Acyklowir

Lek przeciwwirusowy, syntetyczny analog nukleozydu purynowego, działający na wirusa opryszczki pospolitej (Herpes simplex, HSV typu 1 i 2) oraz wirusa ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster, VZV). Dostępny i na receptę, i bez recepty, wyłącznie w preparatach jednoskładnikowych, w kilku postaciach o różnym przeznaczeniu. Krem stosowany miejscowo w opryszczce warg i narządów płciowych jest dostępny bez recepty, tabletki zapobiegające nawrotom opryszczki u osób z prawidłową odpornością również wydawane są bez recepty, natomiast tabletki do leczenia zakażeń HSV i półpaśca wydawane są na receptę, a koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, przeznaczony do leczenia ciężkich zakażeń w warunkach szpitalnych, jest zarezerwowany dla lecznictwa zamkniętego.

Działanie acyklowiru

Acyklowir jest przeciwwirusowym analogiem nukleozydu, który działa dopiero po aktywacji wewnątrz komórki zakażonej wirusem. Wykazuje wysoce wybiórcze działanie na wirusa opryszczki pospolitej (HSV-1 i HSV-2) oraz wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV), słabiej działa na wirusa Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalii (CMV). Wybiórczość wynika z tego, że lek jest przekształcany do postaci czynnej głównie przez enzym wirusowy, dzięki czemu jego toksyczność dla zdrowych komórek człowieka jest niewielka.

Ta sama substancja czynna występuje w postaciach o zupełnie różnym zasięgu działania. Krem stosowany na skórę działa wyłącznie miejscowo, w miejscu nałożenia, ponieważ wchłania się do organizmu w znikomym stopniu. Tabletki i koncentrat do infuzji działają ogólnoustrojowo, a ich stosowanie wymaga uwzględnienia czynności nerek, przez które acyklowir jest wydalany.

Farmakologia

Acyklowir jest syntetycznym analogiem nukleozydu purynowego, który in vitro i in vivo hamuje namnażanie wirusów z grupy herpes. Po wniknięciu do zakażonej komórki ulega fosforylacji do czynnej biologicznie postaci trifosforanu. Pierwszy etap tego procesu jest zależny od kinazy tymidynowej kodowanej przez wirusa – powinowactwo acyklowiru do kinazy tymidynowej wytwarzanej w prawidłowych komórkach jest około 200 razy mniejsze niż do kinazy indukowanej przez wirusa opryszczki, dlatego aktywacja i nagromadzenie leku następują w komórkach zakażonych¹. Kinaza tymidynowa pochodzenia wirusowego przekształca acyklowir do monofosforanu, a enzymy komórkowe do difosforanu i trifosforanu. Trifosforan acyklowiru jest substratem dla wirusowej polimerazy DNA, zostaje wbudowany w DNA wirusa i powoduje przerwanie syntezy łańcucha DNA, hamując replikację wirusa².

W hodowlach komórkowych acyklowir wykazuje najsilniejsze działanie na wirusa HSV-1, następnie w kolejności malejącej aktywności na HSV-2, VZV, EBV oraz CMV³. U pacjentów ze znacznie zmniejszoną odpornością długotrwałe lub powtarzane leczenie może prowadzić do selekcji szczepów wirusa o zmniejszonej wrażliwości, które zwykle wykazują niedobór kinazy tymidynowej⁴.

Farmakokinetyka

Po podaniu miejscowym acyklowir w postaci kremu wchłania się w niewielkich ilościach i nie wywołuje działania ogólnoustrojowego. W badaniu, w którym krem stosowano pięć razy na dobę przez cztery dni na powierzchni skóry pleców, acyklowir nie osiągał wykrywalnych stężeń w surowicy (granica wykrywalności poniżej 0,01 µmol/l), a ilość wykryta w moczu odpowiadała mniej niż 0,1% dawki zastosowanej na skórę⁴.

Po podaniu doustnym acyklowir jest tylko częściowo wchłaniany z przewodu pokarmowego, a jego biodostępność wynosi w przybliżeniu 10–20%¹. Podawany doustnie w dawce 200 mg co 4 godziny osiąga w stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie w osoczu (C_ssmax) wynoszące 3,1 μM (0,7 μg/ml), a stężenie minimalne (C_ssmin) 1,8 μM (0,4 μg/ml). Po dawkach 400 mg i 800 mg co 4 godziny C_ssmax wynosi odpowiednio 5,3 μM (1,2 μg/ml) i 8 μM (1,8 μg/ml)².

Acyklowir łatwo przenika do tkanek i płynów ustrojowych, a jego stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi około 50% stężenia w osoczu. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie (od 9 do 33%), przez co nie występują interakcje związane z konkurencyjnym wypieraniem leku z miejsc wiązania. Po podaniu dożylnym średnia objętość dystrybucji wynosi 26 l, co wskazuje na rozmieszczenie w całkowitej wodzie organizmu³.

Acyklowir jest wydalany w większości przez nerki w postaci niezmienionej, a jego klirens nerkowy jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na udział wydzielania kanalikowego obok przesączania kłębuszkowego. Jedynym istotnym metabolitem jest 9-karboksymetoksymetyloguanina, stanowiąca 10–15% dawki wydalonej z moczem³. Okres półtrwania (t_½) w osoczu u dorosłych z prawidłową czynnością nerek wynosi około 2,9 godziny, natomiast u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wydłuża się średnio do 19,5 godziny. Podczas hemodializy okres półtrwania wynosi 5,7 godziny, a stężenie leku w osoczu zmniejsza się o około 60%².

Wskazania leków z acyklowirem

Wskazania zależą od postaci i kategorii dostępności. Krem stosowany miejscowo, wydawany bez recepty, jest wskazany w leczeniu zakażeń skóry (opryszczki warg i narządów płciowych) wywołanych przez wirusa opryszczki zwykłej Herpes simplex typu 1 i 2⁴.

Tabletki 400 mg wydawane bez recepty mają wąskie wskazanie zapobiegawcze – stosuje się je w zapobieganiu nawrotom opryszczki pospolitej u osób dorosłych z prawidłową odpornością, u których w przeszłości rozpoznano zakażenie wirusem opryszczki pospolitej¹.

Tabletki powlekane wydawane na receptę mają szerszy zakres wskazań. Stosuje się je w leczeniu zakażeń skóry i błon śluzowych wywołanych przez wirusa opryszczki pospolitej, w tym pierwotnego i nawracającego zakażenia narządów płciowych, w zapobieganiu nawrotom opryszczki u pacjentów z prawidłową odpornością, w zapobieganiu zakażeniom opryszczkowym u pacjentów ze zmniejszoną odpornością oraz w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirusa ospy wietrznej i półpaśca².

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, podawany dożylnie w warunkach szpitalnych, przeznaczony jest do leczenia ciężkich zakażeń. Wskazania obejmują leczenie i profilaktykę zakażeń wirusem opryszczki pospolitej u pacjentów poddawanych przeszczepieniu szpiku kostnego i podczas terapii ostrej białaczki, leczenie zakażeń VZV u pacjentów z obniżoną odpornością, leczenie półpaśca o ciężkim przebiegu u pacjentów z prawidłową odpornością, leczenie ciężkiego pierwotnego opryszczkowego zakażenia narządów płciowych, opryszczkowego zapalenia mózgu oraz zakażenia wirusem opryszczki u noworodków³.

Dawkowanie acyklowiru

Schemat dawkowania jest odrębny dla każdej postaci i wskazania. Krem nakłada się miejscowo, tabletki dawkuje się doustnie z uwzględnieniem czynności nerek, a koncentrat podaje się wyłącznie w powolnej infuzji dożylnej w przeliczeniu na masę ciała.

Postać i wskazanie	Dawka	Uwagi
Krem, opryszczka warg i narządów płciowych	cienka warstwa 5 razy na dobę co 4 godziny (z przerwą nocną)	zwykle przez 5 dni, nie dłużej niż 10 dni4
Tabletki 400 mg, zapobieganie nawrotom opryszczki (dorośli)	400 mg dwa razy na dobę co 12 godzin	bez konsultacji z lekarzem maksymalnie 1 miesiąc, nie stosować poniżej 18 lat1
Tabletki, leczenie zakażeń opryszczki pospolitej (dorośli)	200 mg pięć razy na dobę co 4 godziny (z przerwą nocną)	przez 5 dni2
Tabletki, zapobieganie nawrotom opryszczki (dorośli)	200 mg cztery razy na dobę co 6 godzin lub 400 mg dwa razy na dobę	przerywać co 6–12 miesięcy dla oceny przebiegu2
Tabletki, leczenie ospy wietrznej i półpaśca (dorośli)	800 mg pięć razy na dobę co 4 godziny (z przerwą nocną)	przez 7 dni2
Infuzja, dorośli i młodzież powyżej 12 lat, zakażenia HSV lub VZV z prawidłową odpornością	5 mg/kg mc. co 8 godzin	powolna infuzja trwająca godzinę3
Infuzja, zakażenia VZV z obniżoną odpornością lub opryszczkowe zapalenie mózgu	10 mg/kg mc. co 8 godzin	powolna infuzja trwająca godzinę3

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawki doustne i dożylne wymagają zmniejszenia zależnie od klirensu kreatyniny. W przypadku tabletek u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 10 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki, a w leczeniu doustnym należy zapewnić odpowiednie nawodnienie². Dla postaci dożylnej dawkę ustala się na podstawie klirensu kreatyniny, wydłużając odstępy między dawkami lub zmniejszając dawkę jednostkową, a u pacjentów poddawanych hemodializie podaje się ją po cyklu dializy³.

Koncentratu do infuzji nigdy nie należy podawać we wstrzyknięciu dożylnym w bolusie, lecz wyłącznie w powolnej infuzji trwającej co najmniej godzinę, aby uniknąć wytrącania się acyklowiru w nerkach³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania acyklowiru

Poza nadwrażliwością charakterystyki produktów leczniczych nie wymieniają bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania acyklowiru, co wiąże się z jego szerokim indeksem terapeutycznym. Istotne ograniczenia dotyczą przede wszystkim doustnej postaci zapobiegawczej wydawanej bez recepty.

Wiek poniżej 18 lat (tabletki zapobiegawcze OTC)

Tabletek 400 mg stosowanych zapobiegawczo bez recepty nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat¹.

Obniżona odporność (tabletki zapobiegawcze OTC)

Tabletek 400 mg wydawanych bez recepty nie należy stosować u osób z obniżoną odpornością, na przykład po przeszczepieniu szpiku kostnego lub zakażonych wirusem HIV. Osoby te powinny skonsultować się z lekarzem w sprawie leczenia jakiegokolwiek zakażenia¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu acyklowiru

Zaburzenia czynności nerek i nawodnienie

Postacie ogólnoustrojowe należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek, zwłaszcza odwodnionych, leczonych dużymi dawkami lub otrzymujących jednocześnie inne leki mogące uszkodzić nerki. Podczas leczenia trzeba zapewnić odpowiednią podaż płynów, aby uniknąć ryzyka uszkodzenia nerek². Przy podaniu dożylnym szczególną uwagę na czynność nerek należy zwrócić u pacjentów otrzymujących duże dawki, na przykład z powodu opryszczkowego zapalenia mózgu, oraz u pacjentów odwodnionych³.

Ryzyko objawów neurologicznych u osób w podeszłym wieku i z niewydolnością nerek

Osoby w podeszłym wieku oraz pacjenci z niewydolnością nerek należą do grupy zwiększonego ryzyka działań niepożądanych dotyczących układu nerwowego i z tego względu wymagają uważnej obserwacji. Zgłaszane objawy zwykle ustępowały po przerwaniu podawania leku^2,3.

Stosowanie kremu wyłącznie na skórę

Kremu nie należy nakładać na błony śluzowe (jamy ustnej, oczu, pochwy) ze względu na możliwość podrażnienia, a szczególnie należy unikać kontaktu produktu z oczami⁴.

Krem a prezerwatywy z lateksu

Stosowanie kremu na narządy płciowe i w okolicy odbytu może zmniejszyć wytrzymałość prezerwatywy z lateksu na rozdarcie, ponieważ zawarte w kremie parafina i wazelina mogą zmniejszyć bezpieczeństwo stosowania prezerwatyw⁴.

Nasilenie lub częstsze nawroty opryszczki

Pacjentów przyjmujących tabletki zapobiegawczo należy kierować do lekarza w razie szczególnie ciężkich nawrotów opryszczki wargowej lub narządów płciowych, wystąpienia opryszczki mimo profilaktyki, a także częstszych (ponad 6 w ciągu roku) i dłużej trwających nawrotów, ponieważ może to świadczyć o niedoborze odporności lub zaburzeniach wchłaniania¹.

Podawanie postaci dożylnej wyłącznie w powolnej infuzji

Koncentrat należy podawać jedynie w powolnej infuzji dożylnej trwającej godzinę i nigdy we wstrzyknięciu w bolusie, aby uniknąć wytrącania acyklowiru w nerkach. Ryzyko zaburzenia czynności nerek zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu innych leków nefrotoksycznych³.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Krem nie zaburza zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn⁴. Dla postaci doustnych nie przeprowadzono badań wpływu na te czynności i podczas oceny zdolności pacjenta należy brać pod uwagę jego stan kliniczny oraz profil działań niepożądanych acyklowiru². Postać dożylna jest zwykle stosowana u pacjentów hospitalizowanych, u których ocena tej zdolności zazwyczaj nie ma zastosowania³.

Interakcje acyklowiru

Kremu stosowanego miejscowo dotyczy brak istotnych klinicznie interakcji, ponieważ wchłania się on w znikomym stopniu⁴. Poniższe interakcje odnoszą się do postaci ogólnoustrojowych.

Probenecyd i cymetydyna + acyklowir

Acyklowir jest wydalany głównie w postaci niezmienionej, w mechanizmie aktywnego wydzielania w kanalikach nerkowych, dlatego leki konkurujące o ten mechanizm mogą zwiększać jego stężenie w osoczu. Probenecyd i cymetydyna zwiększają pole pod krzywą (AUC) acyklowiru oraz zmniejszają jego klirens nerkowy, jednak ze względu na szeroki indeks terapeutyczny nie ma konieczności modyfikacji dawkowania².

Mykofenolan mofetylu + acyklowir

Podczas jednoczesnego podawania acyklowiru i mykofenolanu mofetylu, leku immunosupresyjnego stosowanego u pacjentów po przeszczepieniu narządu, obserwowano zwiększenie stężenia acyklowiru w osoczu oraz nieczynnego metabolitu mykofenolanu mofetylu¹.

Teofilina + acyklowir

Jednoczesne stosowanie acyklowiru i podawanej ogólnie teofiliny powoduje zwiększenie AUC teofiliny o około 50%, dlatego zaleca się kontrolowanie stężenia teofiliny w osoczu podczas leczenia skojarzonego².

Lit + acyklowir

Podczas jednoczesnego podawania litu z dużymi dożylnymi dawkami acyklowiru należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy krwi ze względu na ryzyko jego toksyczności³.

Cyklosporyna i takrolimus + acyklowir

Podczas jednoczesnego stosowania dożylnego acyklowiru z lekami wpływającymi na czynność nerek, takimi jak cyklosporyna i takrolimus, należy zachować ostrożność i monitorować czynność nerek³.

Działania niepożądane acyklowiru

Profil działań niepożądanych zależy od postaci. Krem wywołuje głównie miejscowe odczyny skórne, natomiast postacie ogólnoustrojowe (doustne i dożylna) mogą powodować działania układowe, w tym rzadkie, ale ciężkie zaburzenia neurologiczne i nerkowe.

Miejscowe odczyny skórne po kremie

Po nałożeniu kremu niezbyt często () występują przemijające uczucie pieczenia lub kłucia, nieznaczne wysuszenie lub złuszczenie skóry oraz świąd, a rzadko () rumień i kontaktowe zapalenie skóry. Przeprowadzone testy wrażliwości wykazywały, że na kontaktowe zapalenie skóry częściej wpływały składniki podłoża kremu niż sam acyklowir⁴.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Po zastosowaniu kremu bardzo rzadko () występują natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka⁴. Przy stosowaniu tabletek reakcja anafilaktyczna występuje rzadko ()², natomiast po podaniu dożylnym wstrząs anafilaktyczny jest działaniem bardzo rzadkim ()³.

⚠ Ciężkie objawy neurologiczne

Podczas stosowania postaci ogólnoustrojowych bardzo rzadko () występują pobudzenie, dezorientacja, drżenia, niezborność ruchowa, zaburzenia mowy, omamy, objawy psychotyczne, drgawki, senność, encefalopatia i śpiączka. Objawy te są zwykle przemijające i obserwowane najczęściej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub innymi czynnikami predysponującymi^2,3.

⚠ Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu doustnym zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi występuje rzadko (), a ostra niewydolność nerek bardzo rzadko ()². Po podaniu dożylnym zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy jest działaniem częstym (), wiązanym z maksymalnym stężeniem leku w osoczu i stanem nawodnienia, a zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek i ból nerek występują bardzo rzadko (). Ból nerek może wiązać się z niewydolnością nerek oraz obecnością kryształów w moczu, dlatego roztworu do infuzji nie wolno podawać w bolusie, lecz w powolnej infuzji³.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Po podaniu doustnym nudności, wymioty, biegunka i bóle brzucha występują często ()^1,2. Po podaniu dożylnym nudności i wymioty są działaniem częstym (), natomiast biegunka i ból brzucha występują bardzo rzadko ()³.

Bóle i zawroty głowy

Po podaniu doustnym bóle i zawroty głowy występują często ()^1,2, natomiast po podaniu dożylnym są działaniem bardzo rzadkim ()³.

Zaburzenia skóry i wypadanie włosów

Po podaniu doustnym świąd i wysypka, w tym z nadwrażliwości na światło, występują często (), pokrzywka oraz przyspieszone, rozproszone wypadanie włosów niezbyt często (), a obrzęk naczynioruchowy rzadko (). Związek wypadania włosów z acyklowirem jest niepewny, ponieważ towarzyszy ono wielu chorobom i lekom^1,2. Po podaniu dożylnym świąd, pokrzywka i wysypka są działaniem częstym (), a obrzęk naczynioruchowy bardzo rzadkim ()³.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Po podaniu doustnym przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny i aktywności enzymów wątrobowych występuje rzadko (), a zapalenie wątroby i żółtaczka bardzo rzadko ()^1,2. Po podaniu dożylnym przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest działaniem częstym (), a zwiększenie stężenia bilirubiny, żółtaczka i zapalenie wątroby występują bardzo rzadko ()³.

Zaburzenia krwi

Po podaniu doustnym niedokrwistość, zmniejszenie liczby krwinek białych i małopłytkowość występują bardzo rzadko ()^1,2, natomiast po podaniu dożylnym zmniejszenie wskaźników hematologicznych (niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia) jest działaniem niezbyt częstym ()³.

Duszność

Po podaniu doustnym duszność występuje rzadko ()², a po podaniu dożylnym bardzo rzadko ()³.

⚠ Zapalenie żył i reakcje w miejscu podania (postać dożylna)

Po podaniu dożylnym zapalenie żył występuje często (), a miejscowe reakcje zapalne bardzo rzadko (). Ciężkie miejscowe reakcje zapalne, prowadzące niekiedy do martwicy tkanek, występowały po wynaczynieniu acyklowiru wskutek nieprawidłowego podawania dożylnego³.

Zmęczenie i gorączka

Po podaniu doustnym zmęczenie i gorączka występują często ()^1,2, natomiast po podaniu dożylnym uczucie zmęczenia i gorączka są działaniem bardzo rzadkim ()³.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a acyklowir

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych rejestry ciąż obejmujące kobiety narażone na acyklowir w jakiejkolwiek postaci nie wskazują na zwiększenie liczby wad wrodzonych w porównaniu z populacją ogólną, a stwierdzone wady nie wykazywały cech swoistych dla acyklowiru. Podawanie acyklowiru kobietom w ciąży należy rozważać jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu².

W przypadku kremu ogólnoustrojowa ekspozycja na acyklowir zastosowany miejscowo jest bardzo mała⁴. Dla postaci dożylnej brak wystarczających danych dotyczących stosowania w ciąży, ale przy krótkotrwałym leczeniu ciężkich zakażeń ryzyko dla płodu jest prawdopodobnie małe³.

Karmienie piersią a acyklowir

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych po doustnym podaniu acyklowiru w dawce 200 mg pięć razy na dobę jego stężenie w mleku kobiecym wynosiło od 60% do 410% stężenia mierzonego w osoczu, co mogłoby prowadzić do przyjmowania przez oseska dawki dobowej do 0,3 mg/kg masy ciała, dlatego przy stosowaniu postaci doustnych należy zachować ostrożność².

W przypadku kremu dawka otrzymywana przez niemowlę z pokarmem matki jest nieznaczna⁴. Przy krótkotrwałym leczeniu postacią dożylną nie ma zastrzeżeń do karmienia piersią, natomiast w przypadku długotrwałego stosowania zaleca się jego przerwanie³.

Produkty handlowe z acyklowirem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Aciclovir Accord	koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 25 mg/ml	Rp
Devir	tabletki 400 mg	OTC
Herpex	krem 50 mg/g	OTC
Heviran	tabletki powlekane 200 mg	Rp