Wankomycyna

Antybiotyk glikopeptydowy o działaniu bakteriobójczym wobec bakterii Gram-dodatnich, w tym gronkowca złocistego opornego na metycylinę (Staphylococcus aureus, MRSA). Lek dwuzastosowaniowy o dwóch odrębnych drogach podania. Podana doustnie praktycznie nie wchłania się z przewodu pokarmowego i działa wyłącznie miejscowo w świetle jelita, dlatego stosuje się ją w leczeniu zakażeń wywołanych przez Clostridioides difficile, w tym rzekomobłoniastego zapalenia jelit. Podana dożylnie w powolnej infuzji leczy ciężkie zakażenia ogólnoustrojowe wywołane przez bakterie Gram-dodatnie. Dostępna wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych w postaci proszku do sporządzania roztworu, wydawana w lecznictwie zamkniętym (szpitalnym).

Działanie wankomycyny

Wankomycyna jest antybiotykiem z grupy glikopeptydów, który niszczy bakterie Gram-dodatnie, blokując budowę ich ściany komórkowej. W odróżnieniu od większości antybiotyków ma dwa całkowicie różne zastosowania zależnie od drogi podania, co wynika z tego, że po podaniu doustnym niemal nie przenika do krwi.

Po podaniu doustnym pozostaje w świetle przewodu pokarmowego i osiąga bardzo duże stężenie w jelicie, dzięki czemu zwalcza namnażające się tam bakterie Clostridioides difficile odpowiedzialne za rzekomobłoniaste zapalenie jelit. W tym wskazaniu zaklasyfikowana jest jako lek stosowany w zakażeniach jelitowych (kod ATC A07AA09).

Po podaniu dożylnym przenika natomiast do tkanek i płynów ustrojowych, zwalczając ciężkie zakażenia ogólnoustrojowe. W tym zastosowaniu zaklasyfikowana jest jako antybiotyk glikopeptydowy do stosowania ogólnego (kod ATC J01XA01). Dożylne podanie wankomycyny jest nieskuteczne w leczeniu zakażenia wywołanego przez Clostridioides difficile, a podanie doustne nie leczy zakażeń ogólnoustrojowych.

Farmakologia

Wankomycyna jest trójpierścieniowym antybiotykiem glikopeptydowym, który hamuje syntezę ściany komórkowej wrażliwych bakterii przez wiązanie się z dużym powinowactwem z D-alanylo-D-alaninowym końcem cząsteczek prekursorowych ściany komórkowej. Wywiera powolne działanie bakteriobójcze wobec dzielących się mikroorganizmów, a dodatkowo zaburza przepuszczalność błony komórkowej bakterii i syntezę RNA¹.

Zakres aktywności przeciwbakteryjnej ograniczony jest do bakterii Gram-dodatnich, takich jak gronkowce, paciorkowce, enterokoki, pneumokoki i Clostridium, natomiast bakterie Gram-ujemne są naturalnie oporne. Skojarzenie z antybiotykiem aminoglikozydowym wykazuje działanie synergistyczne wobec wielu szczepów Staphylococcus aureus oraz enterokoków. Zgłaszano występowanie szczepów MRSA o zmniejszonej wrażliwości na wankomycynę, a nabyta oporność występuje najczęściej u enterokoków, zwłaszcza wielolekoopornych szczepów Enterococcus faecium².

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka wankomycyny zależy przede wszystkim od drogi podania. Po podaniu doustnym wchłanianie z przewodu pokarmowego jest zaniedbywalne, dlatego lek działa miejscowo w jelicie i osiąga bardzo duże stężenie w stolcu (ponad 3100 mg/kg przy dawce 2 g na dobę), a z moczem odzyskiwana jest tylko niewielka część dawki. Wchłanianie może być zwiększone u pacjentów z zapalnymi chorobami błony śluzowej jelit lub rzekomobłoniastym zapaleniem jelita grubego, zwłaszcza przy współistniejących zaburzeniach czynności nerek³.

W leczeniu zakażeń ogólnoustrojowych wankomycynę podaje się dożylnie. Objętość dystrybucji wynosi około 60 l na 1,73 m² powierzchni ciała, a wiązanie z białkami osocza około 30–55%. Wankomycyna przenika łatwo przez łożysko, natomiast przez barierę krew–mózg do niezmienionych zapalnie opon mózgowo-rdzeniowych przechodzi tylko w małym stopniu⁴.

Lek podlega metabolizmowi w bardzo małym stopniu i po podaniu pozajelitowym wydalany jest niemal wyłącznie w postaci niezmienionej (około 75–90% w ciągu 24 godzin) na drodze filtracji kłębuszkowej przez nerki. Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi 4–6 godzin u osób z prawidłową czynnością nerek oraz 2,2–3 godziny u dzieci, natomiast klirens osoczowy około 0,058 l/kg mc. na godzinę. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania wydłuża się średnio do 7,5 dnia, dlatego zaburzenia nerek wymagają dostosowania dawki i monitorowania stężenia leku².

Wskazania leków z wankomycyną

Wskazania zależą od drogi podania. Dożylnie wankomycyna jest wskazana we wszystkich grupach wiekowych w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich, zakażeń kości i stawów, pozaszpitalnego oraz szpitalnego zapalenia płuc (w tym respiratorowego) i zakaźnego zapalenia wsierdzia². Charakterystyka Vancomycin-MIP 500 obejmuje dodatkowo bakteriemię występującą w skojarzeniu z którymkolwiek z wyżej wymienionych, potwierdzonym lub podejrzewanym stanem³, a charakterystyka Vancomycin Kabi wymienia także okołooperacyjną profilaktykę bakteryjnego zapalenia wsierdzia u pacjentów z wysokim ryzykiem poddawanych poważnej operacji¹.

Doustnie wankomycyna jest wskazana we wszystkich grupach wiekowych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Clostridioides difficile, w tym rzekomobłoniastego zapalenia jelit. To wskazanie mają wyłącznie preparaty, których proszek służy również do sporządzania roztworu doustnego, oraz preparaty dożylne, których zawartość fiolki można po rozcieńczeniu podać doustnie^5,4.

We wszystkich wskazaniach należy uwzględniać oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie wankomycyny

Dawkowanie różni się zasadniczo między drogą dożylną a doustną. Poniższa tabela podaje schematy podstawowe. Dawki dożylne są dawkami początkowymi ustalanymi na podstawie masy ciała i wymagają dalszej modyfikacji w oparciu o stężenie leku w surowicy oraz czynność nerek.

Grupa	Dawka jednorazowa (z odstępem)	Maksymalnie na dobę
Dożylnie, pacjenci w wieku 12 lat i więcej	15–20 mg/kg mc. co 8–12 godzin (dawka nasycająca u ciężko chorych 25–30 mg/kg mc.)	2 g na dawkę
Dożylnie, dzieci od 1. miesiąca do poniżej 12 lat	10–15 mg/kg mc. co 6 godzin	–
Dożylnie, noworodki	15 mg/kg mc. co 8–24 godziny zależnie od wieku postkoncepcyjnego	–
Doustnie (zakażenie C. difficile), pacjenci w wieku 12 lat i więcej	125 mg co 6 godzin przez 10 dni, w postaci ciężkiej lub powikłanej 500 mg co 6 godzin	2 g
Doustnie (zakażenie C. difficile), dzieci poniżej 12 lat	10 mg/kg mc. co 6 godzin przez 10 dni	2 g

Wankomycynę dożylną należy podawać wyłącznie w powolnej infuzji trwającej co najmniej godzinę lub przy szybkości nieprzekraczającej 10 mg/min, w wystarczająco rozcieńczonym roztworze (co najmniej 100 ml na 500 mg i 200 ml na 1000 mg), aby uniknąć reakcji związanych z szybką infuzją⁴.

Roztwór doustny sporządza się z tego samego proszku i podaje pacjentowi do wypicia lub przez zgłębnik żołądkowy, można do niego dodać syrop poprawiający smak. U pacjentów z nawracającymi zakażeniami Clostridioides difficile można zastosować schemat pulsacyjny (125–500 mg na dobę co 2–3 dni przez co najmniej 3 tygodnie)⁵.

U pacjentów w podeszłym wieku oraz z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest zmniejszenie dawek lub wydłużenie odstępów między nimi na podstawie oszacowanej filtracji kłębuszkowej i minimalnego stężenia leku w surowicy. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby².

Istotne przeciwwskazania do stosowania wankomycyny

Podanie domięśniowe

Wankomycyny nie należy podawać domięśniowo ze względu na ryzyko wystąpienia martwicy w miejscu podania¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu wankomycyny

Reakcje związane z infuzją i zespół czerwonego człowieka

Szybkie podanie dożylne, zwłaszcza w bolusie, może wywołać znaczne niedociśnienie tętnicze (włącznie ze wstrząsem i rzadko zatrzymaniem serca), reakcję histaminopodobną oraz wysypkę grudkowo-plamistą lub rumieniowatą, określaną jako zespół czerwonego człowieka lub zespół czerwonej szyi. Aby tego uniknąć, wankomycynę podaje się w powolnej infuzji trwającej co najmniej 60 minut, w rozcieńczonym roztworze i przy szybkości nieprzekraczającej 10 mg/min².

Nefrotoksyczność i monitorowanie stężenia

Wankomycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ ryzyko działań toksycznych rośnie wraz ze stężeniem leku we krwi i długością leczenia. Regularne kontrolowanie stężenia wankomycyny we krwi jest wskazane przy leczeniu długotrwałym i dużymi dawkami, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz przy jednoczesnym podawaniu innych leków nefrotoksycznych³.

Ototoksyczność

Działanie ototoksyczne, przejściowe lub trwałe, obserwowano u pacjentów z uprzednią głuchotą, otrzymujących nadmierne dawki dożylne lub leczonych jednocześnie innym lekiem o działaniu ototoksycznym, takim jak antybiotyk aminoglikozydowy. Wystąpienie głuchoty może być poprzedzone szumem w uszach i traktuje się je jako wskazanie do przerwania leczenia, a w celu zmniejszenia ryzyka zaleca się kontrolę stężenia leku we krwi i regularne testy słuchu. Pacjenci w podeszłym wieku są szczególnie podatni na uszkodzenie narządu słuchu⁴.

Reakcje nadwrażliwości

Możliwe jest wystąpienie ciężkich reakcji nadwrażliwości, które niekiedy mogą doprowadzić do zgonu, dlatego w razie ich wystąpienia należy natychmiast przerwać leczenie i wdrożyć postępowanie ratunkowe. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z reakcją alergiczną na teikoplaninę w wywiadzie, ponieważ może dojść do krzyżowej reakcji nadwrażliwości, w tym wstrząsu anafilaktycznego zakończonego zgonem².

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku z leczeniem wankomycyną notowano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcje polekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi oraz ostrą uogólnioną osutkę krostkową, mogące zagrażać życiu. Większość z nich wystąpiła w ciągu kilku dni do ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia. Przy pojawieniu się objawów skórnych lek należy natychmiast odstawić i nigdy nie wznawiać leczenia³.

Rzekomobłoniaste zapalenie jelit

W razie ciężkiej uporczywej biegunki w trakcie leczenia należy wziąć pod uwagę możliwość rzekomobłoniastego zapalenia jelit, które może zagrażać życiu. Nie wolno wówczas podawać leków przeciwbiegunkowych¹.

Powstawanie opornych szczepów bakterii

Doustne stosowanie wankomycyny zwiększa ryzyko pojawienia się w przewodzie pokarmowym enterokoków opornych na wankomycynę, dlatego zaleca się rozważne jej stosowanie tą drogą. Długotrwałe leczenie może też prowadzić do nadmiernego wzrostu niewrażliwych mikroorganizmów⁵.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych Vancomycin Kabi i Vancomycin SaneXcel wankomycyna wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn^4,2, natomiast charakterystyki Vancomycin-MIP podają, że brak jest danych w tym zakresie³.

Interakcje wankomycyny

Antybiotyki aminoglikozydowe + wankomycyna

Jednoczesne lub następujące bezpośrednio po sobie podanie wankomycyny i aminoglikozydu nasila wzajemnie działanie nefrotoksyczne i ototoksyczne obu leków. Szczególna ostrożność jest konieczna podczas takiego skojarzenia, a maksymalną dawkę wankomycyny należy wówczas ograniczyć do 500 mg co 8 godzin³.

Inne leki nefrotoksyczne i ototoksyczne + wankomycyna

Jednoczesne ogólnoustrojowe lub miejscowe stosowanie innych leków o działaniu nefrotoksycznym lub ototoksycznym, takich jak amfoterycyna B, bacytracyna, polimyksyna B, kolistyna, wiomycyna, cisplatyna, piperacylina z tazobaktamem, diuretyki pętlowe oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne, może zwiększać toksyczność wankomycyny i wymaga uważnego monitorowania czynności nerek i słuchu¹.

Środki znieczulenia ogólnego + wankomycyna

Podczas jednoczesnego podania wankomycyny i środków znieczulenia ogólnego wzrasta ryzyko działań niepożądanych związanych z infuzją, takich jak spadek ciśnienia, zaczerwienienie skóry, rumień, pokrzywka i świąd. Wankomycyna może też nasilić depresję mięśnia sercowego wywołaną przez środki znieczulające, dlatego w okresie znieczulenia dawkę należy dobrze rozcieńczyć i podawać powoli, monitorując czynność serca. Ryzyko można zmniejszyć, podając infuzję trwającą co najmniej 60 minut przed indukcją znieczulenia⁴.

Leki zwiotczające mięśnie + wankomycyna

Podanie wankomycyny podczas lub bezpośrednio po operacji z użyciem leków zmniejszających napięcie mięśni, na przykład sukcynylocholiny, może nasilić i wydłużyć blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego⁵.

Leki hamujące motorykę jelit i inhibitory pompy protonowej + wankomycyna

Podczas doustnego leczenia zakażenia Clostridioides difficile należy unikać leków hamujących motorykę jelit, a stosowanie inhibitorów pompy protonowej rozważyć ponownie i tylko po ocenie korzyści i ryzyka, zgodnie z lokalnymi wytycznymi¹.

Działania niepożądane wankomycyny

⚠ Reakcje związane z infuzją i zespół czerwonego człowieka

Zmniejszenie ciśnienia tętniczego oraz przekrwienie górnej części ciała (zespół czerwonego człowieka) są działaniem częstym (), podobnie jak duszność i świst krtaniowy. Objawy te wiążą się przede wszystkim ze zbyt szybką infuzją dożylną i należą do najczęstszych działań niepożądanych wankomycyny^3,1,2.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Reakcje nadwrażliwości oraz reakcje anafilaktyczne, które mogą wystąpić podczas szybkiej infuzji lub wkrótce po niej, są działaniem rzadkim ()^3,4,2.

⚠ Ototoksyczność i utrata słuchu

Przejściowa lub trwała utrata słuchu jest działaniem niezbyt częstym (), a zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i błędnikowego oraz szum w uszach występują rzadko (). Działanie ototoksyczne dotyczy głównie pacjentów otrzymujących duże dawki, leczonych jednocześnie innym lekiem ototoksycznym lub z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek albo słuchu^1,2.

⚠ Zaburzenia hematologiczne

Odwracalna neutropenia, agranulocytoza, eozynofilia, trombocytopenia i pancytopenia są działaniem rzadkim (). Odwracalna neutropenia pojawia się zwykle po tygodniu lub później od rozpoczęcia leczenia dożylnego albo gdy łączna dawka przekroczy 25 g. Charakterystyki Vancomycin-MIP i Vancomycin Kabi wymieniają dodatkowo niedokrwistość hemolityczną o nieznanej częstości ()^3,4, natomiast charakterystyka Vancomycin SaneXcel jej nie zawiera².

⚠ Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek, objawiające się przede wszystkim zwiększeniem stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy, są działaniem częstym (). Śródmiąższowe zapalenie nerek i ostra niewydolność nerek występują rzadko (), a ostra martwica kanalików nerkowych ma nieznaną częstość ()³.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz linijna IgA dermatoza pęcherzowa są działaniem bardzo rzadkim (), a reakcje polekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi oraz ostra uogólniona osutka krostkowa mają nieznaną częstość ()^1,2.

Zaburzenia skóry i błon śluzowych o mniejszym nasileniu

Wykwity i zapalenie błon śluzowych, świąd oraz pokrzywka są działaniem częstym () i towarzyszą przede wszystkim przekrwieniu górnej części ciała^3,2.

⚠ Zatrzymanie serca i zespół Kounisa

Zatrzymanie serca jest działaniem bardzo rzadkim (), a zespół Kounisa, czyli objawy sercowo-naczyniowe wtórne do reakcji alergicznej lub nadwrażliwości, prowadzące do zawału mięśnia sercowego, ma nieznaną częstość ()^3,4. Charakterystyka Vancomycin SaneXcel wymienia zatrzymanie akcji serca jako bardzo rzadkie (), nie ujmując w tabeli zespołu Kounisa².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności są działaniem rzadkim (), rzekomobłoniaste zapalenie jelita i okrężnicy – bardzo rzadkim (), a wymioty i biegunka mają nieznaną częstość ()^1,2.

Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej jest działaniem częstym ()³.

Zapalenie naczyń

Zapalenie naczyń jest działaniem rzadkim ()⁴.

Reakcje w miejscu podania i objawy ogólne

Zapalenie żyły oraz zaczerwienienie górnej części ciała i twarzy są działaniem częstym () i należą do najczęstszych działań niepożądanych. Gorączka polekowa, dreszcze oraz ból i skurcze mięśni klatki piersiowej i pleców występują rzadko ()^3,2.

Wchłanianie wankomycyny z przewodu pokarmowego jest zaniedbywalne, dlatego po podaniu doustnym powyższe działania ogólnoustrojowe zdarzają się tylko w przypadku ciężkiego stanu zapalnego błony śluzowej jelita, zwłaszcza przy współistniejących zaburzeniach czynności nerek⁴.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a wankomycyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych wankomycyna przenika przez łożysko i dociera do krwi pępowinowej, a doświadczenie dotyczące jej stosowania w ciąży jest niewystarczające. Można ją podawać kobietom ciężarnym jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne, po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka, monitorując stężenie leku we krwi w celu zmniejszenia ryzyka toksyczności dla płodu. U kobiet w ciąży konieczne może być znaczne zwiększenie dawek dla osiągnięcia terapeutycznego stężenia w surowicy¹.

Karmienie piersią a wankomycyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych wankomycyna przenika do mleka kobiecego, jednak zalecenia różnią się między preparatami. Charakterystyki Vancomycin-MIP wskazują, że w okresie stosowania leku należy przerwać karmienie piersią, aby uniknąć objawów niepożądanych u niemowlęcia³. Charakterystyka Vancomycin Kabi zaleca zachowanie ostrożności, zaznaczając, że jest mało prawdopodobne, aby niemowlę karmione piersią wchłonęło znaczącą ilość leku z przewodu pokarmowego⁴. Charakterystyka Vancomycin SaneXcel dopuszcza ostrożne podawanie matkom karmiącym, ponieważ lek jest wydzielany do mleka w niewielkich ilościach i słabo wchłaniany doustnie, zalecając obserwację niemowlęcia pod kątem biegunki².

Produkty handlowe z wankomycyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Vancomycin Kabi	proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 500 mg	Rp
Vancomycin Kabi	proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 1000 mg	Rp
Vancomycin SaneXcel	proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 1 g	Rp
Vancomycin-MIP 500	proszek do sporządzania roztworu do infuzji i roztworu doustnego 500 mg	Rp
Vancomycin-MIP 1000	proszek do sporządzania roztworu do infuzji i roztworu doustnego 1000 mg	Rp