Wortioksetyna

Wielomodalny lek przeciwdepresyjny zaliczany do grupy inne leki przeciwdepresyjne. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci tabletek powlekanych o mocy 5 mg, 10 mg, 15 mg i 20 mg. Stosowany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych.

Działanie wortioksetyny

Wortioksetyna jest lekiem przeciwdepresyjnym o działaniu wielomodalnym, co odróżnia ją od typowych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. Poza hamowaniem transportera serotoniny oddziałuje bezpośrednio na kilka podtypów receptorów serotoninergicznych, co przekłada się na modulację przekaźnictwa w wielu układach neuronalnych i odpowiada za jej działanie przeciwdepresyjne.

Lek przyjmuje się doustnie raz na dobę, niezależnie od posiłku. Efekt terapeutyczny może nie pojawić się w pierwszych tygodniach leczenia, a po ustąpieniu objawów terapię kontynuuje się przez dłuższy czas dla utrwalenia odpowiedzi.

Farmakologia

Uważa się, że mechanizm działania wortioksetyny wiąże się z bezpośrednim modulowaniem aktywności receptorów serotoninergicznych oraz zahamowaniem aktywności przenośnika serotoniny (5-HT). Dane niekliniczne wskazują, że wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D, częściowym agonistą receptora 5-HT1B, agonistą receptora 5-HT1A oraz inhibitorem transportera 5-HT, co prowadzi do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, głównie serotoninowym, ale prawdopodobnie także noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu¹.

W badaniach z pozytonową tomografią emisyjną u ludzi średnie zajęcie transportera 5-HT w jądrach szwu wynosiło około 50% po dawce 5 mg na dobę, 65% po dawce 10 mg na dobę i ponad 80% po dawce 20 mg na dobę, a skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz z dawką².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym wortioksetyna wchłania się dobrze, choć powoli, a jej stężenie maksymalne (C_max) w osoczu występuje w ciągu 7 do 11 godzin. Bezwzględna biodostępność wynosi 75%, a pokarm nie wpływa na farmakokinetykę leku².

Średnia objętość dystrybucji wynosi 2600 l, co wskazuje na intensywną dystrybucję pozanaczyniową, a wortioksetyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza, w 98 do 99%, niezależnie od stężenia¹.

Wortioksetyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, głównie w procesie oksydacji katalizowanej przez CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9, po czym metabolity są sprzęgane z kwasem glukuronowym. Głównym izoenzymem odpowiadającym za metabolizm jest CYP2D6, a główny metabolit jest farmakologicznie nieaktywny. Sama wortioksetyna nie wywierała istotnego wpływu hamującego ani indukującego na izoenzymy cytochromu P450 i jest jedynie słabym substratem oraz inhibitorem glikoproteiny P².

Średni okres półtrwania (t_½) eliminacji wynosi 66 godzin, a klirens po podaniu doustnym 33 l/h. Około dwie trzecie nieaktywnych metabolitów jest wydalane z moczem, a około jedna trzecia z kałem, przy czym w postaci niezmienionej z kałem wydalane są jedynie nieznaczne ilości leku. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są po około 2 tygodniach, a farmakokinetyka jest liniowa i niezależna od czasu w badanym zakresie dawek¹.

Stężenie wortioksetyny w osoczu było około dwukrotnie większe u osób ze słabym metabolizmem przez CYP2D6 niż u osób z dobrym funkcjonowaniem tego izoenzymu. Nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od czynności nerek ani wątroby².

Wskazania leków z wortioksetyną

Wskazanie jest wspólne dla wszystkich mocy tabletek, które różnią się jedynie zakresem stosowanej dawki. Wortioksetynę na receptę stosuje się w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych¹.

Wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z dużym zaburzeniem depresyjnym, ponieważ nie wykazano skuteczności leku w tej grupie wiekowej².

Dawkowanie wortioksetyny

Grupa	Dawka na dobę	Maksymalnie na dobę
Dorośli poniżej 65 lat	początkowo 10 mg raz na dobę, zakres 5–20 mg	20 mg
Pacjenci w wieku 65 lat i starsi	początkowo 5 mg raz na dobę	20 mg, powyżej 10 mg z ostrożnością
Zaburzenia czynności nerek lub wątroby	bez modyfikacji dawki	20 mg

Początkowa, zalecana dawka u dorosłych poniżej 65 lat wynosi 10 mg wortioksetyny raz na dobę, a w zależności od odpowiedzi pacjenta można ją zwiększyć maksymalnie do 20 mg lub zmniejszyć do 5 mg raz na dobę. Po ustąpieniu objawów depresji leczenie kontynuuje się co najmniej przez 6 miesięcy dla utrwalenia odpowiedzi przeciwdepresyjnej¹.

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych jako dawkę początkową należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną dawkę 5 mg raz na dobę, a leczenie dawkami większymi niż 10 mg raz na dobę wymaga ostrożności ze względu na ograniczone dane w tej grupie².

Aby uniknąć wystąpienia objawów odstawienia, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki, jednak nie ma wystarczających danych, aby przedstawić konkretny schemat takiego zmniejszania¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania wortioksetyny

Jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy

Jednoczesne stosowanie wortioksetyny z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) lub selektywnymi inhibitorami MAO-A jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego. Leczenia wortioksetyną nie wolno rozpoczynać przez co najmniej 14 dni po zakończeniu leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO, a stosowanie wortioksetyny należy przerwać na co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia takim inhibitorem².

Środki ostrożności przy wydawaniu wortioksetyny

Myśli i zachowania samobójcze u młodych pacjentów

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa, a poprawa może nie nastąpić w pierwszych tygodniach leczenia. Metaanaliza badań kontrolowanych placebo wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych po lekach przeciwdepresyjnych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat. Pacjentów, zwłaszcza z grupy dużego ryzyka, należy ściśle obserwować na początku terapii i po każdej zmianie dawki, a pacjenta i jego opiekunów uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłoszenia pogorszenia stanu lub pojawienia się myśli samobójczych¹.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat z dużym zaburzeniem depresyjnym, ze względu na brak wykazanej skuteczności. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi częściej niż w grupie placebo obserwowano zachowania samobójcze oraz wrogość, w tym agresję, zachowania buntownicze i gniew, a myśli samobójcze występowały u nich, zwłaszcza u młodzieży, częściej niż u dorosłych².

Zespół serotoninowy i złośliwy zespół neuroleptyczny

Po zastosowaniu wortioksetyny może wystąpić zespół serotoninowy lub złośliwy zespół neuroleptyczny, które są chorobami potencjalnie zagrażającymi życiu. Ryzyko wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu substancji serotoninergicznych, w tym opioidów i tryptanów, leków zaburzających metabolizm serotoniny, w tym inhibitorów MAO, oraz leków przeciwpsychotycznych i innych antagonistów dopaminy. W razie wystąpienia objawów, takich jak pobudzenie, hipertermia, sztywność mięśni czy niestabilność układu wegetatywnego, leczenie należy natychmiast przerwać¹.

Napady drgawkowe

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych wiąże się z ryzykiem napadów drgawkowych, dlatego leczenie wortioksetyną należy rozpoczynać ostrożnie u pacjentów z napadami w wywiadzie lub z niestabilną padaczką. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpią napady drgawkowe lub jeśli zwiększy się ich częstość².

Mania i stany maniakalne

Wortioksetynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z manią lub łagodnymi stanami maniakalnymi w wywiadzie, a w razie wejścia pacjenta w fazę maniakalną leczenie należy przerwać¹.

Agresja i pobudzenie

Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi, w tym wortioksetyną, mogą odczuwać agresję, złość, pobudzenie i drażliwość, dlatego stan pacjenta i przebieg choroby należy ściśle monitorować, a pacjenta i jego opiekunów uprzedzić o konieczności zgłoszenia się do lekarza w razie nasilenia takich zachowań².

Nieprawidłowe krwawienia

Po lekach przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym, w tym wortioksetynie, rzadko zgłaszano zaburzenia krwawienia, takie jak wylewy podskórne, plamica oraz krwawienia z przewodu pokarmowego lub z dróg rodnych. Ostrożność jest wskazana u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe lub leki wpływające na czynność płytek krwi, w tym atypowe leki przeciwpsychotyczne, fenotiazyny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, niesteroidowe leki przeciwzapalne i kwas acetylosalicylowy, a także u osób ze skłonnością do krwawień¹.

Hiponatremia

Hiponatremia, prawdopodobnie związana z nieprawidłowym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego, była rzadko zgłaszana po lekach przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym. Ostrożność jest wskazana u pacjentów z czynnikami ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku, pacjenci z marskością wątroby lub przyjmujący leki wywołujące hiponatremię, a w razie objawów należy rozważyć przerwanie leczenia².

Jaskra

Zgłaszano rozszerzenie źrenic w związku ze stosowaniem leków przeciwdepresyjnych, w tym wortioksetyny, co może zwężać kąt przesączania i prowadzić do wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego oraz jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Ostrożność jest wskazana u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania¹.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania wortioksetyny u pacjentów w podeszłym wieku z epizodami dużej depresji są ograniczone, dlatego leczenie pacjentów w wieku 65 lat i starszych dawkami większymi niż 10 mg raz na dobę wymaga ostrożności².

Wpływ na wyniki badań moczu na obecność narkotyków

Zgłaszano fałszywie dodatnie wyniki testów immunologicznych na obecność metadonu w moczu u pacjentów przyjmujących wortioksetynę. Dodatnie wyniki badań przesiewowych moczu należy interpretować ostrożnie i rozważyć ich potwierdzenie alternatywną metodą analityczną¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Wortioksetyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ zgłaszano jednak działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, pacjenci powinni zachować ostrożność, zwłaszcza po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki².

Interakcje wortioksetyny

Inhibitory monoaminooksydazy i inne leki serotoninergiczne + wortioksetyna

Wortioksetyna jest przeciwwskazana we wszelkich skojarzeniach z nieodwracalnymi nieselektywnymi inhibitorami MAO oraz z odwracalnym selektywnym inhibitorem MAO-A moklobemidem i odwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO linezolidem, ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego. Jednoczesne stosowanie innych leków serotoninergicznych, w tym opioidów, takich jak tramadol, oraz tryptanów, takich jak sumatryptan, również może prowadzić do zespołu serotoninowego¹.

Selektywne inhibitory MAO-B + wortioksetyna

Połączenie wortioksetyny z nieodwracalnymi selektywnymi inhibitorami MAO-B, takimi jak selegilina lub razagilina, wymaga ostrożności i ścisłego monitorowania pod kątem zespołu serotoninowego, mimo że spodziewane ryzyko jest tu mniejsze niż przy inhibitorach MAO-A².

Ziele dziurawca i leki obniżające próg drgawkowy + wortioksetyna

Jednoczesne stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może zwiększać częstość działań niepożądanych, w tym zespołu serotoninowego. Ponieważ leki przeciwdepresyjne o działaniu serotoninergicznym mogą obniżać próg drgawkowy, ostrożność jest wskazana także przy jednoczesnym stosowaniu innych leków obniżających ten próg, takich jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki, meflochina, bupropion i tramadol¹.

Silne inhibitory CYP2D6 + wortioksetyna

Bupropion, silny inhibitor CYP2D6, zwiększał ekspozycję na wortioksetynę wyrażoną polem pod krzywą 2,3-krotnie, a działania niepożądane były częstsze przy takim skojarzeniu. W zależności od odpowiedzi pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki wortioksetyny, jeśli dołączony zostanie silny inhibitor CYP2D6, taki jak bupropion, chinidyna, fluoksetyna lub paroksetyna².

Induktory cytochromu P450 + wortioksetyna

Ryfampicyna, induktor wielu izoenzymów cytochromu P450, zmniejszała pole pod krzywą wortioksetyny o 72% po podaniu pojedynczej dawki. W zależności od odpowiedzi pacjenta można rozważyć dostosowanie dawkowania, jeśli do leczenia dołączony zostanie induktor o szerokim zakresie działania, taki jak ryfampicyna, karbamazepina lub fenytoina¹.

Lit i tryptofan + wortioksetyna

Istnieją doniesienia o nasileniu działania leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym po jednoczesnym zastosowaniu preparatów litu lub tryptofanu, dlatego jednoczesne podawanie wortioksetyny z tymi lekami wymaga ostrożności².

Doustne leki przeciwkrzepliwe, przeciwpłytkowe i NLPZ + wortioksetyna

Mimo że wortioksetyna nie wpływała istotnie na wskaźnik INR ani na stężenie warfaryny i nie hamowała agregacji płytek krwi, jej stosowanie w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi lub przeciwpłytkowymi oraz z lekami przeciwbólowymi, takimi jak kwas acetylosalicylowy i niesteroidowe leki przeciwzapalne, wymaga ostrożności ze względu na możliwy wzrost ryzyka krwawienia w wyniku interakcji farmakodynamicznych¹.

Działania niepożądane wortioksetyny

Najczęstszym działaniem niepożądanym są nudności, które są zwykle łagodne lub umiarkowane, występują w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i mają przemijający charakter. Profil działań niepożądanych jest zgodny w charakterystykach wszystkich mocy tabletek.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności są działaniem bardzo częstym (), a biegunka, zaparcie, wymioty i niestrawność występują często ()¹.

Zaburzenia psychiczne

Nietypowe sny są działaniem częstym (), omamy występują niezbyt często (), a bezsenność, pobudzenie i agresja są działaniami o nieznanej częstości ()².

⚠ Zaburzenia układu nerwowego i zespół serotoninowy

Zawroty głowy są działaniem częstym (), a drżenie występuje niezbyt często (). Zespół serotoninowy, ból głowy, akatyzja, bruksizm, szczękościsk oraz zespół niespokojnych nóg są działaniami o nieznanej częstości ()¹.

Zaburzenia oka

Nieostre widzenie występuje niezbyt często (), a rozszerzenie źrenic, które może prowadzić do ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania, jest działaniem rzadkim ()².

⚠ Zaburzenia naczyniowe i krwawienia

Zaczerwienienie twarzy i uderzenia gorąca są działaniem niezbyt częstym (), natomiast krwawienia, w tym siniaki, wybroczyny, krwawienie z nosa oraz krwawienie z przewodu pokarmowego lub z pochwy, są działaniem o nieznanej częstości ()¹.

Zaburzenia skóry

Świąd, w tym świąd uogólniony, oraz nadmierne pocenie się są działaniem częstym (), nocne poty występują niezbyt często (), a obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka i wysypka są działaniami o nieznanej częstości ()².

Hiponatremia i zaburzenia hormonalne

Hiponatremia oraz hiperprolaktynemia, w niektórych przypadkach związana z mlekotokiem, są działaniami o nieznanej częstości ()¹.

⚠ Reakcja anafilaktyczna

Reakcja anafilaktyczna jest działaniem o nieznanej częstości ()².

Zespół odstawienia

Zespół odstawienia jest działaniem o nieznanej częstości (). W badaniach klinicznych nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości i charakterze objawów odstawienia, a po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zawroty i bóle głowy, zaburzenia czucia, zaburzenia snu, nudności, drażliwość i drżenie, które mogą wystąpić w ciągu pierwszego tygodnia po odstawieniu¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a wortioksetyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane dotyczące stosowania wortioksetyny u kobiet w ciąży są ograniczone, dlatego lek można stosować tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie leków z grupy SSRI w ciąży, zwłaszcza w jej późnym okresie, może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków, a biorąc pod uwagę mechanizm działania wortioksetyny, nie można wykluczyć takiego ryzyka¹.

Po zastosowaniu leków serotoninergicznych w późnym okresie ciąży u noworodka mogą wystąpić objawy, takie jak zaburzenia oddychania, sinica, bezdech, drgawki, niestabilna temperatura ciała, trudności w karmieniu, wymioty, hipoglikemia, zmiany napięcia mięśniowego, drżenie, drażliwość i senność, spowodowane odstawieniem leku lub nadmiernym działaniem serotoninergicznym. Narażenie na leki z grupy SSRI lub SNRI w miesiącu przed porodem wiąże się też ze zwiększonym, mniej niż dwukrotnie, ryzykiem krwotoku poporodowego².

Karmienie piersią a wortioksetyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych o karmieniu piersią decyduje się indywidualnie, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Dostępne dane różnią się między preparatami. W charakterystyce preparatu Brintellix wskazano, że wortioksetyna przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach, przy szacowanej względnej dawce dla niemowlęcia poniżej 2%, i że u niemowląt nie zaobserwowano szkodliwych działań związanych z lekiem, choć dane kliniczne są ograniczone¹.

W charakterystyce preparatu Banavin na podstawie danych z badań na zwierzętach stwierdzono, że należy się spodziewać przenikania wortioksetyny do mleka ludzkiego i że nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią².

Produkty handlowe z wortioksetyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Banavin	tabletki powlekane 5, 10, 15, 20 mg	Rp
Brintellix	tabletki powlekane 5, 10, 15, 20 mg	Rp