Ryfaksymina

Niewchłanialny antybiotyk jelitowy z grupy ryfamycyn, działający miejscowo w świetle przewodu pokarmowego, stosowany w zakażeniach jelitowych i biegunce podróżnych, w encefalopatii wątrobowej, zespole jelita nadwrażliwego z biegunką oraz w objawowej niepowikłanej chorobie uchyłkowej jelita grubego. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych (marka Xifaxan), w postaci tabletek powlekanych 200 mg i 400 mg oraz granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej 100 mg/5 ml.

Działanie ryfaksyminy

Ryfaksymina to antybiotyk z grupy ryfamycyn, który różni się od pozostałych antybiotyków tym, że praktycznie nie wchłania się z przewodu pokarmowego i działa wyłącznie miejscowo, w świetle jelita. Dzięki temu osiąga wysokie stężenia w treści jelitowej i zwalcza bakterie odpowiedzialne za zakażenia jelitowe, nie wywierając istotnego działania ogólnoustrojowego.

Nie jest skuteczna w zakażeniach wywołanych przez bakterie, które przeniknęły przez błonę śluzową jelita do organizmu, dlatego nie stosuje się jej w biegunkach przebiegających z gorączką lub krwią w stolcu.

Farmakologia

Ryfaksymina nieodwracalnie wiąże się z podjednostką beta bakteryjnej, zależnej od DNA polimerazy RNA i przez to hamuje syntezę bakteryjnego RNA oraz białek, działając bakteriobójczo. Wykazuje szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej wobec większości bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich, tlenowych i beztlenowych, odpowiedzialnych za zakażenia jelitowe, w tym Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Campylobacter oraz Clostridium difficile. Ze względu na bardzo niskie wchłanianie działa jedynie w świetle jelita i nie jest klinicznie skuteczna wobec patogenów, które przeniknęły przez śluzówkę jelit. Oporność na ryfaksyminę powstaje przede wszystkim wskutek odwracalnej, jednostopniowej mutacji chromosomalnej w genie rpoB kodującym bakteryjną polimerazę RNA, a wyselekcjonowane szczepy oporne są niestabilne i szybko zanikają po zakończeniu leczenia¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym ryfaksymina w formie polimorficznej α praktycznie nie jest wchłaniana (poniżej 1%), co przekłada się na bardzo niską ogólnoustrojową biodostępność, a stężenia w osoczu pozostają znikome (poniżej 10 ng/ml). Po jednorazowej dawce 400 mg stężenie maksymalne (C_max) wynosi poniżej 5 ng/ml, a pole pod krzywą (AUC) poniżej 15 ng·h/ml.

W umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza (około 67,5% u zdrowych ochotników i 62% u pacjentów z niewydolnością wątroby). W badaniach metabolizmu wykazano, że w kale ryfaksymina występuje w postaci niezmienionej, co wskazuje, że nie jest rozkładana ani metabolizowana podczas pasażu przez przewód pokarmowy, a jedynym zidentyfikowanym u ludzi metabolitem jest 25-dezacetyloryfaksymina wykrywana śladowo w moczu.

Wydalanie odbywa się prawie wyłącznie z kałem (96,9% podanej dawki), a ilość leku wykrywana w moczu nie przekracza 0,4% dawki. Narażenie ogólnoustrojowe na ryfaksyminę charakteryzuje się kinetyką nieliniową, zależną od wielkości dawki².

Wskazania leków z ryfaksyminą

Wskazania różnią się w zależności od postaci i mocy preparatu. Tabletki 200 mg oraz granulat 100 mg/5 ml stosuje się u dorosłych i dzieci powyżej 12 lat w zakażeniach jelitowych bakteriami wrażliwymi na ryfaksyminę oraz w biegunce podróżnych, z wyjątkiem biegunek przebiegających z gorączką i (lub) krwią w kale, a także gdy liczba nieuformowanych stolców jest równa lub przekracza 8 na dobę^1,3.

U dorosłych tabletki 200 mg oraz granulat są wskazane dodatkowo w encefalopatii wątrobowej oraz w objawowej, niepowikłanej chorobie uchyłkowej jelita grubego u pacjentów stosujących dietę bogatoresztkową^1,3.

Granulat 100 mg/5 ml, jako jedyna z postaci, jest wskazany również u dorosłych w biegunkowej postaci zespołu jelita nadwrażliwego³.

Tabletki 400 mg mają węższe wskazanie i są przeznaczone wyłącznie do leczenia objawowej, niepowikłanej choroby uchyłkowej jelita grubego u dorosłych stosujących dietę bogatoresztkową².

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy u dzieci poniżej 12 lat nie zostały ustalone i w tej grupie nie można zalecić żadnego dawkowania¹.

Dawkowanie ryfaksyminy

Wskazanie (populacja)	Dawka	Czas leczenia
Zakażenia jelitowe (dorośli i dzieci powyżej 12 lat)	od 200 mg co 8 godzin do 400 mg co 8–12 godzin	wg przebiegu, pojedynczy cykl do 7 dni
Biegunka podróżnych (dorośli i dzieci powyżej 12 lat)	200 mg co 8 godzin	3 dni, nie dłużej
Zespół jelita nadwrażliwego, postać biegunkowa (dorośli, tylko granulat)	550 mg co 8 godzin	14 dni
Encefalopatia wątrobowa (dorośli)	400 mg co 8 godzin	do 7 dni
Objawowa niepowikłana choroba uchyłkowa (dorośli)	400 mg co 12 godzin	7 dni, w razie potrzeby powtarzać co miesiąc, maksymalnie 12 cykli

Ryfaksyminę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku, popijając szklanką wody¹.

Pojedynczy okres leczenia ryfaksyminą nie powinien być dłuższy niż 7 dni, a każde ponowne włączenie leku powinno być poprzedzone 30-dniowym okresem bez jego stosowania².

W biegunce podróżnych nie należy wdrażać terapii powtórnie, jeżeli objawy powróciły po krótkim okresie remisji¹.

U pacjentów z niewydolnością wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawki, a u pacjentów z niewydolnością nerek, choć zmiana dawkowania nie jest zalecana, należy zachować ostrożność¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania ryfaksyminy

Niedrożność jelit

Ryfaksymina jest przeciwwskazana u pacjentów z niedrożnością jelit, nawet częściową¹.

Ciężkie wrzodziejące uszkodzenia jelit

Ryfaksymina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi wrzodziejącymi uszkodzeniami jelit, w tym z ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego².

Środki ostrożności przy wydawaniu ryfaksyminy

Ciężkie reakcje skórne

W związku z leczeniem ryfaksyminą zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do śmierci, przy czym większość przypadków dotyczyła pacjentów z chorobami wątroby, takimi jak marskość lub zapalenie wątroby. Pacjenta należy poinformować o objawach reakcji skórnej, a w razie jej wystąpienia niezwłocznie odstawić lek i nigdy nie wdrażać go ponownie u chorego, u którego rozwinęła się taka reakcja¹.

Biegunka z gorączką lub krwią w stolcu

Ryfaksyminy nie należy stosować u pacjentów z biegunką powikłaną gorączką lub obecnością krwi w stolcu, a także z wysoką częstością stolców (co najmniej 8 na dobę), ponieważ objawy takie wskazują zwykle na zajęcie błony śluzowej jelita przez inwazyjne patogeny, wobec których lek, ze względu na znikome wchłanianie, nie jest skuteczny. Jeżeli objawy biegunki zakaźnej utrzymują się ponad 24–48 godzin lub nasilają się, ryfaksyminę należy odstawić i wdrożyć inne leczenie¹.

Biegunka związana z Clostridium difficile

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym ryfaksyminy, zgłaszano biegunkę związaną z Clostridium difficile, a związku ryfaksyminy z tą biegunką oraz z rzekomobłoniastym zapaleniem okrężnicy nie można wykluczyć¹.

Czerwonawe zabarwienie moczu

Pacjentów należy poinformować, że ryfaksymina, tak jak inne pochodne ryfamycyny, może – pomimo znikomego wchłaniania (poniżej 1%) – powodować czerwonawe zabarwienie moczu¹.

Jednoczesne leczenie warfaryną

U pacjentów leczonych warfaryną, którym przepisano jednocześnie ryfaksyminę, obserwowano zarówno obniżenie, jak i podwyższenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), w niektórych przypadkach powiązane z incydentem krwotocznym. Jeżeli jednoczesne podawanie obu leków jest konieczne, INR należy starannie monitorować podczas włączania i po zakończeniu terapii ryfaksyminą i w razie potrzeby dostosować dawkę doustnego leku przeciwkrzepliwego¹.

Doustne środki antykoncepcyjne

Ze względu na oddziaływanie ryfaksyminy na mikrobiotę jelitową skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może być w czasie terapii niższa, dlatego zaleca się stosowanie dodatkowej metody antykoncepcji, zwłaszcza gdy zawartość estrogenów w preparacie jest niższa niż 50 µg².

Substancje pomocnicze granulatu

Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera około 5,8 g sacharozy w 20 ml zawiesiny, co należy uwzględnić u pacjentów z cukrzycą, a pacjenci z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni go przyjmować. Postać ta zawiera też 12 mg benzoesanu sodu w każdych 20 ml³.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Ryfaksymina wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, choć w badaniach klinicznych z grupą kontrolną zgłaszano zawroty głowy i senność¹.

Interakcje ryfaksyminy

Cyklosporyna + ryfaksymina

Cyklosporyna jest silnym inhibitorem glikoproteiny P, której substratem jest ryfaksymina, a jej jednoczesne podanie z pojedynczą dawką ryfaksyminy powodowało u zdrowych ochotników 83-krotny wzrost średniego stężenia maksymalnego i 124-krotny wzrost AUC ryfaksyminy, przy czym znaczenie kliniczne tego wzrostu narażenia ogólnoustrojowego jest nieznane. Podczas jednoczesnego stosowania ryfaksyminy i inhibitorów glikoproteiny P należy zachować ostrożność¹.

Warfaryna + ryfaksymina

U pacjentów leczonych warfaryną obserwowano po dołączeniu ryfaksyminy zarówno obniżenie, jak i podwyższenie wartości INR, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu obu leków konieczne jest staranne monitorowanie INR i ewentualne dostosowanie dawki doustnego leku przeciwkrzepliwego¹.

Substraty CYP3A4 + ryfaksymina

U zdrowych ochotników ryfaksymina nie wpływa znacząco na farmakokinetykę substratów CYP3A4, jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których narażenie ogólnoustrojowe na lek jest większe, nie można wykluczyć, że ryfaksymina obniża ekspozycję na równocześnie podawane substraty CYP3A4, takie jak warfaryna, leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwarytmiczne i doustne środki antykoncepcyjne¹.

Węgiel aktywny + ryfaksymina

W przypadku podawania węgla aktywnego ryfaksyminę należy przyjmować co najmniej 2 godziny po jego zażyciu¹.

Inne ryfamycyny + ryfaksymina

Brak jest doświadczenia w stosowaniu ryfaksyminy u pacjentów przyjmujących jednocześnie inny antybiotyk z grupy ryfamycyn w leczeniu ogólnoustrojowego zakażenia bakteryjnego¹.

Działania niepożądane ryfaksyminy

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Objawy ze strony przewodu pokarmowego są najczęstsze i obejmują często () wzdęcie, ból brzucha, zaparcie, nagłą potrzebę wypróżnienia, biegunkę, wzdęcie z oddawaniem gazów, nudności, bolesne parcie na stolec i wymioty, a niezbyt często () ból w górnej części jamy brzusznej, wodobrzusze, niestrawność, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie motoryki przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w stolcu, twarde stolce, stolce z domieszką śluzu i zaburzenia smaku. Charakterystyki wszystkich trzech postaci zaznaczają, że większość tych objawów może być związana z leczoną chorobą podstawową i występowała w badaniach klinicznych z podobną częstością jak w grupie placebo^1,2,3.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, wyprysk, rumień, świąd, wybroczyny i pokrzywka są działaniami o nieznanej częstości (), a wysypki, osutka i reakcje fotoalergiczne występują niezbyt często ()^1,3. Charakterystyka Xifaxan 400 mg wymienia dodatkowo w tej kategorii plamicę oraz zalicza do niej zimne poty².

⚠ Reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość

Reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość są działaniami o nieznanej częstości ()^1,2,3.

⚠ Zakażenia Clostridium

Zakażenia Clostridium są działaniem o nieznanej częstości (), a spośród innych zakażeń niezbyt często () występują kandydoza, drożdżakowe zakażenie pochwy, zakażenie Herpes simplex, zapalenie nosa i gardła, zapalenie gardła oraz infekcje górnych dróg oddechowych^1,2,3.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Limfocytoza, monocytoza i neutropenia występują niezbyt często (), a trombocytopenia jest działaniem o nieznanej częstości ()^1,2,3.

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy i ból głowy występują często (), a niedoczulica, migrena, parestezje, zatokowy ból głowy i senność – niezbyt często (). Stan przedomdleniowy jest działaniem o nieznanej częstości ()^1,2,3.

Zaburzenia wątroby i badań diagnostycznych

Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej występuje niezbyt często (), a nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych oraz zaburzenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) są działaniami o nieznanej częstości ()^1,2,3.

Objawy ogólne i gorączka

Gorączka występuje często (), a stany asteniczne, ból i dyskomfort, dreszcze, nadmierna potliwość, choroba grypopodobna i obrzęk obwodowy – niezbyt często ()^1,3. Charakterystyka Xifaxan 400 mg wymienia w tej grupie dodatkowo zmęczenie oraz brak skuteczności leku².

Inne działania niepożądane

Niezbyt często () występują ponadto kołatanie serca, zawroty głowy i ból ucha, podwójne widzenie, zmniejszone łaknienie i odwodnienie, ból pleców, skurcz mięśni, ból mięśni, osłabienie siły mięśniowej i ból szyi, zaburzenia snu, obniżony nastrój, bezsenność i nerwowość, obecność krwi w moczu, glikozuria, częstomocz, wielomocz i białkomocz, nadmiernie częste miesiączkowanie, kaszel, suchość w gardle, duszność, niedrożność nosa, ból gardła i krtani oraz wodnisty wyciek z nosa, a także nagłe zaczerwienienie twarzy i wzrost ciśnienia tętniczego krwi^1,2,3.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a ryfaksymina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane dotyczące stosowania ryfaksyminy u kobiet w ciąży są ograniczone lub ich brak, a badania na zwierzętach wykazały przemijający wpływ na kostnienie i powstawanie zaburzeń układu kostnego u płodów, o nieznanym znaczeniu klinicznym dla ludzi. W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania ryfaksyminy w okresie ciąży¹.

Karmienie piersią a ryfaksymina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy ryfaksymina lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego, a ryzyka narażenia dziecka karmionego piersią nie da się wykluczyć. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią albo o odstawieniu ryfaksyminy należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki¹.

Produkty handlowe z ryfaksyminą

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Xifaxan	granulat do sporządzania zawiesiny doustnej 100 mg/5 ml	Rp
Xifaxan	tabletki powlekane 200 mg	Rp
Xifaxan 400 mg	tabletki powlekane 400 mg	Rp