanej częstości (), zgłoszonym po wprowadzeniu produktu do obrotu².

Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego

Kamica żółciowa w leczeniu cukrzycy typu 2 występuje niezbyt często ()¹, a w kontroli masy ciała, przy większym ubytku masy ciała, często ()². Zapalenie pęcherzyka żółciowego w leczeniu cukrzycy typu 2 jest niezbyt częste ()¹, a w kontroli masy ciała częste ()².

Hipoglikemia

W leczeniu cukrzycy typu 2 hipoglikemia występuje często (), a w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika bardzo często (), przy czym ciężka hipoglikemia obserwowana była głównie właśnie w takim skojarzeniu¹. W kontroli masy ciała hipoglikemia zgłaszana jest często (), a u osób bez cukrzycy typu 2 miała najczęściej łagodne nasilenie i nie była potwierdzana pomiarami stężenia glukozy².

⚠ Reakcje nadwrażliwości i reakcje anafilaktyczne

Wysypka występuje często (), a pokrzywka niezbyt często () w obu zastosowaniach^1,2. Świąd (niezbyt często) wymienia tylko charakterystyka preparatu stosowanego w cukrzycy typu 2¹. Reakcje anafilaktyczne, którym mogą towarzyszyć niedociśnienie, kołatanie serca, duszność i obrzęk, występują rzadko () w obu produktach^1,2.

Odwodnienie i zaburzenia czynności nerek

Odwodnienie w obu zastosowaniach występuje niezbyt często ()^1,2. Zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek w leczeniu cukrzycy typu 2 są niezbyt częste ()¹, natomiast w kontroli masy ciała ostra niewydolność nerek jest niezbyt częsta (), a zaburzenia czynności nerek występują rzadko ()².

Zwiększenie częstości akcji serca

Przyspieszenie częstości akcji serca w leczeniu cukrzycy typu 2 występuje często ()¹, a w kontroli masy ciała tachykardia jest zgłaszana niezbyt często ()².

Ból głowy, zawroty głowy i zaburzenia smaku

Ból głowy w leczeniu cukrzycy typu 2 występuje często ()¹, a w kontroli masy ciała bardzo często ()². Zawroty głowy są częste (), a zaburzenia smaku niezbyt częste () w obu produktach^1,2.

Bezsenność

Bezsenność zgłaszana jest często () w kontroli masy ciała, głównie w pierwszych trzech miesiącach leczenia².

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia i amyloidoza skórna

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zwykle łagodne, występują często () w obu produktach^1,2. Amyloidoza skórna w miejscu wstrzyknięcia jest działaniem o nieznanej częstości (), któremu zapobiega zmienianie miejsc wstrzyknięć^1,2.

Zmęczenie i osłabienie

Zmęczenie w obu produktach oraz astenia w kontroli masy ciała występują często ()^1,2.

Zwiększenie aktywności lipazy i amylazy

Zwiększenie stężenia lipazy i amylazy w badaniach diagnostycznych występuje często () w obu produktach^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a liraglutyd

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania liraglutydu u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość. Liraglutydu nie należy stosować w okresie ciąży, a jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać jego stosowania. W leczeniu cukrzycy typu 2 zastępczo zaleca się stosowanie insuliny^1,2.

Karmienie piersią a liraglutyd

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy liraglutyd przenika do mleka kobiecego, a badania na zwierzętach wykazały małe przenikanie do mleka liraglutydu i metabolitów o dużym podobieństwie strukturalnym oraz zmniejszenie wzrostu u osesków szczurzych. Z powodu braku doświadczenia liraglutydu nie należy stosować w okresie karmienia piersią^1,2.

Produkty handlowe z liraglutydem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Saxenda	roztwór do wstrzykiwań 6 mg/ml	Rp
Victoza	roztwór do wstrzykiwań 6 mg/ml	Rp