Terbinafina doustna

Przeciwgrzybiczy lek z grupy alliloamin, w tej postaci stosowany doustnie i działający ogólnoustrojowo. Tabletki wydawane są wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych. Doustna terbinafina gromadzi się w skórze, włosach i paznokciach i służy do leczenia grzybic wymagających terapii ogólnej. Miejscowe postaci terbinafiny (krem, aerozol) to osobne hasło i osobna kategoria dostępności.

Działanie terbinafiny doustnej

Terbinafina jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy alliloamin o szerokim zakresie działania. Zaburza budowę błony komórkowej grzybów, prowadząc do ich obumierania. W małych stężeniach działa grzybobójczo na dermatofity, pleśnie i niektóre grzyby dimorficzne, a na drożdżaki, w zależności od gatunku, grzybobójczo lub grzybostatycznie.

W przeciwieństwie do postaci miejscowych, po podaniu doustnym terbinafina osiąga stężenia lecznicze w całym organizmie i odkłada się w skórze, mieszkach włosowych, włosach oraz płytce paznokciowej. Efekt kliniczny w grzybicy paznokci uwidacznia się dopiero po kilku miesiącach, w miarę odrastania zdrowej płytki.

Farmakologia

Terbinafina jest alliloaminą o szerokim zakresie działania przeciwgrzybiczego. Działa na grzyby patogenne skóry, włosów i paznokci, w tym na dermatofity rodzaju Trichophyton (na przykład T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (na przykład M. canis), Epidermophyton floccosum oraz drożdżaki z rodzaju Candida (na przykład C. albicans) i Malassezia^1,2.

Terbinafina wybiórczo zakłóca wczesną fazę biosyntezy steroli grzybów. Prowadzi to do niedoboru ergosterolu i wewnątrzkomórkowej kumulacji skwalenu, co powoduje śmierć komórek grzybów. Działanie to wynika z hamowania epoksydazy skwalenu w błonie komórkowej grzybów – enzymu, który nie jest związany z układem cytochromu P450. Z tego względu terbinafina nie wpływa na metabolizm hormonów¹. Po przyjęciu doustnym terbinafina gromadzi się w skórze, włosach i paznokciach, uzyskując stężenie grzybobójcze¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym terbinafina jest dobrze wchłaniana (ponad 70%). Po pojedynczej dawce 250 mg stężenie maksymalne (C_max) wynoszące 1,3 µg/ml występuje w ciągu 1,5 godziny po podaniu, a czas do stężenia maksymalnego (t_max) według drugiego preparatu przypada po około 2 godzinach^1,2. Pokarm wpływa na biodostępność terbinafiny w umiarkowanym stopniu (zwiększenie AUC o mniej niż 20%), niewymagającym dostosowania dawki¹.

Terbinafina silnie wiąże się z białkami osocza (99%), szybko przenika przez skórę i gromadzi się w lipofilnej warstwie rogowej naskórka, a wydzielana z łojem osiąga duże stężenia w mieszkach włosowych, włosach i skórze oraz odkłada się w płytce paznokciowej¹.

Metabolizm terbinafiny przebiega szybko z udziałem co najmniej siedmiu izoenzymów CYP, w szczególności CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 i CYP2C19, do metabolitów pozbawionych właściwości przeciwgrzybiczych¹. Metabolity są wydalane głównie z moczem, a okres półtrwania (t_½) w stanie stacjonarnym oszacowano na około 30 godzin, natomiast eliminacja trójfazowa wykazuje okres półtrwania (t_½) wynoszący około 16,5 dnia¹. Drugi preparat podaje okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynoszący 17 godzin, bez kumulacji leku w organizmie². Bezwzględna biodostępność terbinafiny, ograniczona metabolizmem pierwszego przejścia, wynosi około 50%¹.

Wskazania leków z terbinafiną doustną

Doustną terbinafinę, dostępną na receptę, stosuje się w grzybicy paznokci wywołanej przez dermatofity, w grzybicy owłosionej skóry głowy wywołanej przez dermatofity oraz w grzybiczych zakażeniach skóry wywołanych przez dermatofity (grzybica tułowia, grzybica obrębna pachwin, grzybica stóp), gdy leczenie doustne jest uzasadnione ze względu na miejsce, ciężkość i rozległość zakażenia^1,2.

Zakres wskazań różni się między preparatami w odniesieniu do drożdżaków. Charakterystyka Lamisil obejmuje dodatkowo zakażenia skóry wywołane przez drożdżaki z rodzaju Candida (na przykład Candida albicans)¹, natomiast charakterystyka Erfin wymienia jedynie dermatofity².

W odróżnieniu od terbinafiny stosowanej miejscowo, tabletki nie są skuteczne w leczeniu łupieżu pstrego^1,2.

Dawkowanie terbinafiny doustnej

U dorosłych dawka wynosi 250 mg raz na dobę, a czas leczenia zależy od wskazania i ciężkości zakażenia. Tabletki przyjmuje się doustnie, popijając wodą, najlepiej każdego dnia o tej samej porze, na czczo lub po posiłku.

Grupa / wskazanie	Dawka dobowa	Czas leczenia
Dorośli – grzybica stóp (międzypalcowa, podeszwowa, mokasynowa)	250 mg raz na dobę	2 do 6 tygodni
Dorośli – grzybica tułowia, grzybica obrębna pachwin	250 mg raz na dobę	2 do 4 tygodni
Dorośli – drożdżyca skóry	250 mg raz na dobę	2 do 4 tygodni
Dorośli – grzybica owłosionej skóry głowy	250 mg raz na dobę	4 tygodnie
Dorośli – grzybica paznokci rąk	250 mg raz na dobę	zwykle 6 tygodni
Dorośli – grzybica paznokci stóp	250 mg raz na dobę	zwykle 12 tygodni (część pacjentów dłużej)
Dzieci o masie ciała poniżej 20 kg (tylko Lamisil)	62,5 mg raz na dobę	wg wskazania
Dzieci o masie ciała 20 do 40 kg (tylko Lamisil)	125 mg raz na dobę	wg wskazania
Dzieci o masie ciała powyżej 40 kg (tylko Lamisil)	250 mg raz na dobę	wg wskazania

Preparaty różnią się w podejściu do dzieci. Charakterystyka Lamisil dopuszcza dawkowanie zależne od masy ciała, ale brak jest danych o stosowaniu u dzieci w wieku poniżej 2 lat (zwykle o masie ciała poniżej 12 kg)¹. Charakterystyka Erfin nie zaleca doustnego stosowania terbinafiny u dzieci ze względu na ograniczone dane².

Optymalne efekty kliniczne w grzybicy paznokci uwidaczniają się w kilka miesięcy od zakończenia leczenia, co wiąże się z czasem potrzebnym do odrośnięcia zdrowej płytki paznokciowej¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania terbinafiny doustnej

Przewlekła lub czynna choroba wątroby

Charakterystyka Lamisil wymienia przewlekłą lub czynną chorobę wątroby jako przeciwwskazanie, ponieważ działanie toksyczne na wątrobę może wystąpić także u pacjentów bez wcześniejszej choroby wątroby¹. Charakterystyka Erfin nie zalicza jej do przeciwwskazań, lecz odradza stosowanie u pacjentów z przewlekłymi lub czynnymi chorobami wątroby ze względu na brak odpowiednich badań klinicznych².

Środki ostrożności przy wydawaniu terbinafiny doustnej

Kontrola czynności wątroby

Przed przepisaniem terbinafiny należy ocenić, czy nie występowała wcześniej choroba wątroby, a w trakcie leczenia (po 4 do 6 tygodni od jego rozpoczęcia) zaleca się kontrolę czynności wątroby. Przy zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych lub wystąpieniu objawów takich jak utrzymujące się nudności, brak łaknienia, zmęczenie, wymioty, bóle brzucha, żółtaczka, ciemny mocz lub jasne stolce należy przerwać leczenie i niezwłocznie ocenić czynność wątroby¹. Cholestaza i zapalenie wątroby występują rzadko, zazwyczaj w ciągu dwóch miesięcy od rozpoczęcia leczenia².

Ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania terbinafiny bardzo rzadko zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, martwicę toksyczno-rozpływną naskórka oraz wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi. W razie wystąpienia postępującej wysypki skórnej leczenie należy przerwać^1,2.

Zaburzenia składu krwi

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki nieprawidłowego składu krwi (neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, niedokrwistość aplastyczna). W razie stwierdzenia zaburzeń w składzie krwi należy ocenić ich przyczynę i rozważyć zmianę leczenia, w tym przerwanie stosowania terbinafiny¹.

Łuszczyca i toczeń rumieniowaty

Terbinafinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z łuszczycą lub toczniem rumieniowatym, ponieważ odnotowano doniesienia o wywołaniu lub zaostrzeniu łuszczycy oraz skórnego i układowego tocznia rumieniowatego^1,2.

Zaburzenia czynności nerek

Preparaty różnią się zaleceniami w niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 300 µmol/l). Charakterystyka Lamisil nie zaleca stosowania terbinafiny w tej grupie z uwagi na brak wystarczających danych¹, natomiast charakterystyka Erfin zaleca podawanie połowy zalecanej dawki².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań nad wpływem terbinafiny na zdolność prowadzenia pojazdów, a pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹. Według charakterystyki drugiego preparatu terbinafina nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn².

Interakcje terbinafiny doustnej

Ryfampicyna + terbinafina

Ryfampicyna, jako lek indukujący cytochrom P450, zwiększała klirens terbinafiny o 100%, co może osłabiać jej działanie. W razie jednoczesnego stosowania może być konieczne dostosowanie dawki terbinafiny^1,2.

Cymetydyna + terbinafina

Cymetydyna, hamując aktywność cytochromu P450, zmniejszała klirens terbinafiny o 33%, co może zwiększać jej stężenie w osoczu i wymagać dostosowania dawki^1,2.

Flukonazol + terbinafina

Flukonazol zwiększał wartości stężenia maksymalnego (C_max) i AUC terbinafiny odpowiednio o 52% i 69% wskutek zahamowania CYP2C9 i CYP3A4. Podobne zwiększenie stężenia może wystąpić po jednoczesnym podaniu innych leków hamujących oba te izoenzymy, takich jak ketokonazol i amiodaron¹.

Leki metabolizowane przez CYP2D6 + terbinafina

Terbinafina hamuje metabolizm przebiegający z udziałem CYP2D6, dlatego pacjenci przyjmujący jednocześnie leki metabolizowane głównie przez ten enzym – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki blokujące receptory adrenergiczne beta, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, leki przeciwarytmiczne grupy 1A, 1B i 1C oraz inhibitory MAO typu B – powinni być pod ścisłą kontrolą, szczególnie gdy leki te mają wąski indeks terapeutyczny. Terbinafina zmniejszała klirens dezypraminy o 82%^1,2.

Cyklosporyna + terbinafina

Terbinafina zwiększała klirens cyklosporyny o 15%, co może zmniejszać jej stężenie w osoczu¹.

Doustne środki antykoncepcyjne + terbinafina

U pacjentek przyjmujących terbinafinę jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zgłaszano zaburzenia miesiączkowania, takie jak krwawienia międzymiesiączkowe i nieregularne cykle. Częstość tych zaburzeń pozostawała jednak w granicach obserwowanych u pacjentek przyjmujących same doustne środki antykoncepcyjne^1,2.

Kofeina + terbinafina

Terbinafina zmniejszała klirens dożylnie podawanej kofeiny o 19%¹.

Działania niepożądane terbinafiny doustnej

⚠ Hepatotoksyczność

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, cholestaza i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych – są działaniem rzadkim ()¹. Charakterystyka Erfin również klasyfikuje zaburzenia czynności wątroby (żółtaczka, cholestaza, zapalenie wątroby) jako rzadkie ()². Bardzo rzadko zgłaszano ciężką niewydolność wątroby, niekiedy zakończoną zgonem lub wymagającą przeszczepu¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona wysypka krostowata, rumień wielopostaciowy oraz złuszczające i pęcherzowe zapalenie skóry są działaniem bardzo rzadkim () według charakterystyki Lamisil¹, natomiast charakterystyka Erfin określa ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, nadwrażliwość na światło, obrzęk naczynioruchowy) jako rzadkie ()². Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi ma nieznaną częstość ()¹. Wysypka i pokrzywka są działaniem bardzo częstym () według charakterystyki Lamisil¹, a częstym () według charakterystyki Erfin².

⚠ Zaburzenia składu krwi

Neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia i pancytopenia są działaniem bardzo rzadkim (), a niedokrwistość niezbyt częstym () według charakterystyki Lamisil¹. Charakterystyka Erfin określa zaburzenia hematologiczne (neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia) jako bardzo rzadkie ()².

⚠ Reakcje anafilaktyczne i toczeń rumieniowaty

Reakcje rzekomoanafilaktyczne, w tym obrzęk naczynioruchowy, oraz skórny i układowy toczeń rumieniowaty są działaniem bardzo rzadkim (), a reakcja anafilaktyczna i reakcja przypominająca chorobę posurowiczą mają nieznaną częstość () według charakterystyki Lamisil¹. Charakterystyka Erfin wymienia wystąpienie lub nasilenie tocznia rumieniowatego skórnego lub układowego oraz reakcje anafilaktyczne jako bardzo rzadkie ()².

Zaburzenia odczuwania smaku

Zaburzenia odczuwania smaku, w tym utrata smaku, są działaniem częstym () według charakterystyki Lamisil¹ i niezbyt częstym () według charakterystyki Erfin². Zaburzenia te zwykle ustępują w ciągu kilku tygodni po zaprzestaniu leczenia, jednak zgłaszano pojedyncze przypadki długotrwałej utraty smaku, mogącej prowadzić do zmniejszenia łaknienia i znacznej utraty masy ciała².

Objawy żołądkowo-jelitowe

Objawy żołądkowo-jelitowe (uczucie pełności lub rozdęcie brzucha, zmniejszenie apetytu, niestrawność, nudności, bóle brzucha, biegunka) są działaniem bardzo częstym () według charakterystyki Lamisil¹ i częstym () według charakterystyki Erfin².

Ból głowy

Ból głowy jest działaniem bardzo częstym () według charakterystyki Lamisil¹ i częstym () według charakterystyki Erfin².

Reakcje mięśniowo-szkieletowe

Bóle stawów i bóle mięśni są działaniem bardzo częstym () według charakterystyki Lamisil¹ i rzadkim () według charakterystyki Erfin, gdzie mogą one świadczyć o reakcjach nadwrażliwości².

Zaburzenia psychiczne

Depresja jest działaniem częstym (), a niepokój niezbyt częstym () według charakterystyki Lamisil¹. Charakterystyka Erfin określa zaburzenia psychiczne, takie jak depresja i lęk, jako bardzo rzadkie ()².

Zaburzenia układu nerwowego, oka i ucha

Zawroty głowy są działaniem częstym (), a parestezje i niedoczulica niezbyt częstym () według charakterystyki Lamisil¹, natomiast charakterystyka Erfin zalicza parestezje, osłabienie czucia i zawroty głowy do działań rzadkich ()². Zaburzenia widzenia są częste (), a szum w uszach niezbyt częsty ()¹. O nieznanej częstości zgłaszano utratę węchu (w tym trwałą), niedosłuch i zaburzenia słuchu¹.

Zapalenie trzustki, rabdomioliza i zapalenie naczyń

Zapalenie trzustki, rabdomioliza oraz zapalenie naczyń są działaniami o nieznanej częstości ()¹.

Zmęczenie, gorączka i zmniejszenie masy ciała

Zmęczenie jest działaniem częstym (), gorączka niezbyt częstym (), a zmniejszenie masy ciała (wtórne do utraty smaku) również niezbyt częstym () według charakterystyki Lamisil¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a terbinafina doustna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem terbinafiny u kobiet w ciąży, a w obserwacyjnym badaniu kohortowym nie odnotowano zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych ani poronień samoistnych w ciążach z ekspozycją na doustną terbinafinę. Stosowanie terbinafiny można rozważyć podczas ciąży, jeśli jest to konieczne¹. Według charakterystyki drugiego preparatu terbinafiny nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem, a w razie zajścia w ciążę pacjentka powinna zaprzestać przyjmowania leku i powiadomić lekarza².

Karmienie piersią a terbinafina doustna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych terbinafina przenika do mleka kobiecego. Charakterystyka Erfin wskazuje, że kobiety w okresie karmienia piersią nie powinny stosować terbinafiny². Charakterystyka Lamisil zaleca rozważenie korzyści z karmienia piersią względem klinicznej potrzeby przyjmowania leku przez matkę i potencjalnych działań niepożądanych u dziecka, podając, że przewidywana maksymalna ilość terbinafiny spożyta przez niemowlę to 16% dawki podanej matce¹.

Produkty handlowe z terbinafiną doustną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Erfin	tabletki 250 mg	Rp
Lamisil	tabletki 250 mg	Rp