Witamina K1 (fitomenadion)

Witamina rozpuszczalna w tłuszczach z grupy środków hemostatycznych (kod ATC B02BA01), niezbędna do wątrobowej syntezy czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (II, VII, IX i X). Stosowana jako odtrutka odwracająca działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych będących antagonistami witaminy K oraz w skazach krwotocznych wynikających z jej niedoboru. Dostępna wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w dwóch postaciach o różnym przeznaczeniu: tabletkach drażowanych do podania doustnego oraz roztworze i emulsji do wstrzykiwań podawanych domięśniowo lub dożylnie.

Postać doustna (tabletki drażowane) służy do korygowania mniej nasilonych zaburzeń krzepnięcia z niedoboru witaminy K, pod warunkiem zachowanego wchłaniania jelitowego. Postacie do wstrzykiwań stosuje się w krwawieniach ciężkich lub zagrażających życiu, a emulsja jest dodatkowo przeznaczona do profilaktyki i leczenia krwawień z niedoboru witaminy K u noworodków.

Działanie fitomenadionu

Fitomenadion (witamina K1) jest rozpuszczalną w tłuszczach witaminą niezbędną do wytwarzania w wątrobie czynników krzepnięcia zespołu protrombiny. Bez odpowiedniej podaży witaminy K organizm nie jest w stanie syntetyzować czynnych postaci tych czynników, przez co wzrasta skłonność do krwawień. Podanie fitomenadionu uzupełnia ten niedobór i przywraca prawidłowe krzepnięcie krwi.

Jako odtrutka przewyższa skuteczniej inne pochodne witaminy K, dlatego jest lekiem z wyboru przy odwracaniu działania doustnych antykoagulantów pochodnych kumaryny. Efektu nie należy się jednak spodziewać natychmiast, ponieważ odtworzenie czynników krzepnięcia wymaga czasu. Fitomenadion nie hamuje działania leków przeciwzakrzepowych z innych grup, w tym heparyny, i u osób bez niedoboru witaminy K pozostaje praktycznie pozbawiony aktywności farmakologicznej.

Farmakologia

Witamina K1 jest niezbędna do syntezy w wątrobie czynników krzepnięcia zespołu protrombiny: czynnika II (protrombiny), czynnika VII (prokonwertyny), czynnika IX (czynnika Christmasa) i czynnika X (czynnika Stuarta-Prowera)¹. Działa jako koenzym enzymu mikrosomalnego katalizującego posttranslacyjną karboksylację reszt kwasu glutaminowego w cząsteczkach prekursorów tych czynników, a prawdopodobnie bierze także udział w tworzeniu reszt kwasu gamma-karboksyglutaminowego w tkance kostnej i nerkach¹.

Zapobiegawcze i lecznicze zastosowanie witaminy K1 opiera się na jej roli w produkcji czynników krzepnięcia oraz na korygowaniu awitaminozy powstającej po zaburzeniu flory jelitowej przez antybiotyki i chemioterapeutyki². Gdy zachodzi konieczność zastosowania odtrutki po przedawkowaniu leków przeciwzakrzepowych, podaje się witaminę K1, ponieważ pozostałe pochodne witaminy K są mniej skuteczne³.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym fitomenadion wchłania się z przewodu pokarmowego, jednak do wchłaniania niezbędna jest obecność soli kwasów żółciowych. Początkowo gromadzi się w wątrobie, gdzie jego stężenie szybko spada, a w pozostałych tkankach osiąga niewielkie stężenia¹. Działanie postaci doustnej występuje zwykle po 6-10 godzinach, a do osiągnięcia pełnego efektu farmakologicznego konieczne może być nawet 24-48 godzin¹.

W osoczu około 90% witaminy K1 wiąże się z lipoproteinami. Po podaniu domięśniowym 10 mg witaminy K1 jej stężenie w osoczu wynosi od 10 do 20 mikrogramów/l, a dostępność po podaniu domięśniowym sięga około 50%³. Po podaniu domięśniowym witamina K jest całkowicie wchłaniana i koncentruje się w wątrobie, ale nie jest w niej magazynowana, a jej stężenie szybko spada².

Metabolizm fitomenadionu polega na szybkim przekształceniu w związki o większej polarności. Metabolity wydalane z moczem są kwasami karboksylowymi ze skróconym łańcuchem bocznym, sprzężonymi z kwasem glukuronowym, natomiast metabolitów obecnych w żółci nie zidentyfikowano^1,2. Okres półtrwania (t_½) w osoczu po podaniu domięśniowym wynosi około 1,5 do 3 godzin³, a biologiczny okres półtrwania oceniano na 1,2 do 3,5 godziny².

Wskazania leków z fitomenadionem

Wskazania różnią się między postaciami, wszystkie preparaty wydaje się na receptę. Tabletki drażowane stosuje się w zaburzeniach krzepnięcia wywołanych nieprawidłową syntezą czynników zespołu protrombiny związaną z niedoborem witaminy K1 lub zaburzeniem jej przemian: w hipoprotrombinemii wywołanej doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (pochodnymi kumaryny i indandionu), w hipoprotrombinemii w przebiegu leczenia lekami przeciwbakteryjnymi niszczącymi florę jelitową, w hipoprotrombinemii związanej z hamowaniem działania witaminy K1 (na przykład przez antybiotyki o szerokim spektrum, salicylany, sulfonamidy) oraz w hipoprotrombinemii w przebiegu żółtaczki mechanicznej lub przetoki żółciowej, w tym ostatnim przypadku tylko z jednoczesnym podawaniem soli kwasów żółciowych¹.

Roztwór do wstrzykiwań przeznaczony jest do leczenia krwawienia wywołanego przedawkowaniem leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny lub krwawienia wywołanego innym nabytym niedoborem czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (czynników II, VII, IX i X)³.

Emulsja do wstrzykiwań ma najszersze wskazania. Obejmują one zapobieganie i leczenie krwawień wywołanych obniżoną krzepliwością wskutek hipowitaminozy lub awitaminozy witaminy K, powikłania krwotoczne leczenia pośrednimi antykoagulantami (na przykład warfaryną), hipokoagulację po długotrwałej niedrożności dróg żółciowych, w chorobach jelit z zaburzeniami wchłaniania oraz po długotrwałym leczeniu antybiotykami, sulfonamidami i salicylanami, hipokoagulację we wczesnych stadiach marskości wątroby, a także zastosowanie przed porodem w celu zapobiegania krwawieniom u matki i noworodka oraz leczenie krwotoków u noworodków i przygotowanie przedoperacyjne pacjentów ze zmniejszoną krzepliwością krwi².

Dawkowanie fitomenadionu

Dawka i droga podania zależą od nasilenia krwawienia i wskazania. W stanach mniej nasilonych i przy zachowanym wchłanianiu preferuje się drogę doustną, a w krwawieniach ciężkich drogę pozajelitową, przy czym dawki dożylne podaje się zawsze powoli i po rozcieńczeniu. O dalszym dawkowaniu decyduje kontrola czasu protrombinowego.

Postać i wskazanie	Dawka	Uwagi
Tabletki, hipoprotrombinemia po doustnych lekach przeciwzakrzepowych (dorośli)	początkowo 10 mg (maksymalnie 30 mg, wyjątkowo 50 mg)	dawkę można powtórzyć, jeśli po 12-48 godzinach czas protrombinowy nie skrócił się zadowalająco1
Tabletki, hipoprotrombinemia z innych przyczyn (dorośli)	10 do 30 mg (wyjątkowo 50 mg)	wielkość dawki zależy od stanu pacjenta i reakcji na leczenie, u osób w podeszłym wieku dolny zakres dawek1
Roztwór, ciężkie krwawienie po przedawkowaniu leków przeciwzakrzepowych (dorośli)	10 do 20 mg powoli dożylnie lub w infuzji	oznaczyć czas protrombinowy po 3 godzinach i w razie potrzeby powtórzyć, nie przekraczać 40 mg na dobę3
Roztwór, mniej nasilone i inne krwawienia (dorośli)	10 do 20 mg domięśniowo	w razie konieczności dawkę można powtórzyć3
Roztwór, dzieci powyżej 2 lat	1 do 5 mg dożylnie po rozcieńczeniu	dawkę ustala się indywidualnie, zaleca się konsultację hematologiczną3
Emulsja, krwawienie po pośrednich antykoagulantach (dorośli)	10 do 20 mg powolnym wstrzyknięciem dożylnym po rozcieńczeniu	schemat można powtórzyć po 3-4 godzinach, w łagodnych przypadkach droga domięśniowa2
Emulsja, zdrowe noworodki urodzone w wieku ciążowym powyżej 36 tygodnia	1 mg domięśniowo przy urodzeniu lub niedługo po urodzeniu	profilaktyka krwawień z niedoboru witaminy K2
Emulsja, wcześniaki o masie ciała poniżej 2,5 kg	0,4 mg/kg masy ciała domięśniowo lub dożylnie przy urodzeniu	liczbę i częstość kolejnych dawek ustala się wg stanu krzepnięcia2

Dla obu postaci do wstrzykiwań maksymalna dawka pojedyncza wynosi 20 mg, a maksymalna dawka dobowa 40 mg fitomenadionu, niezależnie od drogi podania². Roztworu Vitacon nie należy podawać dożylnie w dawce większej niż 40 mg na dobę, a przy podaniu dożylnym rozcieńcza się go i podaje w infuzji trwającej 20 do 30 minut lub bardzo powoli³. Emulsję do podania dożylnego rozcieńcza się pięciokrotnie i podaje z szybkością 1 ml na 20 sekund².

Istotne przeciwwskazania do stosowania fitomenadionu

Poza nadwrażliwością na substancję czynną lub substancje pomocnicze charakterystyki produktów leczniczych nie wymieniają bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania fitomenadionu, co wiąże się z jego niską toksycznością. Praktyczne ograniczenia dotyczą głównie substancji pomocniczych postaci do wstrzykiwań oraz stosowania u małych dzieci, i zostały ujęte wśród środków ostrożności.

Nadwrażliwość na makrogologlicerolu rycynooleinian (roztwór do wstrzykiwań)

Roztworu Vitacon nie należy podawać pacjentom, u których w przeszłości występowały nietypowe lub alergiczne reakcje na makrogologlicerolu rycynooleinian (Cremophor EL) albo na witaminę K1, dlatego przed podaniem należy zebrać wywiad w tym kierunku³.

Środki ostrożności przy wydawaniu fitomenadionu

Opóźniony początek działania

Ponieważ do syntezy czynników krzepnięcia po podaniu fitomenadionu konieczny jest czas, nie należy oczekiwać natychmiastowej poprawy. Działanie występuje zwykle po 6-10 godzinach, a pełny efekt może wymagać nawet 24-48 godzin, dlatego przy krwawieniu zagrażającym życiu leczenie łączy się z przetoczeniem świeżej pełnej krwi, mrożonego osocza lub koncentratu czynników krzepnięcia^1,3.

Ryzyko reakcji rzekomoanafilaktycznych i zakaz szybkiego wstrzyknięcia dożylnego

Roztwór Vitacon zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian, który w badaniach na zwierzętach wywoływał reakcje rzekomoanafilaktyczne związane z uwalnianiem histaminy, czego nie można wykluczyć u ludzi. Produktu nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym, ponieważ mogą wystąpić zaczerwienienie twarzy, nadmierne pocenie, duszność, ucisk i ból w klatce piersiowej oraz obwodowa niewydolność krążenia, a preferowaną drogą jest infuzja trwająca 20 do 30 minut po uprzednim rozcieńczeniu³.

Zawartość alkoholu benzylowego i ograniczenia u dzieci

Roztwór Vitacon zawiera 9 mg alkoholu benzylowego w każdym mililitrze. Dożylne podawanie alkoholu benzylowego noworodkom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych i zgonu (tak zwany zespół dyszący, gasping syndrome), a z uwagi na ryzyko kumulacji u małych dzieci produktu nie należy podawać dzieciom poniżej 3 lat dłużej niż przez tydzień bez zalecenia lekarza lub farmaceuty. Roztworu Vitacon nie zaleca się wcześniakom, noworodkom ani dzieciom poniżej 2 lat³.

Ryzyko nawrotu zakrzepicy przy dużych dawkach

Zastosowanie witaminy K1 u pacjentów wymagających leczenia przeciwzakrzepowego może przywrócić zagrożenie zmianami zakrzepowymi, dlatego stosuje się możliwie małe dawki i często kontroluje czas protrombinowy. Przy dużych dawkach i jednoczesnym przerwaniu leczenia przeciwzakrzepowego maksymalne działanie witaminy K1 może wystąpić po 24 godzinach, czemu może towarzyszyć niepożądany wzrost krzepliwości i ryzyko zdarzenia zakrzepowo-zatorowego^1,2.

Ograniczona skuteczność w chorobach wątroby i hipoprotrombinemii dziedzicznej

Fitomenadion jest nieskuteczny w leczeniu dziedzicznej hipoprotrombinemii oraz hipoprotrombinemii wywołanej ciężkimi chorobami wątroby. W chorobach wątroby przebiegających z zaburzeniami krzepnięcia brak reakcji na przeciętne dawki nie uzasadnia stosowania dawek dużych, ponieważ zwykle wskazuje, że zaburzenia nie wynikają z niedoboru witaminy K¹. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaawansowanymi chorobami wątroby².

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

U pacjentów z rozpoznanym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej witamina K może wywołać hemolizę krwinek czerwonych, dlatego przed podaniem należy rozważyć stosunek ryzyka do korzyści. Fitomenadion może też zwiększać stężenie bilirubiny w surowicy².

Konieczność soli kwasów żółciowych przy podaniu doustnym

Doustne stosowanie witaminy K1 jest uzasadnione tylko wtedy, gdy może ona zostać wchłonięta z przewodu pokarmowego. Jeśli ilość żółci wydzielanej do przewodu pokarmowego jest niedostateczna, konieczne jest dodatkowe doustne podawanie soli kwasów żółciowych, bez których witamina nie zostanie wchłonięta¹.

Substancje pomocnicze tabletek

Tabletki drażowane zawierają laktozę jednowodną i sacharozę, dlatego nie powinni ich stosować pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy lub fruktozy, brakiem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy ani niedoborem sacharazy-izomaltazy. Ze względu na zawartość żółcieni chinolinowej laku (E 104) produkt może powodować reakcje alergiczne¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Fitomenadion nie ma ujemnego wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn^1,2.

Interakcje fitomenadionu

Doustne leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny i indandionu) + fitomenadion

Stosowanie fitomenadionu może prowadzić do przejściowej oporności na doustne leki przeciwzakrzepowe. U pacjentów ze wskazaniami do leczenia przeciwzakrzepowego, którzy otrzymali duże dawki fitomenadionu, może być konieczne zastosowanie początkowo większej dawki doustnego antykoagulantu lub leku z innej grupy, na przykład heparyny¹. Poza tym antagonistycznym oddziaływaniem nie są znane inne interakcje o znaczeniu klinicznym³.

Fenacetyna, sulfonamidy i chinina + fitomenadion

Jednoczesne podawanie fenacetyny, sulfonamidu lub chininy z fitomenadionem może zwiększać ryzyko działania hemolitycznego².

Leki wypierające bilirubinę z połączeń z białkami + fitomenadion

Jednoczesne podawanie leków wypierających bilirubinę z wiązania z białkami (na przykład sulfonamidów) noworodkom ze zwiększoną hemolizą może zwiększać ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu².

Cholestyramina + fitomenadion

Cholestyramina zmniejsza wchłanianie witaminy K1 z przewodu pokarmowego².

Działania niepożądane fitomenadionu

Profil działań niepożądanych zależy od postaci. Tabletki drażowane są dobrze tolerowane, natomiast postacie do wstrzykiwań mogą wywoływać reakcje w miejscu podania oraz, zwłaszcza przy zbyt szybkim podaniu dożylnym, reakcje rzekomoanafilaktyczne.

Brak działań niepożądanych po tabletkach

Po zastosowaniu fitomenadionu w postaci tabletek nie obserwowano działań niepożądanych¹.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia i odczyny skórne

Po podaniu emulsji reakcja, stan zapalny i ból w miejscu wstrzyknięcia oraz wysypka występują niezbyt często (), a nadmierna potliwość ma nieznaną częstość ()². Po podaniu domięśniowym roztworu Vitacon, zwłaszcza w powtarzanych wstrzyknięciach, mogą wystąpić reakcje skórne w miejscu wstrzykiwania, a bardzo rzadko () po podaniu dożylnym odnotowywano podrażnienie lub zapalenie żył³.

⚠ Reakcje rzekomoanafilaktyczne i zapaść krążeniowa po podaniu dożylnym

Po zbyt szybkim wstrzyknięciu dożylnym roztworu Vitacon może wystąpić zaczerwienienie twarzy, nadmierne pocenie, duszność, ucisk i ból w klatce piersiowej, sinica, a nawet zapaść krążeniowa, co wiąże się z zawartym w preparacie makrogologlicerolu rycynooleinianem uwalniającym histaminę³. Po podaniu emulsji zapaść krążeniowa, sinica i skurcz oskrzeli występują z nieznaną częstością ()².

⚠ Niedokrwistość hemolityczna i żółtaczka u noworodków

Po podaniu emulsji niedokrwistość hemolityczna związana z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej oraz żółtaczka u noworodków występują z nieznaną częstością ()². U noworodków, zwłaszcza wcześniaków, duże dawki mogą powodować niedokrwistość hemolityczną oraz żółtaczkę jąder podkorowych mózgu wskutek wypierania bilirubiny z połączeń z albuminami².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a fitomenadion

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest badań bezpieczeństwa stosowania fitomenadionu w okresie ciąży u ludzi, a fitomenadion przenika przez łożysko. Nie wiadomo, czy może powodować zaburzenia rozwojowe u płodu ludzkiego, a badania na zwierzętach z emulsją wykazały toksyczność reprodukcyjną^1,2. Fitomenadion należy stosować w ciąży jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu³. W przypadku roztworu do wstrzykiwań u kobiet w ciąży dodatkowej ostrożności wymaga zawartość alkoholu benzylowego ze względu na ryzyko kumulacji i toksyczności³.

Karmienie piersią a fitomenadion

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych witamina K1 przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach¹. Stosowanie roztworu Vitacon w dawkach terapeutycznych u kobiet karmiących piersią nie wiąże się z ryzykiem dla dziecka, jednak produktu tego nie zaleca się jako profilaktyki choroby krwotocznej noworodków, a przy jego stosowaniu należy uwzględnić zawartość alkoholu benzylowego³. W przypadku emulsji podawanej wcześniakom i noworodkom może wystąpić żółtaczka, żółtaczka jąder podkorowych mózgu i niedokrwistość hemolityczna z powodu powolnej biotransformacji fitomenadionu w niedojrzałej wątrobie².

Produkty handlowe z fitomenadionem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Phytomenadione BB Pharma	emulsja do wstrzykiwań 10 mg/ml	Rp
Vitacon	roztwór do wstrzykiwań 10 mg/ml	Rp
Vitacon	tabletki drażowane 10 mg	Rp