Amitryptylina

Trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny (TLPD) z grupy nieselektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego monoamin, o silnym działaniu przeciwcholinergicznym, uspokajającym i przeciwbólowym. Dostępny wyłącznie na receptę, tylko w preparatach jednoskładnikowych (tabletki powlekane 10 mg i 25 mg). Lek wielowskazaniowy – stosowany w depresji, przewlekłym bólu neuropatycznym, profilaktyce napięciowych bólów głowy i migreny u dorosłych oraz w moczeniu nocnym u dzieci.

Działanie amitryptyliny

Amitryptylina to jeden z klasycznych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Działa przez zahamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny w zakończeniach nerwowych, co nasila przekaźnictwo tych amin w mózgu i wiąże się z efektem przeciwdepresyjnym. Jednocześnie silnie blokuje receptory muskarynowe (stąd nasilone działanie przeciwcholinergiczne: suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, zaburzenia widzenia) oraz receptory histaminowe H1 (stąd senność i przyrost masy ciała).

Efekt przeciwbólowy amitryptyliny jest niezależny od jej działania przeciwdepresyjnego i wynika z innych mechanizmów, dlatego lek jest skuteczny w bólu neuropatycznym i profilaktyce bólów głowy nawet u osób bez depresji.

Działanie przeciwdepresyjne i przeciwbólowe pojawia się zwykle dopiero po 2–4 tygodniach stosowania, natomiast działanie uspokajające nie jest opóźnione i występuje od początku leczenia.

Farmakologia

Amitryptylina jest trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym i lekiem przeciwbólowym, wykazującym wyraźne właściwości przeciwcholinergiczne i uspokajające. Zapobiega wychwytowi zwrotnemu, a tym samym inaktywacji noradrenaliny i serotoniny w zakończeniach nerwowych, co nasila działanie tych neuroprzekaźników monoaminowych w mózgu i wydaje się powiązane z działaniem przeciwdepresyjnym¹.

Mechanizm działania obejmuje również blokowanie kanałów jonowych – sodowego, potasowego i NMDA – na poziomie ośrodkowym i rdzenia kręgowego. Wpływ na noradrenalinę, sód i NMDA to znane mechanizmy uczestniczące w zmniejszaniu bólu neuropatycznego oraz w profilaktycznym leczeniu przewlekłych napięciowych bólów głowy i migreny, a działanie przeciwbólowe nie jest związane z właściwościami przeciwdepresyjnymi leku. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne wykazują w różnym stopniu powinowactwo do receptorów muskarynowych i histaminowych H1².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie (C_max) w surowicy osiągane jest po około 4 godzinach (t_max = 3,89 godziny), a średnia bezwzględna biodostępność wynosi 53%¹.

Amitryptylina bardzo silnie wiąże się z białkami osocza (około 95%) i ma dużą pozorną objętość dystrybucji wynoszącą około 1221 l (16 l/kg). Substancja czynna i jej główny metabolit nortryptylina przenikają przez barierę łożyskową oraz w małych ilościach do mleka kobiecego².

Metabolizm przebiega głównie przez demetylację (CYP2C19, CYP3A4) i hydroksylację (CYP2D6), z udziałem także CYP1A2 i CYP2C9, i podlega polimorfizmowi genetycznemu. Głównym czynnym metabolitem jest nortryptylina, silniejszy inhibitor wychwytu noradrenaliny niż serotoniny. U osób o wolnym metabolizmie CYP2D6 lub CYP2C19 stężenia amitryptyliny i nortryptyliny w osoczu są większe¹.

Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi około 25 godzin i jest dłuższy u osób w podeszłym wieku wskutek wolniejszego metabolizmu. Wydalanie następuje głównie z moczem, przy czym w postaci niezmienionej wydalane jest jedynie około 2% dawki, dlatego niewydolność nerek nie wpływa na kinetykę leku. Zaburzenia czynności wątroby mogą natomiast zmniejszać eliminację i zwiększać stężenie leku w osoczu².

Wskazania leków z amitryptyliną

Wszystkie preparaty amitryptyliny wydawane są na receptę i mają te same, wielokierunkowe wskazania, różniące się jedynie grupą wiekową i przeznaczeniem.

U dorosłych amitryptylina jest wskazana w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, w leczeniu bólu neuropatycznego, w profilaktyce przewlekłych napięciowych bólów głowy oraz w profilaktycznym leczeniu migreny¹.

U dzieci amitryptylina jest wskazana w leczeniu moczenia nocnego w wieku 6 lat i starszych, ale tylko po wykluczeniu patologii organicznej (na przykład rozszczepu kręgosłupa) i wobec braku odpowiedzi na inne terapie niefarmakologiczne i farmakologiczne, w tym leki przeciwskurczowe oraz wazopresynę i produkty powiązane. Lek w tym wskazaniu może przepisywać tylko lekarz dysponujący doświadczeniem w leczeniu przetrwałego moczenia nocnego².

Dawkowanie amitryptyliny

Dawkowanie zależy od wskazania, wieku i chorób współistniejących. Leczenie rozpoczyna się od małej dawki i zwiększa stopniowo, stosując najmniejszą skuteczną dawkę. Zakończenie leczenia wymaga stopniowego zmniejszania dawki przez kilka tygodni, ponieważ nagłe odstawienie może wywołać objawy odstawienne.

Wskazanie i grupa	Dawka	Maksymalnie na dobę
Depresja, dorośli	początkowo 25 mg 2 razy na dobę (50 mg), zwiększać o 25 mg co drugi dzień	150 mg w dwóch dawkach
Depresja, powyżej 65 lat lub choroba układu krążenia	początkowo 10–25 mg na dobę	100–150 mg w dwóch dawkach (ostrożność powyżej 100 mg)
Ból neuropatyczny, profilaktyka napięciowych bólów głowy i migreny, dorośli	początkowo 10–25 mg wieczorem, zwiększać o 10–25 mg co 3–7 dni do zwykle 25–75 mg wieczorem	dawka pojedyncza nie powyżej 100 mg (ostrożność powyżej 100 mg)
Ból neuropatyczny i profilaktyka bólów głowy, powyżej 65 lat lub choroba układu krążenia	początkowo 10–25 mg wieczorem	ostrożność powyżej 75 mg
Moczenie nocne, dzieci 6–10 lat	10–20 mg, 1–1½ godziny przed snem	według masy ciała, zwiększać stopniowo
Moczenie nocne, dzieci 11 lat i starsze	25–50 mg na dobę, 1–1½ godziny przed snem	50 mg

W leczeniu moczenia nocnego przed rozpoczęciem terapii należy wykonać EKG w celu wykluczenia zespołu długiego QT, a pojedynczy cykl leczenia nie powinien przekraczać 3 miesięcy, po czym konieczna jest ponowna ocena medyczna¹.

Działanie przeciwdepresyjne i przeciwbólowe zazwyczaj obserwuje się dopiero po 2–4 tygodniach stosowania, a leczenie przeciwdepresyjne kontynuuje się zwykle jeszcze przez około 6 miesięcy po ustąpieniu objawów, aby zapobiec nawrotowi².

U osób o stwierdzonym wolnym metabolizmie CYP2D6 lub CYP2C19 należy rozważyć zmniejszenie zalecanej dawki początkowej o 50%. Tabletki połyka się, popijając wodą, niezależnie od posiłków¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania amitryptyliny

Jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO

Jednoczesne leczenie inhibitorami monoaminooksydazy jest przeciwwskazane, ponieważ skojarzenie amitryptyliny z inhibitorem MAO może wywołać zagrażający życiu zespół serotoninowy, obejmujący niepokój, splątanie, drżenie, mioklonie i hipertermię. Leczenie amitryptyliną można rozpocząć dopiero 14 dni po odstawieniu nieodwracalnych nieselektywnych inhibitorów MAO i co najmniej jeden dzień po odstawieniu odwracalnego moklobemidu, a inhibitor MAO można włączyć 14 dni po odstawieniu amitryptyliny¹.

Świeży zawał i choroby serca

Amitryptylina jest przeciwwskazana u pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, z każdym stopniem bloku serca lub zaburzeniami rytmu serca oraz z niewydolnością tętnic wieńcowych².

Ciężka choroba wątroby

Amitryptylina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką chorobą wątroby¹.

Dzieci poniżej 6 lat

Amitryptylina jest przeciwwskazana u dzieci w wieku poniżej 6 lat, a u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie należy jej stosować we wskazaniach innych niż moczenie nocne, ponieważ nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności leku w tej grupie wiekowej².

Środki ostrożności przy wydawaniu amitryptyliny

Kardiotoksyczność i zespół długiego QT

Po dużych dawkach, a u pacjentów z chorobą serca także po dawkach typowych, może dojść do zaburzeń rytmu serca i ciężkiego niedociśnienia. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zespołu długiego QT i arytmii, dlatego zaleca się ostrożność u pacjentów ze znaczną bradykardią, niewyrównaną niewydolnością serca oraz stosujących jednocześnie inne leki wydłużające odstęp QT. Ryzyko arytmii zwiększają też zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia)¹.

Myśli i zachowania samobójcze u młodych pacjentów

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych, które utrzymuje się do czasu wyraźnej poprawy klinicznej, a poprawa może nastąpić dopiero po kilku tygodniach leczenia. Metaanaliza badań kontrolowanych placebo wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat stosujących leki przeciwdepresyjne. Pacjentów, zwłaszcza z grupy wysokiego ryzyka, i ich opiekunów należy pouczyć o konieczności obserwacji pod kątem pogorszenia stanu i nietypowych zmian zachowania, szczególnie na początku leczenia i po zmianie dawki. Takie same środki ostrożności obowiązują u dzieci leczonych z powodu moczenia nocnego².

Działanie przeciwcholinergiczne

Amitryptylina wykazuje silne działanie przeciwcholinergiczne, dlatego należy ją stosować ostrożnie u pacjentów z zatrzymaniem moczu, przerostem gruczołu krokowego, zwężeniem odźwiernika i porażenną niedrożnością jelita. U pacjentów z płytką komorą przednią i wąskim kątem przesączania oka stosowanie leku może wywołać napad ostrej jaskry wskutek rozszerzenia źrenicy. W leczeniu moczenia nocnego amitryptyliny nie należy łączyć z innym lekiem przeciwcholinergicznym¹.

Ciężkie reakcje skórne

W związku z leczeniem amitryptyliną notowano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), mogące zagrażać życiu lub powodować zgon, przy czym większość wystąpiła w ciągu od 2 do 6 tygodni. Przy pojawieniu się objawów takiej reakcji lek należy natychmiast odstawić i nigdy nie wznawiać leczenia u tego pacjenta².

Zmiana fazy u pacjentów z chorobą dwubiegunową i inne stany

U osób z zaburzeniami dwubiegunowymi może dojść do przesunięcia stanu w kierunku fazy maniakalnej i wówczas lek należy odstawić. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z nadczynnością tarczycy lub przyjmujący leki na tarczycę (ryzyko arytmii), pacjenci z zaburzeniami drgawkowymi oraz osoby w podeszłym wieku, podatne na niedociśnienie ortostatyczne. Amitryptylina może wpływać na stężenie insuliny i glukozy we krwi, co u chorych na cukrzycę może wymagać korekty leczenia¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Amitryptylina jest lekiem uspokajającym i może upośledzać ogólną uwagę oraz koncentrację, dlatego pacjentów należy uprzedzić o możliwości pogorszenia zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn oraz zalecić powstrzymanie się od tych czynności. Działanie to nasila jednoczesne spożycie alkoholu².

Interakcje amitryptyliny

Inhibitory MAO + amitryptylina

Skojarzenie amitryptyliny z nieselektywnymi lub selektywnymi inhibitorami MAO typu A (moklobemid) i typu B (selegilina) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego¹.

Leki wydłużające odstęp QT + amitryptylina

Leki przeciwarytmiczne (chinidyna), przeciwhistaminowe (astemizol, terfenadyna), niektóre przeciwpsychotyczne (zwłaszcza pimozyd i sertindol), cyzapryd, halofantryna i sotalol mogą zwiększać ryzyko arytmii komorowych podczas jednoczesnego stosowania z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi. Ostrożności wymaga też łączenie z metadonem oraz z lekami moczopędnymi wywołującymi hipokaliemię, takimi jak furosemid².

Leki przeciwcholinergiczne + amitryptylina

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą nasilać działanie leków przeciwcholinergicznych na oczy, ośrodkowy układ nerwowy, jelita i pęcherz moczowy, dlatego należy unikać takiego skojarzenia ze względu na zwiększone ryzyko porażennej niedrożności jelita i wysokiej gorączki¹.

Leki sympatykomimetyczne + amitryptylina

Amitryptylina może nasilać działanie na układ krążenia adrenaliny, efedryny, izoprenaliny, noradrenaliny, fenylefryny i fenylopropanolaminy, wchodzących między innymi w skład środków do znieczulenia oraz środków obkurczających błonę śluzową nosa².

Leki przeciwnadciśnieniowe + amitryptylina

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą osłabiać działanie ośrodkowo działających leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak guanetydyna, betanidyna, rezerpina, klonidyna i metyldopa, dlatego podczas leczenia zaleca się przegląd wszystkich stosowanych leków obniżających ciśnienie¹.

Tramadol + amitryptylina

Jednoczesne stosowanie tramadolu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych zwiększa ryzyko napadów drgawek i zespołu serotoninowego, a dodatkowo może hamować metabolizm tramadolu, zwiększając jego stężenie i grożąc toksycznością opioidową².

Inhibitory CYP2D6 + amitryptylina

Silne inhibitory CYP2D6, takie jak bupropion, fluoksetyna, paroksetyna i chinidyna, mogą znacznie zmniejszać metabolizm amitryptyliny i wyraźnie zwiększać jej stężenie w osoczu, co może wymagać zmniejszenia dawki i monitorowania stężenia leku. Ostrożności wymaga też łączenie z duloksetyną (umiarkowany inhibitor CYP2D6)¹.

Tiorydazyna + amitryptylina

Należy unikać jednoczesnego podawania amitryptyliny i tiorydazyny, ponieważ hamowanie metabolizmu tiorydazyny zwiększa ryzyko działań niepożądanych dotyczących serca².

Leki przeciwgrzybicze + amitryptylina

Flukonazol i terbinafina zwiększają stężenie leków trójpierścieniowych w surowicy i towarzyszącą toksyczność, przy czym opisywano omdlenia oraz torsade de pointes¹.

Inne inhibitory i induktory cytochromu P450 + amitryptylina

Cymetydyna, metylfenidat oraz blokery kanału wapniowego (diltiazem, werapamil) i fluwoksamina mogą zwiększać stężenie amitryptyliny w osoczu, a silnych inhibitorów CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, rytonawir) należy używać ostrożnie. Z kolei induktory, takie jak doustne środki antykoncepcyjne, ryfampicyna, fenytoina, barbiturany, karbamazepina i ziele dziurawca, zmniejszają stężenie leku i jego skuteczność².

Alkohol i leki hamujące OUN + amitryptylina

Amitryptylina może nasilać działanie uspokajające alkoholu, barbituranów i innych środków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, a etanol dodatkowo zwiększa stężenie wolnej amitryptyliny i nortryptyliny w osoczu¹.

Działania niepożądane amitryptyliny

Zaburzenia przeciwcholinergiczne

Suchość jamy ustnej, zaparcia i zaburzenia akomodacji są działaniem bardzo częstym (), rozszerzenie źrenic i zaburzenia mikcji – częstym (), a zatrzymanie moczu i suchość oka występują odpowiednio niezbyt często () i z nieznaną częstością (). Porażenna niedrożność jelita i ostra jaskra są działaniami rzadkimi () i bardzo rzadkimi ()^1,2.

⚠ Zaburzenia serca i przewodzenia

Kołatanie serca i tachykardia są działaniem bardzo częstym (), blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa – częstym (), a arytmia występuje rzadko (). Kardiomiopatie i torsade de pointes są działaniem bardzo rzadkim (), natomiast zapalenie mięśnia sercowego z nadwrażliwości ma nieznaną częstość ()^1,2.

⚠ Zmiany w zapisie EKG

Nietypowy zapis EKG oraz wydłużenie odstępu QT i zespołu QRS są działaniem częstym (). Wydłużenie zespołu QRS koreluje ze stopniem toksyczności, dlatego zmiany elektrokardiograficzne wymagają szczególnej uwagi, zwłaszcza że stężenia leku powyżej 300–400 ng/ml wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń przewodzenia^1,2.

Niedociśnienie ortostatyczne i nadciśnienie

Niedociśnienie ortostatyczne jest działaniem bardzo częstym (), nadciśnienie tętnicze – niezbyt częstym (), a hipertermia ma nieznaną częstość ()^1,2.

Zaburzenia układu nerwowego

Senność, drżenie, zawroty głowy, ból głowy, ospałość i zaburzenia mowy (dyzartria) są działaniem bardzo częstym (), a zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, parestezje i ataksja – częstym (). Drgawki występują niezbyt często (), akatyzja i polineuropatia – bardzo rzadko (), a zaburzenia pozapiramidowe mają nieznaną częstość ()^1,2.

⚠ Zaburzenia psychiczne i myśli samobójcze

Agresja jest działaniem bardzo częstym (), stan splątania, zmniejszone libido i niepokój – częstym (), a hipomania, mania, lęk, bezsenność i koszmary senne – niezbyt częstym (). Majaczenie (u pacjentów w podeszłym wieku), omamy oraz myśli lub zachowania samobójcze występują rzadko (), a paranoja ma nieznaną częstość (). Myśli lub zachowania samobójcze zgłaszano podczas leczenia lub zaraz po jego zakończeniu^1,2.

⚠ Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza, leukopenia, eozynofilia i małopłytkowość są działaniem rzadkim ()^1,2.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności są działaniem bardzo częstym (), a biegunka, wymioty i obrzęk języka – niezbyt częstym (). Powiększenie gruczołów ślinowych występuje rzadko ()^1,2.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hiponatremia jest działaniem częstym (), zmniejszone łaknienie – rzadkim (), a anoreksja i wahania poziomu cukru we krwi mają nieznaną częstość ()^1,2.

⚠ Zaburzenia wątroby i ciężkie reakcje skórne

Nadmierna potliwość jest działaniem bardzo częstym (), wysypka, pokrzywka i obrzęk twarzy – niezbyt częstym (), a łysienie i reakcja nadwrażliwości na światło – rzadkim (). Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) ma nieznaną częstość () i może zagrażać życiu. Żółtaczka jest działaniem rzadkim (), zaburzenia czynności wątroby (na przykład cholestatyczna choroba wątroby) – niezbyt częstym (), a zapalenie wątroby ma nieznaną częstość ()^1,2.

Zaburzenia układu rozrodczego

Zaburzenia erekcji są działaniem częstym (), mlekotok – niezbyt częstym (), a ginekomastia – rzadkim ()^1,2.

Zmiany masy ciała, zmęczenie i inne

Zwiększenie masy ciała jest działaniem bardzo częstym (), zmęczenie i uczucie pragnienia – częstym (), a gorączka oraz zmniejszenie masy ciała – rzadkim (). Zatkany nos jest działaniem bardzo częstym (), a szumy uszne – niezbyt częstym (). U pacjentów w wieku 50 lat i starszych badania epidemiologiczne wykazały zwiększone ryzyko złamań kości podczas leczenia lekami z grupy TLPD i SSRI^1,2.

Amitryptylina jest niebezpieczna w przedawkowaniu – spożycie 750 mg lub więcej przez osobę dorosłą może prowadzić do ciężkiej toksyczności, głównie kardiologicznej (poszerzenie zespołu QRS, arytmie komorowe, torsade de pointes, migotanie komór) i ze strony ośrodkowego układu nerwowego (drgawki, śpiączka, depresja oddechowa). Dzieci są szczególnie podatne na kardiotoksyczność, dlatego przedawkowanie wymaga leczenia szpitalnego i monitorowania EKG².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a amitryptylina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amitryptyliny w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Leku nie zaleca się w okresie ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne i tylko po dokładnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści. Podczas długotrwałego stosowania oraz po podawaniu w końcowych tygodniach ciąży u noworodka mogą wystąpić objawy odstawienne, w tym drażliwość, wzmożone napięcie mięśni, drżenie, nieregularny oddech, słabe picie i głośny płacz oraz objawy przeciwcholinergiczne, takie jak zatrzymanie moczu i zaparcia¹.

Karmienie piersią a amitryptylina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych amitryptylina i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego w ilościach odpowiadających 0,6–1% dawki przyjętej przez matkę, przez co nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy odstawić lek, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki².

Produkty handlowe z amitryptyliną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Amitriptylinum VP	tabletki powlekane 10 mg	Rp
Amitriptylinum VP	tabletki powlekane 25 mg	Rp