Enoksaparyna

Lek przeciwzakrzepowy z grupy heparyn drobnocząsteczkowych (kod ATC B01AB05), podawany wyłącznie we wstrzyknięciach podskórnych, a w świeżym zawale serca z uniesieniem odcinka ST także w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym. Wydawany wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w gotowych ampułko-strzykawkach o różnej mocy oraz w wielodawkowej fiolce. Stosowany zarówno w profilaktyce, jak i w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w ostrym zespole wieńcowym oraz do zapobiegania krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Dawkę ustala się według wskazania, masy ciała i czynności nerek.

Działanie enoksaparyny

Enoksaparyna to heparyna drobnocząsteczkowa, czyli fragment heparyny otrzymywany przez kontrolowaną depolimeryzację (rozbicie na mniejsze cząsteczki) heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń. W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną działa bardziej wybiórczo na jeden z etapów krzepnięcia, przez co daje bardziej przewidywalny efekt przeciwzakrzepowy przy podaniu podskórnym i w typowych dawkach nie wymaga rutynowego monitorowania parametrów krzepnięcia.

Substancją czynną jest sól sodowa. Enoksaparyna jest lekiem biologicznym i nie należy zamieniać jej na inną heparynę drobnocząsteczkową w prostym przeliczeniu jednostek, ponieważ poszczególne heparyny różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową i aktywnością.

Farmakologia

Enoksaparyna sodowa jest heparyną drobnocząsteczkową o średniej masie cząsteczkowej około 4500 daltonów, w której aktywność przeciw czynnikowi Xa została oddzielona od aktywności przeciwtrombinowej. Wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa, około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa, czyli przeciwtrombinową (anty-IIa, około 28 j.m./mg), przy stosunku tych aktywności wynoszącym 3,6. Działanie przeciwzakrzepowe zachodzi z udziałem antytrombiny III (ATIII)¹.

Poza aktywnością anty-Xa i anty-IIa enoksaparyna hamuje zależnie od antytrombiny III inne czynniki krzepnięcia, w tym czynnik VIIa, pobudza uwalnianie endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (TFPI) oraz zmniejsza uwalnianie czynnika von Willebranda ze śródbłonka naczyń, co dodatkowo przyczynia się do jej działania przeciwzakrzepowego¹.

W dawkach profilaktycznych enoksaparyna nie wpływa istotnie na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). W dawkach leczniczych aPTT może się wydłużyć 1,5–2,2 razy w stosunku do wartości kontrolnej przy maksymalnej aktywności, jednak wydłużenie to nie jest liniowo skorelowane z siłą działania przeciwzakrzepowego, dlatego aPTT nie jest wiarygodnym parametrem monitorowania enoksaparyny¹.

Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny ocenia się przede wszystkim na podstawie czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu. Bezwzględna biodostępność po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%¹.

Przeciętną maksymalną aktywność anty-Xa (t_max) obserwuje się po 3 do 5 godzin od wstrzyknięcia podskórnego, a osiągana aktywność wynosi około 0,2, 0,4, 1,0 i 1,3 j.m./ml odpowiednio po dawkach 2000 j.m., 4000 j.m., 100 j.m./kg mc. i 150 j.m./kg mc. Stan stacjonarny osiągany jest w 2. dniu leczenia przy dawkowaniu raz na dobę, a w 3. lub 4. dniu przy dawkowaniu dwa razy na dobę. Właściwości farmakokinetyczne pozostają liniowe względem zalecanych dawek, a zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza jest niewielka¹.

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie, gdzie enoksaparyna rozpada się do cząsteczek o mniejszej masie i znacznie mniejszej aktywności biologicznej w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i depolimeryzacji¹.

Enoksaparyna jest lekiem o niskim klirensie. Okres półtrwania (t_½) aktywności anty-Xa wynosi od około 5 godzin po jednorazowym podaniu podskórnym do około 7 godzin po podaniu wielokrotnym. Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu odpowiada około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe produktów aktywnych i nieaktywnych wynosi około 40% dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) pole pod krzywą (AUC) aktywności anty-Xa w stanie stacjonarnym zwiększa się przeciętnie o 65%, co jest podstawą modyfikacji dawki w tej grupie¹.

Wskazania leków z enoksaparyną

Wszystkie preparaty enoksaparyny mają jednakowe wskazania i różnią się jedynie mocą i wielkością opakowania, co pozwala dobrać dawkę do masy ciała i wskazania. Enoksaparyna jest wskazana u osób dorosłych w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów chirurgicznych z grup umiarkowanego i wysokiego ryzyka, zwłaszcza poddawanych zabiegom ortopedycznym lub operacjom w chirurgii ogólnej i onkologicznej, oraz u pacjentów internistycznych z ostrymi schorzeniami i ograniczoną ruchomością².

Kolejne wskazania obejmują leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (z wyłączeniem zatorowości płucnej wymagającej leczenia trombolitycznego lub operacyjnego), przedłużone leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz zapobieganie ich nawrotom u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, a także zapobieganie tworzeniu się skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy³.

W ostrym zespole wieńcowym enoksaparynę stosuje się w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) w skojarzeniu z podawanym doustnie kwasem acetylosalicylowym, a także w leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), zarówno u pacjentów leczonych zachowawczo, jak i poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej¹.

Dawkowanie enoksaparyny

Dawkowanie zależy od wskazania. W profilaktyce stosuje się dawki stałe, natomiast w leczeniu zakrzepicy, chorobie nowotworowej, hemodializie i ostrym zespole wieńcowym dawkę przelicza się na masę ciała. Enoksaparynę podaje się we wstrzyknięciu podskórnym, a wyjątkiem jest szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) rozpoczynające leczenie zawału z uniesieniem odcinka ST oraz podanie do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego podczas hemodializy. Leku nie wolno podawać domięśniowo.

Wskazanie	Dawka	Uwagi
Profilaktyka ŻChZZ, ryzyko umiarkowane (chirurgia)	2000 j.m. (20 mg) podskórnie raz na dobę	rozpoczęcie 2 godziny przed zabiegiem, kontynuacja co najmniej 7–10 dni4
Profilaktyka ŻChZZ, ryzyko wysokie (chirurgia)	4000 j.m. (40 mg) podskórnie raz na dobę	rozpoczęcie zwykle 12 godzin przed zabiegiem, po dużej operacji ortopedycznej profilaktyka przedłużona do 5 tygodni2
Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów internistycznych	4000 j.m. (40 mg) podskórnie raz na dobę	leczenie przez 6 do 14 dni2
Leczenie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej	150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę lub 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę	schemat raz na dobę u pacjentów bez powikłań i niskiego ryzyka nawrotu, dwa razy na dobę u pozostałych (otyłość, nowotwór, zatorowość płucna), średnio przez 10 dni1
Przedłużone leczenie ŻChZZ w chorobie nowotworowej	100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę przez 5–10 dni, następnie 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę	leczenie do 6 miesięcy, korzyści ponownie ocenić po 6 miesiącach1
Zapobieganie krzepnięciu w krążeniu pozaustrojowym (hemodializa)	100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) do linii tętniczej na początku sesji	u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia 50–75 j.m./kg mc.3
Niestabilna dławica piersiowa i zawał bez uniesienia ST (NSTEMI)	100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin	w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym, zwykle 2–8 dni1
Świeży zawał z uniesieniem ST (STEMI), wiek poniżej 75 lat	3000 j.m. (30 mg) w bolusie dożylnym plus 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie, następnie 100 j.m./kg mc. co 12 godzin	dwie pierwsze dawki podskórne maksymalnie po 10 000 j.m. (100 mg), leczenie 8 dni lub do wypisu1
Świeży zawał z uniesieniem ST (STEMI), wiek 75 lat i więcej	bez bolusa dożylnego, 75 j.m./kg mc. (0,75 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin	dwie pierwsze dawki maksymalnie po 7500 j.m. (75 mg)1

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min) konieczne jest zmniejszenie dawek zarówno profilaktycznych, jak i leczniczych, na przykład do 2000 j.m. (20 mg) raz na dobę w profilaktyce oraz do 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) raz na dobę w leczeniu zakrzepicy. Nie zaleca się stosowania enoksaparyny u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min), poza zapobieganiem krzepnięciu podczas hemodializy¹. U pacjentów z umiarkowanymi i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna, zaleca się jednak uważne monitorowanie kliniczne².

Istotne przeciwwskazania do stosowania enoksaparyny

Małopłytkowość poheparynowa w wywiadzie

Enoksaparyna jest przeciwwskazana u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością krążących przeciwciał. Przeciwciała te mogą utrzymywać się kilka lat¹.

Czynne krwawienie i stany o wysokim ryzyku krwawienia

Przeciwwskazaniem jest aktywne, klinicznie istotne krwawienie oraz stany związane z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie żołądka lub jelit, nowotwór złośliwy obarczony wysokim ryzykiem krwawienia, niedawna operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku oraz nieprawidłowości anatomiczne naczyń w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu¹.

Znieczulenie przewodowe podczas leczenia dawkami leczniczymi

Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub miejscowe jest przeciwwskazane, gdy w okresie ostatnich 24 godzin stosowano enoksaparynę w dawkach leczniczych, ze względu na ryzyko krwiaka okołordzeniowego¹.

Noworodki i wcześniaki (fiolka wielodawkowa z alkoholem benzylowym)

Wielodawkowa fiolka Clexane zawiera alkohol benzylowy jako środek konserwujący, dlatego tej postaci nie wolno stosować u noworodków i wcześniaków, a przeciwwskazaniem jest także nadwrażliwość na alkohol benzylowy¹. Gotowe ampułko-strzykawki jednodawkowe nie zawierają alkoholu benzylowego, więc ograniczenie to ich nie dotyczy³.

Środki ostrożności przy wydawaniu enoksaparyny

Heparyny drobnocząsteczkowe nie są zamienne

Enoksaparyny nie należy stosować zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi przez proste zastąpienie liczby jednostek. Produkty te różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, aktywnością anty-Xa i anty-IIa oraz dawkowaniem, dlatego wymagana jest ścisła zgodność z instrukcją stosowania konkretnego preparatu¹.

Monitorowanie liczby płytek krwi

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał, występującej zwykle między 5. a 21. dniem leczenia. Zaleca się oznaczenie liczby płytek przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w jego trakcie. W razie potwierdzonego istotnego obniżenia liczby płytek (o 30–50% wartości początkowej) enoksaparynę należy natychmiast odstawić i zastosować inne leczenie przeciwzakrzepowe bez heparyny¹.

Ryzyko krwawienia

Enoksaparynę należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak zaburzenia hemostazy, choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy w wywiadzie, niedawno przebyty udar niedokrwienny, ciężkie nadciśnienie tętnicze, retinopatia cukrzycowa oraz przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne. Ryzyko rośnie także przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na hemostazę¹.

Znieczulenie przewodowe i krwiak okołordzeniowy

Jednoczesne stosowanie enoksaparyny i wykonanie znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego wiąże się z ryzykiem krwiaka okołordzeniowego, mogącego prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Wprowadzanie i usuwanie cewnika należy planować w czasie słabego działania przeciwzakrzepowego leku, zachowując odstęp co najmniej 12 godzin od dawki profilaktycznej i co najmniej 24 godziny od dawki leczniczej, a u pacjentów z klirensem kreatyniny 15–30 ml/min odstępy te wydłużyć dwukrotnie. Pacjenta trzeba obserwować pod kątem objawów neurologicznych¹.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększona ekspozycja na enoksaparynę zwiększa ryzyko krwawienia, dlatego wskazana jest wnikliwa obserwacja kliniczna, a w wybranych przypadkach można rozważyć oznaczanie aktywności anty-Xa. Ostrożność zaleca się także u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, przy czym u pacjentów z marskością wątroby modyfikacja dawki na podstawie aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i niezalecana¹.

Hiperkaliemia

Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu, co prowadzi do zwiększenia stężenia potasu, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, kwasicą metaboliczną lub przyjmujących leki podwyższające stężenie potasu. U pacjentów z grupy ryzyka należy monitorować stężenie potasu w osoczu¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Enoksaparyna sodowa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje enoksaparyny

Leki trombolityczne i inne przeciwzakrzepowe + enoksaparyna

Przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną należy odstawić produkty zaburzające hemostazę, o ile ich stosowanie nie jest wyraźnie wskazane. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków trombolitycznych (alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz innych leków przeciwzakrzepowych, a gdy skojarzenie jest konieczne, wymagane jest uważne monitorowanie kliniczne i laboratoryjne¹.

Salicylany i NLPZ w dawkach przeciwzapalnych + enoksaparyna

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania salicylanów o działaniu ogólnoustrojowym, kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym ketorolaku, ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia¹.

Leki przeciwpłytkowe, dekstran i glikokortykosteroidy + enoksaparyna

Z zachowaniem ostrożności można stosować jednocześnie inhibitory agregacji płytek, w tym kwas acetylosalicylowy w dawce antyagregacyjnej, klopidogrel, tyklopidynę oraz antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa (te ostatnie wskazane w ostrym zespole wieńcowym z powodu ryzyka krwawienia), a także dekstran 40 i glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym¹.

Leki zwiększające stężenie potasu + enoksaparyna

Produkty lecznicze zwiększające stężenie potasu w surowicy można podawać jednocześnie z enoksaparyną pod warunkiem ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych, ze względu na ryzyko hiperkaliemii¹.

Działania niepożądane enoksaparyny

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi enoksaparyny są krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza. Poniżej częstości podano zgodnie z charakterystyką preparatu wielodawkowego, obejmującą wszystkie wskazania. Profil działań niepożądanych jest wspólny dla wszystkich postaci i preparatów enoksaparyny.

⚠ Krwotoki

Krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji i obejmuje między innymi krwiaki, wybroczyny, krwiomocz, krwotok z nosa i z przewodu pokarmowego. W zależności od wskazania krwotok występuje z częstością od niezbyt często () do bardzo często (), a krwotok zaotrzewnowy i wewnątrzczaszkowy zdarzają się rzadko lub niezbyt często (/). Duże krwotoki obserwowano u nie więcej niż 4,2% pacjentów chirurgicznych, a niektóre zakończyły się zgonem¹.

⚠ Małopłytkowość, trombocytoza i małopłytkowość immunoalergiczna

Trombocytoza (zwiększenie liczby płytek powyżej 400 G/l) i małopłytkowość występują z częstością od bardzo często () do niezbyt często () zależnie od wskazania. Małopłytkowość immunoalergiczna, w niektórych przypadkach powikłana zakrzepicą z zawałem narządu lub niedokrwieniem kończyny, występuje rzadko (), a w leczeniu zawału z uniesieniem odcinka ST bardzo rzadko ()¹.

⚠ Reakcje alergiczne i anafilaktyczne

Reakcje alergiczne występują często (), natomiast reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne, w tym wstrząs, rzadko ()¹.

⚠ Krwiak okołordzeniowy

Krwiak okołordzeniowy lub krwiak w kanale kręgowym występuje rzadko (). Reakcje te skutkowały deficytami neurologicznymi różnego stopnia, w tym długotrwałym lub trwałym porażeniem¹.

Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, głównie aminotransferaz powyżej trzykrotności górnej granicy normy, występuje bardzo często (). Uszkodzenie komórek wątroby zdarza się niezbyt często (), a cholestatyczne uszkodzenie wątroby rzadko ()¹.

Zaburzenia skóry

Pokrzywka, świąd i rumień występują często (), pęcherzowe zapalenie skóry niezbyt często (), a łysienie, zapalenie naczyń skóry i martwica skóry (zwykle w miejscu wstrzyknięcia) rzadko (). Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) zgłaszana była z nieznaną częstością () i wymaga natychmiastowego odstawienia leku¹.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Krwiak, ból oraz inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (obrzęk, stan zapalny, guzek) występują często (), a miejscowe podrażnienie i martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia niezbyt często (). Guzki zapalne w miejscu wstrzyknięcia przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia leku¹.

Bóle głowy

Bóle głowy występują często ()¹.

Hiperkaliemia i osteoporoza

Hiperkaliemia występuje rzadko (), podobnie jak osteoporoza, którą obserwowano rzadko () po długotrwałym leczeniu trwającym dłużej niż 3 miesiące¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a enoksaparyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego ani toksycznego wpływu na płód, a enoksaparyna przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Enoksaparynę sodową można stosować w ciąży jedynie wtedy, gdy lekarz uzna to za wyraźnie potrzebne. Kobiety w ciąży otrzymujące enoksaparynę należy uważnie obserwować pod kątem oznak krwawienia i ostrzec o jego ryzyku. Szczególne ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych dotyczy kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których opisywano zakrzepicę zastawki prowadzącą do zgonu matki i płodu¹.

W przypadku wielodawkowej fiolki, ze względu na to, że alkohol benzylowy może przenikać przez łożysko, zaleca się stosowanie postaci niezawierającej tego środka konserwującego, na przykład jednodawkowej ampułko-strzykawki¹.

Karmienie piersią a enoksaparyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy niezmieniona enoksaparyna przenika do mleka kobiecego, a u szczurów w okresie laktacji enoksaparyna i jej metabolity przenikały do mleka w bardzo małym stopniu. Wchłanianie enoksaparyny po podaniu doustnym jest mało prawdopodobne, jednak jako środek ostrożności zaleca się unikanie karmienia piersią w czasie stosowania leku¹.

Produkty handlowe z enoksaparyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Clexane	roztwór do wstrzykiwań 2000 j.m. (20 mg)/0,2 ml	Rp
Clexane	roztwór do wstrzykiwań 4000 j.m. (40 mg)/0,4 ml	Rp
Clexane	roztwór do wstrzykiwań 6000 j.m. (60 mg)/0,6 ml	Rp
Clexane	roztwór do wstrzykiwań 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml	Rp
Clexane	roztwór do wstrzykiwań 10 000 j.m. (100 mg)/ml	Rp
Clexane	roztwór do wstrzykiwań 10 000 j.m. (100 mg)/ml (30 000 j.m. (300 mg)/3 ml), fiolka wielodawkowa	Rp
Losmina	roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 20 mg/0,2 ml (2000 j.m.)	Rp
Losmina	roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 80 mg/0,8 ml (8000 j.m.)	Rp