Warfaryna

Doustny lek przeciwzakrzepowy z grupy antagonistów witaminy K (VKA), pochodna kumaryny, stosowana w postaci soli sodowej. Dostępna wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych (tabletki 3 mg i 5 mg). Ma wąski zakres terapeutyczny, dlatego leczenie wymaga regularnego oznaczania wskaźnika INR i indywidualnego dobierania dawki. Stosowana w profilaktyce i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów z migotaniem przedsionków i po protezowaniu zastawek serca.

Działanie warfaryny

Warfaryna hamuje krzepnięcie krwi przez zablokowanie regeneracji zredukowanej postaci witaminy K, która jest niezbędna do wytwarzania w wątrobie sprawnych czynników krzepnięcia. Nie działa na czynniki już krążące we krwi, dlatego pełny efekt przeciwzakrzepowy pojawia się z opóźnieniem kilku dni, w miarę jak zużywają się dotychczasowe zapasy tych czynników. Z tego samego powodu po odstawieniu leku krzepnięcie normalizuje się dopiero po kilku dniach.

Siła działania warfaryny zależy nie tylko od dawki, ale też od diety (podaż witaminy K), chorób współistniejących, licznych leków oraz uwarunkowań genetycznych, dlatego zapotrzebowanie na lek bywa bardzo różne między pacjentami.

Farmakologia

Warfaryna należy do leków przeciwzakrzepowych, antagonistów witaminy K (kod ATC B01AA03), i jest syntetyczną pochodną kumaryny. Działanie przeciwzakrzepowe uzyskuje przez kompetycyjne blokowanie reduktazy epoksydu witaminy K oraz reduktazy witaminy K, co hamuje odtwarzanie zredukowanej witaminy KH2. Witamina KH2 jest konieczna do karboksylacji, a tym samym uczynnienia, zależnych od witaminy K czynników zespołu protrombiny (II, VII, IX i X) oraz naturalnych inhibitorów krzepnięcia, białka C i jego kofaktora białka S^1,2.

Ponieważ okres półtrwania poszczególnych czynników krzepnięcia jest różny (od 4 do 7 godzin dla czynnika VII do około 50 godzin dla czynnika II), nowa równowaga układu krzepnięcia ustala się dopiero po kilku dniach. Skuteczne zapobieganie zakrzepicy uzyskuje się zwykle po około pięciu dniach leczenia, a efekt przeciwzakrzepowy ustępuje w ciągu 4–5 dni po jego zakończeniu. Odpowiedź na warfarynę i zapotrzebowanie na dawkę zależą od zmienności genetycznej w genach CYP2C9 i VKORC1^1,2.

Farmakokinetyka

Warfaryna jest mieszaniną racemiczną enancjomerów, przy czym (S)-warfaryna działa przeciwzakrzepowo 2–5 razy silniej niż postać (R). Jej kinetyka jest niezależna od dawki, a wchłanianie z przewodu pokarmowego jest szybkie i całkowite.

Objętość dystrybucji jest względnie mała i wynosi około 0,14 l/kg, a warfaryna w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (98–99%).

Metabolizm przebiega niemal całkowicie do nieaktywnych metabolitów, przy czym (R)-warfaryna jest przekształcana między innymi przez CYP1A2, CYP3A4 i reduktazę karbonylową, a (S)-warfaryna niemal wyłącznie przez polimorficzny enzym CYP2C9. Polimorfizm CYP2C9 powoduje duże różnice międzyosobnicze w metabolizmie i stężeniach (S)-warfaryny. Okres półtrwania (t_½) wynosi od 37 do 89 godzin dla (R)-warfaryny oraz od 21 do 43 godzin dla (S)-warfaryny. Do 90% dawki doustnej wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów^1,2.

Wskazania leków z warfaryną

Wszystkie preparaty warfaryny wydawane są na receptę i mają wspólne wskazania niezależnie od mocy tabletki. Stosuje się je w leczeniu i zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej^1,2.

Warfarynę stosuje się także we wtórnym zapobieganiu zawałowi mięśnia sercowego oraz w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowo-zatorowym (udar lub zator w krążeniu obwodowym) po przebytym zawale serca^1,2.

Kolejnym wskazaniem jest zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów z migotaniem przedsionków, z patologią zastawek serca lub po protezowaniu zastawek^1,2.

Dawkowanie warfaryny

Dawkę warfaryny dobiera się indywidualnie na podstawie wskaźnika INR. Docelowy zakres INR wynosi 2,0–3,0 dla większości wskazań oraz 2,5–3,5 u pacjentów po protezowaniu zastawek serca.

Grupa	Dawka początkowa	Docelowy INR
Dorośli, prawidłowa masa ciała, samoistny INR poniżej 1,2	10 mg na dobę przez 3 kolejne dni, dalej według INR	2,0–3,0 (2,5–3,5 po protezowaniu zastawek)
Dorośli wrażliwi (podeszły wiek, drobna budowa, INR powyżej 1,2, choroby lub leki wpływające na leczenie)	5 mg na dobę przez 2 kolejne dni, dalej według INR	2,0–3,0
Leczenie ambulatoryjne przy wrodzonym niedoborze białka C lub S	5 mg na dobę przez 3 kolejne dni, po wstępnym podaniu heparyny	2,0–3,0
Dzieci	dawka nasycająca 0,2 mg/kg (przy INR 1,0–1,3), leczenie prowadzi pediatra	2,0–3,0
Noworodki	nie zaleca się ze względu na ryzyko niedoboru witaminy K	–

Oznaczenia INR wykonuje się codziennie aż do uzyskania stabilnej wartości docelowej, co zwykle wymaga 5 do 6 dni od rozpoczęcia leczenia, a następnie odstępy między pomiarami stopniowo wydłuża się, docelowo do 4 tygodni. W leczeniu długotrwałym dawkę koryguje się w ujęciu tygodniowym. Dołączenie lub odstawienie innych leków, choroba wątroby oraz zaburzenia wchłaniania witaminy K wymagają częstszej kontroli INR^1,2.

Jeśli konieczne jest szybkie uzyskanie działania przeciwzakrzepowego, leczenie rozpoczyna się od heparyny i kontynuuje ją równolegle z warfaryną przez co najmniej 5 do 7 dni, do czasu utrzymania docelowego INR przez co najmniej dwa dni^1,2.

Istotne przeciwwskazania do stosowania warfaryny

Ciąża

Warfaryna jest przeciwwskazana w pierwszym trymestrze oraz w ostatnich czterech tygodniach ciąży^1,2.

Skłonność do krwawień

Warfaryny nie stosuje się u pacjentów ze skłonnością do krwawień, w tym z chorobą von Willebranda, hemofiliami, małopłytkowością oraz zaburzeniami czynności płytek krwi^1,2.

Ciężka niewydolność i marskość wątroby

Warfaryna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby oraz z marskością wątroby^1,2.

Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze

Warfaryna jest przeciwwskazana przy nieleczonym lub niekontrolowanym nadciśnieniu tętniczym, które jest najczęstszym czynnikiem ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego^1,2.

Ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego

Przeciwwskazaniem jest niedawno przebyte krwawienie wewnątrzczaszkowe oraz stany predysponujące do takiego krwawienia, na przykład tętniaki tętnic mózgowych^1,2.

Skłonność do upadków

Warfaryny nie należy stosować u pacjentów ze skłonnością do częstych upadków spowodowanych stanem neurologicznym lub inną zmianą zdrowotną^1,2.

Zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego lub oka

Warfaryna jest przeciwwskazana u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w obrębie ośrodkowego układu nerwowego lub oka^1,2.

Stany predysponujące do krwawień z przewodu pokarmowego lub dróg moczowych

Przeciwwskazaniem są stany predysponujące do krwawień z przewodu pokarmowego lub dróg moczowych, na przykład powikłania po krwawieniach z przewodu pokarmowego, zapalenie uchyłka lub choroby nowotworowe w wywiadzie^1,2.

Infekcyjne zapalenie wsierdzia i wysięk osierdziowy

Warfaryna jest przeciwwskazana u pacjentów z infekcyjnym zapaleniem wsierdzia lub wysiękiem osierdziowym^1,2.

Stany utrudniające bezpieczne leczenie przeciwzakrzepowe

Przeciwwskazaniem są otępienie, psychozy, alkoholizm oraz inne stany, w których pacjent może nie przestrzegać zaleceń, a bezpieczne prowadzenie leczenia przeciwzakrzepowego nie jest możliwe^1,2.

Równoczesne stosowanie dziurawca zwyczajnego

Warfaryny nie wolno łączyć z preparatami dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), który silnie indukuje enzymy metabolizujące i osłabia jej działanie^1,2.

Środki ostrożności przy wydawaniu warfaryny

Monitorowanie INR i ryzyko interakcji

Warfaryna ma wąski zakres terapeutyczny, a ryzyko interakcji z innymi lekami, preparatami ziołowymi i suplementami diety jest duże. Przy każdym rozpoczynaniu lub kończeniu przyjmowania innego leku w trakcie leczenia warfaryną wskazane jest nasilone monitorowanie INR^1,2.

Zmienność genetyczna

Zapotrzebowanie na warfarynę zależy od zmienności genetycznej w genach CYP2C9 i VKORC1. Pacjenci wolno metabolizujący (CYP2C9) wymagają mniejszej dawki początkowej i podtrzymującej^1,2.

Martwica kumarynowa

Aby uniknąć martwicy kumarynowej, pacjentów z wrodzonym niedoborem białka C lub białka S należy w pierwszej kolejności leczyć heparyną, a początkowe dawki nasycające warfaryny nie mogą przekraczać 5 mg^1,2.

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku metabolizm warfaryny i wytwarzanie czynników krzepnięcia są spowolnione, co łatwo prowadzi do nadmiernego działania leku. Leczenie należy rozpoczynać ostrożnie, od mniejszych dawek^1,2.

Nawyki żywieniowe i podaż witaminy K

Należy unikać drastycznych zmian nawyków żywieniowych, ponieważ zawartość witaminy K w pożywieniu wpływa na skuteczność warfaryny. Znaczenie mają przejście na dietę wegetariańską, bardzo restrykcyjna dieta, a także wymioty, biegunka lub inne zaburzenia wchłaniania^1,2.

Choroby współistniejące zmieniające działanie leku

Nadczynność tarczycy, gorączka i niewyrównana niewydolność krążenia mogą nasilać działanie warfaryny, natomiast niedoczynność tarczycy je osłabia. W umiarkowanej niewydolności wątroby działanie leku ulega nasileniu, a w niewydolności nerek i zespole nerczycowym może się zwiększać lub zmniejszać, dlatego konieczne jest uważne monitorowanie stanu pacjenta i INR^1,2.

Nefropatia związana z lekami przeciwzakrzepowymi

U pacjentów z chorobą nerek w wywiadzie, a niekiedy również bez niej, może wystąpić ostre uszkodzenie nerek w związku z epizodami nadmiernej antykoagulacji i krwiomoczem. Przy zbyt wysokim INR i krwiomoczu (także mikroskopowym) zaleca się ścisłą obserwację i ocenę czynności nerek^1,2.

Kalcyfilaksja

Kalcyfilaksja to rzadki zespół zwapnienia naczyń z martwicą skóry i wysoką śmiertelnością, opisywany głównie u pacjentów dializowanych, ale zgłaszany również u osób przyjmujących warfarynę, także bez choroby nerek. Po jej rozpoznaniu należy rozważyć odstawienie warfaryny^1,2.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Warfaryna nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn^1,2.

Interakcje warfaryny

Leki przeciwpłytkowe, NLPZ i inne przeciwzakrzepowe + warfaryna

Leki wpływające na płytki i hemostazę pierwotną, takie jak kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, tyklopidyna, dipirydamol, doustne leki przeciwzakrzepowe działające bezpośrednio (dabigatran, apiksaban), większość NLPZ oraz penicyliny w dużych dawkach, nasilają ryzyko ciężkich powikłań krwotocznych. Jeśli pacjent wymaga leczenia przeciwbólowego, zalecane są paracetamol lub opioidy^1,2.

Inhibitory CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4 + warfaryna

Leki hamujące aktywność cytochromów metabolizujących warfarynę, na przykład amiodaron, metronidazol oraz przeciwgrzybicze pochodne azolowe (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, także w żelu doustnym), zwiększają jej stężenie w osoczu i wartość INR, zwiększając ryzyko krwawienia. Może być konieczne zmniejszenie dawki warfaryny i częstsza kontrola INR^1,2.

Induktory CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4 + warfaryna

Leki indukujące metabolizm warfaryny, na przykład ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i prymidon, obniżają jej stężenie i wartość INR, co grozi utratą skuteczności. Po zakończeniu leczenia induktorem działanie może utrzymywać się jeszcze przez kilka tygodni, dlatego konieczne jest wtedy monitorowanie INR^1,2.

Dziurawiec zwyczajny + warfaryna

Preparaty dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) indukują enzymy metabolizujące i osłabiają działanie warfaryny, dlatego ich łączenie jest przeciwwskazane. Działanie indukujące może utrzymywać się do 2 tygodni po zaprzestaniu przyjmowania dziurawca^1,2.

Antybiotyki + warfaryna

Wiele antybiotyków zmniejsza wytwarzanie witaminy K2 przez bakterie jelitowe, co nasila działanie warfaryny, zwłaszcza u pacjentów z niedostateczną podażą witaminy K w diecie. Erytromycyna i niektóre cefalosporyny dodatkowo hamują zależne od witaminy K wytwarzanie czynników krzepnięcia^1,2.

Pochodne sulfonylomocznika + warfaryna

Warfaryna może nasilać działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych z grupy pochodnych sulfonylomocznika, co zwiększa ryzyko hipoglikemii^1,2.

Leki przeciwdepresyjne SSRI i SNRI + warfaryna

Leki przeciwdepresyjne z grupy SNRI (na przykład wenlafaksyna, duloksetyna) oraz SSRI (na przykład fluoksetyna, sertralina) stosowane z warfaryną zwiększają ryzyko krwawienia^1,2.

Witamina K w diecie + warfaryna

Duża podaż witaminy K w diecie osłabia działanie warfaryny, a jej niedobór (na przykład z powodu biegunki) działanie to nasila. Spożycie zielonych warzyw i liści, będących najobfitszym źródłem witaminy K, powinno być podczas leczenia możliwie równomierne^1,2.

Sok żurawinowy i alkohol + warfaryna

Sok żurawinowy i inne wyroby z żurawiny mogą nasilać działanie warfaryny i należy ich unikać. Spożycie dużych ilości alkoholu u pacjentów z niewydolnością wątroby również zwiększa działanie leku^1,2.

Preparaty ziołowe i suplementy diety + warfaryna

Niektóre preparaty ziołowe nasilają działanie warfaryny, na przykład miłorząb (Ginkgo biloba), czosnek (Allium sativum), arcydzięgiel (Angelica sinensis) i szałwia (Salvia miltiorrhiza), a inne je osłabiają, na przykład żeń-szeń (Panax spp.). Zwiększenie INR opisywano także przy stosowaniu glukozaminy oraz siarczanu chondroityny, dlatego suplementy diety należy stosować ostrożnie i pod kontrolą INR^1,2.

Palenie tytoniu + warfaryna

Palenie może zwiększać klirens warfaryny, przez co palacze mogą wymagać nieco większych dawek, a zaprzestanie palenia nasila działanie leku. Podczas rzucania palenia konieczne jest dokładne monitorowanie INR^1,2.

Działania niepożądane warfaryny

⚠ Krwawienia

Krwawienie jest częstym () powikłaniem leczenia warfaryną. Ogólny odsetek krwawień wynosi około 8% na rok, w tym mniej ciężkich około 6%, ciężkich około 1% oraz śmiertelnych około 0,25% rocznie. Ryzyko rośnie wraz ze wzrostem INR ponad zakres docelowy, a najczęstszym czynnikiem ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego jest nieleczone lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze^1,2.

⚠ Martwica kumarynowa

Martwica kumarynowa jest rzadkim () powikłaniem (poniżej 0,1%), które ujawnia się zwykle między 3. a 10. dobą leczenia, u około 90% chorych to kobiety. Objawia się początkowo ciemniejącymi zmianami skórnymi z obrzękiem, przechodzącymi w zmiany martwicze, a jej podłożem jest względny niedobór białek C i S^1,2.

Zespół purpurowego palucha

Zespół purpurowego palucha jest działaniem rzadkim (), dotyczącym z reguły mężczyzn z miażdżycą. Pojawiają się symetryczne, purpurowe zmiany skóry paluchów i podeszew z piekącym bólem, ustępujące zwykle po odstawieniu warfaryny^1,2.

Zapalenie naczyń i zwapnienia tchawicze

Zapalenie naczyń oraz zwapnienia tchawicze występują bardzo rzadko ()^1,2.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności, wymioty i biegunka są działaniem częstym ()^1,2.

Zaburzenia wątroby

Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz cholestatyczne zapalenie wątroby występują bardzo rzadko ()^1,2.

Zaburzenia skóry

Przemijające łysienie oraz wysypka są działaniem bardzo rzadkim ()^1,2.

⚠ Kalcyfilaksja

Kalcyfilaksja, czyli zwapnienie naczyń z martwicą skóry, jest działaniem o nieznanej częstości () i wiąże się z wysoką śmiertelnością^1,2.

⚠ Nefropatia związana z lekami przeciwzakrzepowymi

Nefropatia związana z lekami przeciwzakrzepowymi, przebiegająca z ostrym uszkodzeniem nerek, jest działaniem o nieznanej częstości ()^1,2.

Reakcje alergiczne

Reakcje alergiczne, objawiające się zwykle wysypką, występują bardzo rzadko ()^1,2.

Priapizm i zatorowość cholesterolowa

Priapizm oraz zatorowość cholesterolowa są działaniami bardzo rzadkimi ()^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a warfaryna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych warfaryna przenika przez łożysko i jest przeciwwskazana w pierwszym trymestrze ciąży ze względu na działanie teratogenne (płodowy zespół warfarynowy i wady rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego). Jej stosowanie jest przeciwwskazane również w ostatnich czterech tygodniach ciąży ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia u matki i płodu oraz umieralności płodowej, zwłaszcza podczas porodu. Jeśli to możliwe, należy unikać warfaryny przez całą ciążę, a decyzję o jej zastosowaniu w szczególnych okolicznościach podejmuje lekarz specjalista^1,2.

Karmienie piersią a warfaryna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych warfaryna nie przenika do mleka kobiet karmiących piersią, dlatego podczas leczenia warfaryną można karmić piersią^1,2.

Produkty handlowe z warfaryną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Warfin	tabletki 3 mg	Rp
Warfin	tabletki 5 mg	Rp