Brywaracetam

Lek przeciwpadaczkowy nowej generacji, ligand białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), strukturalnie i mechanizmem pokrewny lewetyracetamowi. Stosowany wyłącznie w terapii wspomagającej (dodanej) napadów padaczkowych częściowych, nie w monoterapii. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci tabletek powlekanych oraz roztworu doustnego dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek.

Działanie brywaracetamu

Brywaracetam należy do leków przeciwpadaczkowych z grupy pozostałych leków przeciwpadaczkowych (kod ATC N03AX23) i działa przez wiązanie z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A) w zakończeniach nerwowych. Białko to reguluje uwalnianie neuroprzekaźników, a modulacja jego czynności hamuje nadmierne pobudzenie neuronów leżące u podłoża napadów padaczkowych.

Brywaracetam jest spokrewniony z lewetyracetamem, od którego różni się większym i bardziej wybiórczym powinowactwem do białka SV2A. Nie ustalono jego skuteczności w monoterapii, dlatego stosuje się go zawsze jako lek dodany do jednego lub dwóch innych leków przeciwpadaczkowych.

Lek podaje się dwa razy na dobę, mniej więcej co 12 godzin. Zaczyna działać szybko dzięki niemal całkowitemu wchłanianiu po podaniu doustnym.

Farmakologia

Brywaracetam charakteryzuje się wysokim i wybiórczym powinowactwem do białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), glikoproteiny przezbłonowej występującej presynaptycznie w neuronach i komórkach endokrynowych. Białko to moduluje egzocytozę neuroprzekaźników, a wiązanie z nim uznaje się za główny mechanizm przeciwpadaczkowego działania brywaracetamu¹. Skuteczność w leczeniu wspomagającym napadów padaczkowych częściowych potwierdzono w trzech badaniach klinicznych z randomizacją i kontrolą placebo u pacjentów w wieku powyżej 16 lat, w zakresie dawek od 50 mg/dobę do 200 mg/dobę².

Farmakokinetyka

Brywaracetam jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, a jego bezwzględna biodostępność wynosi około 100%. Mediana t_max w przypadku tabletek przyjmowanych bez pokarmu wynosi 1 godzinę. Jednoczesne podanie z posiłkiem bogatym w tłuszcze spowalnia szybkość wchłaniania i zmniejsza stężenie maksymalne (C_max) o około 37%, nie zmieniając stopnia wchłaniania, dlatego lek można przyjmować niezależnie od posiłków¹.

Brywaracetam słabo wiąże się z białkami osocza (nie więcej niż 20%), a jego objętość dystrybucji wynosi 0,5 l/kg masy ciała, co odpowiada objętości całkowitej wody w organizmie. Dzięki właściwościom lipofilnym łatwo przenika przez błony komórkowe³.

Metabolizm przebiega przede wszystkim w drodze hydrolizy części amidowej do kwasu karboksylowego (około 60% eliminacji), niezależnej od cytochromu P450, oraz w mniejszym stopniu przez hydroksylację z udziałem izoenzymu CYP2C19 (około 30% eliminacji). Wszystkie powstające metabolity są nieaktywne farmakologicznie¹.

Ponad 95% dawki, łącznie z metabolitami, jest wydalane z moczem w ciągu 72 godzin, a mniej niż 10% dawki wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania (t_½) w osoczu wynosi około 9 godzin².

U pacjentów z marskością wątroby ekspozycja na brywaracetam była zwiększona o 50–59%, niezależnie od stopnia nasilenia choroby w skali Childa-Pugha, co uzasadnia zmniejszenie dawki u wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby¹. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek pole pod krzywą zwiększało się jedynie umiarkowanie (o 21%) i nie wymaga modyfikacji dawki, jednak ze względu na brak danych leku nie zaleca się u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie⁴.

Wskazania leków z brywaracetamem

Wszystkie postacie brywaracetamu wydawane są na receptę i mają to samo wskazanie. Lek jest wskazany w terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat z padaczką³.

Brywaracetam jest lekiem dodanym do dotychczasowego leczenia przeciwpadaczkowego. Nie ustalono jego skuteczności w monoterapii i nie zaleca się stosowania go jako jedynego leku przeciwpadaczkowego¹.

Postać roztworu doustnego przeznaczona jest dla pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek w całości, oraz dla dzieci, u których dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Roztwór można rozcieńczyć w wodzie lub soku i podać także przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię².

Dawkowanie brywaracetamu

Dawkę dobową podaje się w dwóch równych dawkach podzielonych, mniej więcej co 12 godzin, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Grupa	Dawka początkowa	Dawka podtrzymująca (zakres terapeutyczny)
Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała ≥ 50 kg	50 mg/dobę (lub 100 mg/dobę)	100 mg/dobę (50–200 mg/dobę)
Dzieci i młodzież o masie ciała od 20 do < 50 kg	1 mg/kg mc./dobę (do 2 mg/kg mc./dobę)	2 mg/kg mc./dobę (1–4 mg/kg mc./dobę)
Dzieci o masie ciała od 10 do < 20 kg	1 mg/kg mc./dobę (do 2,5 mg/kg mc./dobę)	2,5 mg/kg mc./dobę (1–5 mg/kg mc./dobę)
Dzieci w wieku poniżej 2 lat	nie ustalono dawkowania	–

Dawkę początkową i podtrzymującą lekarz dobiera w zależności od oczekiwanego zmniejszenia liczby napadów oraz tolerancji leczenia¹.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, we wszystkich stadiach tych zaburzeń, dawkę należy zmniejszyć. Zalecana dawka początkowa u dorosłych i pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej wynosi 50 mg/dobę, a maksymalna dawka dobowa 150 mg/dobę³.

W razie konieczności przerwania leczenia brywaracetamu nie należy odstawiać nagle. U pacjentów w wieku od 16 lat zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki o 50 mg/dobę co tydzień, a w ostatnim tygodniu terapii, po tygodniu stosowania dawki 50 mg/dobę, zastosowanie dawki 20 mg/dobę. U pacjentów w wieku poniżej 16 lat dawkę zmniejsza się o maksymalnie połowę co tydzień².

Istotne przeciwwskazania do stosowania brywaracetamu

Poza nadwrażliwością charakterystyki produktów leczniczych nie wymieniają żadnych bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania brywaracetamu. Jedynym przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne pirolidonu (do których należy również lewetyracetam) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, o czym warto pamiętać przy wywiadzie u pacjentów z wcześniejszą reakcją nadwrażliwości na lewetyracetam¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu brywaracetamu

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, w tym brywaracetamem, opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych, a metaanaliza badań kontrolowanych placebo wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka tych objawów. Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować, aby w razie wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych niezwłocznie zgłaszali się po pomoc medyczną³.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na brywaracetam jest zwiększona, dlatego we wszystkich stadiach tych zaburzeń zaleca się dostosowanie (zmniejszenie) dawki. Danych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby brak¹.

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku z leczeniem brywaracetamem zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjenta należy poinformować o objawach tych reakcji, a w razie ich wystąpienia natychmiast odstawić lek i rozważyć leczenie alternatywne².

Stopniowe odstawianie leku

Leczenia brywaracetamem nie należy przerywać nagle ze względu na ryzyko nasilenia napadów padaczkowych. Dawkę zmniejsza się stopniowo, u pacjentów od 16 lat o 50 mg/dobę co tydzień, a w ostatnim tygodniu stosuje się dawkę 20 mg/dobę¹.

Substancje pomocnicze w poszczególnych postaciach

Tabletki powlekane zawierają laktozę, dlatego nie powinny ich przyjmować pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy⁴. Roztwór doustny zawiera sorbitol, dlatego nie powinni go przyjmować pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy, a obecny w nim metylu parahydroksybenzoesan może wywoływać reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego)².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Brywaracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwe różnice osobnicze niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność, zawroty głowy i inne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, dlatego do czasu poznania indywidualnej reakcji na lek należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania niebezpiecznych maszyn¹.

Interakcje brywaracetamu

Ryfampicyna + brywaracetam

Ryfampicyna, silny induktor enzymów, zmniejsza pole pod krzywą (AUC) brywaracetamu o 45%. U pacjentów rozpoczynających lub kończących leczenie ryfampicyną należy rozważyć dostosowanie dawki brywaracetamu¹.

Leki przeciwpadaczkowe silnie indukujące enzymy + brywaracetam

Stężenie brywaracetamu w osoczu zmniejsza się podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwpadaczkowymi silnie indukującymi enzymy, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina, jednak nie ma konieczności modyfikacji dawki³.

Karbamazepina + brywaracetam

Brywaracetam jest umiarkowanym, odwracalnym inhibitorem hydrolazy epoksydowej, przez co zwiększa stężenie epoksydu karbamazepiny, czynnego metabolitu karbamazepiny. Wzrost ten był zależny od dawki (średnio o 37%, 62% i 98% dla dawek brywaracetamu 50, 100 i 200 mg/dobę), lecz nie wiązał się z ryzykiem dla bezpieczeństwa leczenia².

Silne inhibitory CYP2C19 + brywaracetam

Stężenie brywaracetamu w osoczu może się zwiększać podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2C19, takimi jak flukonazol i fluwoksamina, choć ryzyko klinicznie istotnych interakcji uznaje się za niskie. Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne podanie kannabidiolu również może zwiększać stężenie brywaracetamu¹.

Ziele dziurawca zwyczajnego + brywaracetam

Ziele dziurawca zwyczajnego, jako silny induktor enzymów, może zmniejszać ogólną ekspozycję na brywaracetam, dlatego przy rozpoczynaniu lub kończeniu jego stosowania zaleca się ostrożność⁴.

Leki metabolizowane przez CYP2C19 + brywaracetam

Brywaracetam może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez CYP2C19, takich jak lanzoprazol, omeprazol i diazepam¹.

Efawirenz + brywaracetam

Brywaracetam może zmniejszać stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez CYP2B6, na przykład efawirenzu².

Doustne środki antykoncepcyjne + brywaracetam

Brywaracetam w dawce leczniczej 100 mg/dobę nie wpływał na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel. Dopiero dawka 400 mg/dobę, dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej, zmniejszała ekspozycję na estrogen i progestagen, bez wpływu na hamowanie owulacji¹.

Lewetyracetam + brywaracetam

U pacjentów przyjmujących jednocześnie lewetyracetam nie obserwowano korzyści ze stosowania brywaracetamu w porównaniu z placebo, co wiąże się prawdopodobnie ze współzawodnictwem o miejsce wiązania na białku SV2A. Łączenie obu leków nie jest uzasadnione³.

Alkohol + brywaracetam

Brywaracetam około dwukrotnie nasila wpływ alkoholu na funkcje psychoruchowe, czujność i pamięć, dlatego nie zaleca się spożywania alkoholu w trakcie leczenia².

Działania niepożądane brywaracetamu

Sześć charakterystyk produktów leczniczych zawierających brywaracetam opiera się na tym samym, ujednoliconym profilu bezpieczeństwa, dlatego przypisane częstości są zgodne we wszystkich preparatach niezależnie od postaci. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są senność i zawroty głowy.

Senność i zawroty głowy

Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i senność są działaniem bardzo częstym () i były najczęściej zgłaszanymi objawami leczenia. Zawroty głowy pochodzenia obwodowego występują często (). Senność i zmęczenie nasilają się zwłaszcza podczas zwiększania dawki^4,3,2,5,6,1.

⚠ Zaburzenia psychiczne i zachowania

Depresja, lęk, bezsenność i drażliwość są działaniem częstym (), natomiast myśli samobójcze, zaburzenia psychotyczne, agresja i pobudzenie występują niezbyt często ()^4,3,2,5,6,1. Zaburzenia psychiczne i zaburzenia zachowania zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. W długoterminowych badaniach otwartych zaburzenia dotyczące zachowania odnotowano u 24,8% dzieci i młodzieży w porównaniu z 15,1% dorosłych, myśli samobójcze u 4,7% dzieci i młodzieży w porównaniu z 2,4% dorosłych, a dodatkowym działaniem u dzieci była nadmierna aktywność psychoruchowa (4,7%)¹. Podobieństwo do lewetyracetamu w zakresie objawów psychicznych i behawioralnych sprawia, że pacjenta i opiekunów warto uprzedzić o możliwości drażliwości, wahań nastroju czy agresji, chociaż występują one rzadziej niż przy lewetyracetamie.

Drgawki

Drgawki wymieniono jako działanie niepożądane o częstości często () i były, obok zawrotów głowy, jednym z najczęstszych powodów odstawienia leku^4,3,2,5,6,1.

⚠ Zespół Stevensa-Johnsona

Zespół Stevensa-Johnsona zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu jako działanie o nieznanej częstości (). Jest to reakcja mogąca zagrażać życiu, wymagająca natychmiastowego odstawienia brywaracetamu^4,3,2,5,6,1.

⚠ Nadwrażliwość typu I

Reakcje nadwrażliwości typu I (natychmiastowej) są działaniem niezbyt częstym () i w badaniach klinicznych zgłaszano je u niewielkiej liczby pacjentów^4,3,2,5,6,1.

Neutropenia

Neutropenia jest działaniem niezbyt częstym (). W badaniach klinicznych zgłaszano ją u 0,5% pacjentów leczonych brywaracetamem, żaden przypadek nie miał ciężkiego przebiegu ani nie wymagał odstawienia leku^4,3,2,5,6,1.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zmniejszenie łaknienia

Nudności, wymioty i zaparcia są działaniem częstym (), podobnie jak zmniejszenie łaknienia^4,3,2,5,6,1.

Zakażenia dróg oddechowych i grypa

Grypa, zakażenia górnych dróg oddechowych i kaszel są działaniem częstym ()^4,3,2,5,6,1.

Zmęczenie

Zmęczenie jest działaniem częstym () i nasila się, podobnie jak senność, podczas zwiększania dawki^4,3,2,5,6,1.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a brywaracetam

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane dotyczące stosowania brywaracetamu u kobiet w ciąży są ograniczone. Dla wszystkich leków przeciwpadaczkowych wykazano, że u dzieci kobiet leczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2–3 razy częściej niż w populacji ogólnej, jednak przerwanie skutecznego leczenia może zaostrzyć chorobę i zaszkodzić matce oraz płodowi. Ze względów ostrożności brywaracetamu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to klinicznie konieczne, to znaczy gdy korzyść dla matki wyraźnie przewyższa ryzyko dla płodu¹.

Karmienie piersią a brywaracetam

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brywaracetam przenika do mleka ludzkiego. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie leku, uwzględniając korzyści z leczenia dla matki. Podczas jednoczesnego stosowania brywaracetamu i karbamazepiny ilość epoksydu karbamazepiny przenikającego do mleka może się zwiększyć².

Produkty handlowe z brywaracetamem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Brabela	tabletki powlekane 10 mg	Rp
Brabela	tabletki powlekane 75 mg	Rp
Brivaracetam +pharma	roztwór doustny 10 mg/ml	Rp
Clizay	tabletki powlekane 25 mg	Rp
Clizay	tabletki powlekane 50 mg	Rp
Clizay	tabletki powlekane 100 mg	Rp