Mirtazapina

Lek przeciwdepresyjny z grupy leków noradrenergicznych i swoiście serotoninergicznych (NaSSA), stosowany w leczeniu epizodów dużej depresji u dorosłych. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci tabletek powlekanych oraz tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej (ODT) w dawkach 15 mg, 30 mg i 45 mg. Charakteryzuje się wyraźnym działaniem uspokajającym oraz skłonnością do zwiększania apetytu i masy ciała.

Działanie mirtazapiny

Mirtazapina jest lekiem przeciwdepresyjnym, który zwiększa przekaźnictwo noradrenergiczne i serotoninergiczne w ośrodkowym układzie nerwowym, blokując presynaptyczne receptory α2. Różni się od leków z grupy SSRI mechanizmem receptorowym, ponieważ nie hamuje bezpośrednio wychwytu zwrotnego serotoniny, lecz nasila jej działanie przez określone podtypy receptorów, jednocześnie blokując inne.

Silne powinowactwo do receptora histaminowego H1 odpowiada za działanie uspokajające, wyraźne zwłaszcza na początku leczenia. Lek podaje się raz na dobę, najlepiej wieczorem przed snem, ponieważ długo utrzymuje się w organizmie, a jego działanie przeciwdepresyjne ujawnia się zwykle po 1–2 tygodniach stosowania.

Farmakologia

Mirtazapina jest ośrodkowo aktywnym presynaptycznym antagonistą receptorów α2, który zwiększa noradrenergiczne i serotoninergiczne przekaźnictwo nerwowe. Wzmocnienie przekaźnictwa serotoninergicznego zachodzi w szczególności za pośrednictwem receptorów 5-HT1, ponieważ receptory 5-HT2 i 5-HT3 są przez mirtazapinę blokowane. Oba enancjomery wykazują aktywność przeciwdepresyjną, enancjomer S(+) przez blokowanie receptorów α2 i 5-HT2, a enancjomer R(–) przez blokowanie receptorów 5-HT3¹.

Właściwości uspokajające mirtazapiny wynikają z jej działania jako antagonisty receptora histaminowego H1. Lek praktycznie nie wykazuje aktywności przeciwcholinergicznej, a w dawkach terapeutycznych nie ma istotnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym mirtazapina jest dobrze i szybko wchłaniana, a jej biodostępność wynosi około 50%, przy czym pokarm nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiągane jest po około 2 godzinach¹.

Stopień wiązania z białkami osocza wynosi około 85%. Metabolizm przebiega głównie drogą demetylacji i utleniania z udziałem izoenzymów CYP2D6, CYP1A2 i CYP3A4, a powstający metabolit demetylowy jest czynny farmakologicznie i ma zbliżony profil do związku macierzystego².

Okres półtrwania w fazie eliminacji (t_½) wynosi 20–40 godzin, co uzasadnia podawanie leku raz na dobę, a stan stacjonarny osiągany jest po 3–4 dniach. Wydalanie zachodzi z moczem i kałem w ciągu kilku dni¹.

Wskazania leków z mirtazapiną

Wszystkie preparaty mirtazapiny są dostępne wyłącznie na receptę i mają to samo wskazanie niezależnie od postaci i dawki: leczenie epizodów dużej depresji u dorosłych^1,3.

Postać tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej ułatwia przyjęcie leku, ponieważ tabletka szybko rozpada się w ustach i można ją połknąć bez popijania wodą⁴.

Dawkowanie mirtazapiny

Grupa	Dawka dobowa (raz na dobę, wieczorem)	Maksymalnie na dobę
Dorośli	15–45 mg, początkowo 15 mg lub 30 mg	45 mg
Osoby w podeszłym wieku	jak u dorosłych, zwiększanie pod ścisłą kontrolą	45 mg
Zaburzenia czynności nerek lub wątroby	jak u dorosłych, z uwzględnieniem zmniejszonego klirensu	45 mg
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	–

Skuteczna dawka dobowa zazwyczaj wynosi od 15 mg do 45 mg, a leczenie rozpoczyna się od dawki 15 mg lub 30 mg. W razie niewystarczającej odpowiedzi dawkę można zwiększać, a przy braku odpowiedzi klinicznej w ciągu kolejnych 2–4 tygodni leczenie należy przerwać².

Lek można podawać w jednorazowej dawce dobowej, najlepiej wieczorem przed snem, lub w dwóch dawkach podzielonych z większą dawką wieczorem. Leczenie depresji kontynuuje się zwykle przez co najmniej 6 miesięcy, aż do całkowitego ustąpienia objawów, a kończy się je stopniowo, aby uniknąć objawów odstawienia¹.

Tabletki powlekane połyka się w całości, popijając płynem, bez rozgryzania, natomiast tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej rozpadają się w ustach i można je połknąć bez popijania wodą^5,6.

Istotne przeciwwskazania do stosowania mirtazapiny

Jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO

Mirtazapina jest przeciwwskazana podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami monoaminooksydazy. Leku nie należy podawać równocześnie z inhibitorami MAO ani w ciągu dwóch tygodni od zaprzestania ich podawania, a przed rozpoczęciem terapii inhibitorem MAO powinno upłynąć około dwóch tygodni od odstawienia mirtazapiny¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu mirtazapiny

Myśli i zachowania samobójcze

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych, które utrzymuje się aż do wystąpienia istotnej remisji, a poprawa może nie nastąpić w pierwszych tygodniach leczenia. Metaanaliza badań z lekami przeciwdepresyjnymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat, dlatego pacjentów, zwłaszcza młodych dorosłych oraz osoby z grupy podwyższonego ryzyka, należy ściśle obserwować na początku terapii i po zmianie dawki, a pacjenta i jego opiekunów uprzedzić o konieczności pilnego kontaktu z lekarzem przy nasileniu choroby lub pojawieniu się myśli samobójczych¹. Produktu nie należy stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, u których zachowania samobójcze i wrogość obserwowano częściej niż w grupie placebo².

Zahamowanie czynności szpiku kostnego i agranulocytoza

Podczas stosowania mirtazapiny opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego, zwykle z objawami granulocytopenii lub agranulocytozy, przy czym w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu opisano bardzo rzadkie przypadki agranulocytozy, najczęściej odwracalne, ale niekiedy śmiertelne, dotyczące przede wszystkim pacjentów powyżej 65 lat. Przy objawach takich jak gorączka, ból gardła, zapalenie jamy ustnej lub inne objawy zakażenia należy przerwać leczenie i wykonać badanie krwi¹.

Zespół serotoninowy

Skojarzone podawanie mirtazapiny z lekami serotoninergicznymi może wywołać zespół serotoninowy, objawiający się między innymi hipertermią, sztywnością mięśni, drgawkami klonicznymi, zaburzeniami wegetatywnymi i zaburzeniami świadomości. W razie wystąpienia tych objawów należy przerwać leczenie i wdrożyć leczenie objawowe, a przy monoterapii mirtazapiną zespół serotoninowy występuje bardzo rzadko².

Ciężkie reakcje skórne

W związku z leczeniem mirtazapiną notowano ciężkie niepożądane reakcje skórne mogące zagrażać życiu, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy. Przy wystąpieniu ich objawów należy natychmiast odstawić lek i nigdy więcej nie wznawiać leczenia u tego pacjenta¹.

Hiponatremia

Bardzo rzadko podczas stosowania mirtazapiny opisywano hiponatremię, wywołaną prawdopodobnie zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Szczególną ostrożność należy zachować u osób w podeszłym wieku oraz przyjmujących równocześnie inne leki wywołujące hiponatremię⁵.

Zmiana w fazę maniakalną i inne zaburzenia psychiczne

Podczas leczenia fazy depresyjnej zaburzeń dwubiegunowych może nastąpić przejście w fazę maniakalną, dlatego pacjentów z manią lub hipomanią w wywiadzie należy starannie obserwować, a przy wejściu w fazę maniakalną odstawić lek. Leki przeciwdepresyjne mogą też nasilać objawy u pacjentów ze schizofrenią lub innymi zaburzeniami psychicznymi¹.

Objawy odstawienia

Mirtazapina nie powoduje uzależnienia, jednak po nagłym zakończeniu długotrwałego stosowania mogą wystąpić objawy odstawienia, najczęściej zawroty głowy, pobudzenie, lęk, bóle głowy i nudności. Aby ich uniknąć, leczenie należy kończyć stopniowo³.

Choroby serca i wydłużenie odstępu QT

Po wprowadzeniu mirtazapiny do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes i nagłych zgonów, dotyczące głównie przedawkowania lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka. Ostrożność jest wskazana u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, obciążonym wywiadem rodzinnym w kierunku wydłużenia QT oraz przyjmujących inne leki wydłużające odstęp QTc².

Cukrzyca

U pacjentów z cukrzycą leki przeciwdepresyjne mogą zmieniać kontrolę glikemii, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych przy stałym nadzorze lekarza¹.

Żółtaczka i zaburzenia czynności wątroby

Leczenie należy przerwać w razie wystąpienia żółtaczki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a także nerek, klirens mirtazapiny może być zmniejszony, co należy uwzględnić przy dawkowaniu, zwłaszcza że pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby nie badano⁴.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Mirtazapina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może zaburzać koncentrację i czujność, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia. Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki nie ustalą, że lek nie upośledza ich sprawności¹.

Interakcje mirtazapiny

Inhibitory MAO + mirtazapina

Jednoczesne stosowanie mirtazapiny z inhibitorami monoaminooksydazy jest przeciwwskazane. Między leczeniem oboma lekami należy zachować odstęp około dwóch tygodni, zarówno po odstawieniu inhibitora MAO przed rozpoczęciem mirtazapiny, jak i odwrotnie¹.

Leki serotoninergiczne + mirtazapina

Skojarzone podawanie mirtazapiny z lekami serotoninergicznymi, takimi jak SSRI, wenlafaksyna, tramadol, tryptany, L-tryptofan, linezolid, błękit metylenowy, sole litu oraz preparaty dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), może prowadzić do zespołu serotoninowego. Konieczna jest ostrożność i staranna obserwacja pacjenta².

Benzodiazepiny i inne leki uspokajające + mirtazapina

Mirtazapina może nasilać uspokajające działanie benzodiazepin i innych leków o działaniu uspokajającym, w tym większości leków przeciwpsychotycznych, antagonistów receptora histaminowego H1 oraz opioidów, dlatego przy ich jednoczesnym stosowaniu należy zachować ostrożność¹.

Alkohol + mirtazapina

Mirtazapina może wzmagać hamujące działanie alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy, dlatego pacjentom zaleca się unikanie alkoholu podczas leczenia³.

Warfaryna + mirtazapina

Mirtazapina w dawce 30 mg raz na dobę może powodować niewielkie, ale znamienne statystycznie zwiększenie wartości INR u pacjentów leczonych warfaryną, a przy większych dawkach nie można wykluczyć silniejszego wpływu, dlatego zalecana jest kontrola INR podczas leczenia skojarzonego⁵.

Leki wydłużające odstęp QTc + mirtazapina

Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QTc, na przykład niektórych leków przeciwpsychotycznych lub antybiotyków, może zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes¹.

Karbamazepina i fenytoina + mirtazapina

Karbamazepina i fenytoina, jako induktory CYP3A4, niemal dwukrotnie zwiększają klirens mirtazapiny, zmniejszając jej stężenie w osoczu, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu tych leków lub innego induktora, na przykład ryfampicyny, może być konieczne zwiększenie dawki mirtazapiny, a po ich odstawieniu jej zmniejszenie².

Ketokonazol i inne inhibitory CYP3A4 + mirtazapina

Ketokonazol jako silny inhibitor CYP3A4 zwiększa stężenie mirtazapiny w osoczu i jej AUC, a cymetydyna może zwiększyć średnie stężenie leku o ponad 50%. Ostrożność i zmniejszenie dawki są wskazane przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4, inhibitorów proteazy HIV, azolowych leków przeciwgrzybiczych, erytromycyny, cymetydyny lub nefazodonu¹.

Działania niepożądane mirtazapiny

Senność, uspokojenie polekowe i zmęczenie

Senność i uspokojenie polekowe należą do najczęstszych działań niepożądanych mirtazapiny i są bardzo częste (), podobnie jak w opisowej części charakterystyk, gdzie senność, uspokojenie i zmęczenie wymieniono wśród objawów występujących u ponad 5% pacjentów. Letarg i zmęczenie są częste ()^1,2. Charakterystyki zaznaczają, że zmniejszenie dawki zwykle nie zmniejsza senności ani uspokojenia, może natomiast osłabić działanie przeciwdepresyjne³.

Zwiększenie masy ciała i apetytu

Zwiększenie masy ciała i zwiększony apetyt są działaniem bardzo częstym (), występującym znamiennie statystycznie częściej podczas stosowania mirtazapiny niż placebo^1,5. W badaniach z udziałem dzieci znaczne zwiększenie masy ciała stwierdzano wyraźnie częściej niż w grupie placebo, co jest jednym z powodów niestosowania leku w tej grupie wiekowej⁴.

⚠ Zahamowanie czynności szpiku kostnego i agranulocytoza

Zahamowanie czynności szpiku kostnego, obejmujące granulocytopenię, agranulocytozę, niedokrwistość aplastyczną i małopłytkowość, jest działaniem rzadkim (), a eozynofilia ma nieznaną częstość ()^1,2. W badaniach klinicznych odwracalną agranulocytozę opisywano jako rzadką, natomiast po wprowadzeniu leku do obrotu opisano bardzo rzadkie () przypadki agranulocytozy, najczęściej odwracalne, choć niekiedy śmiertelne, przede wszystkim u pacjentów powyżej 65 lat, co uzasadnia kontrolę morfologii krwi przy objawach zakażenia⁶.

⚠ Zespół serotoninowy i drgawki

Zespół serotoninowy oraz drgawki (napady padaczki) są działaniami o nieznanej częstości (), przy czym u pacjentów przyjmujących samą mirtazapinę zespół serotoninowy występuje bardzo rzadko. Drgawki kloniczne mięśni są rzadkie ()^1,5.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy mają nieznaną częstość (), natomiast wysypka jest działaniem częstym ()^1,3.

Myśli i zachowania samobójcze

Myśli samobójcze i zachowania samobójcze zgłaszano podczas stosowania mirtazapiny lub krótko po zakończeniu leczenia i mają nieznaną częstość ()².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Suchość w jamie ustnej jest działaniem bardzo częstym (), a nudności, biegunka, wymioty i zaparcia są częste (). Niedoczulica jamy ustnej występuje niezbyt często (), zapalenie trzustki rzadko (), a obrzęk jamy ustnej i zwiększone wydzielanie śliny mają nieznaną częstość ()^1,5.

Zaburzenia psychiczne

Nietypowe sny, dezorientacja, lęk i bezsenność są działaniem częstym (). Koszmary senne, mania, pobudzenie, omamy oraz niepokój psychoruchowy z akatyzją i hiperkinezją występują niezbyt często (), agresywne zachowanie rzadko (), a lunatyzm ma nieznaną częstość ()^3,1. Charakterystyki zaznaczają, że lęk i bezsenność mogą być objawami samej depresji i pojawić się lub nasilić w trakcie leczenia².

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy jest działaniem bardzo częstym (), a zawroty głowy i drżenie są częste (). Amnezja, parestezje, zespół niespokojnych nóg i omdlenie występują niezbyt często (), a parestezje jamy ustnej oraz dyzartria mają nieznaną częstość ()^1,5.

Niedociśnienie ortostatyczne i obrzęki

Niedociśnienie ortostatyczne oraz obrzęki obwodowe są działaniem częstym (), niedociśnienie tętnicze występuje niezbyt często (), a obrzęk uogólniony i obrzęk miejscowy mają nieznaną częstość ()^4,1.

Bóle mięśniowo-stawowe i rabdomioliza

Ból stawów, ból mięśni i ból pleców są działaniem częstym (), a rabdomioliza ma nieznaną częstość ()².

Hiponatremia, SIADH i hiperprolaktynemia

Hiponatremia, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego oraz hiperprolaktynemia z towarzyszącym jej mlekotokiem i ginekomastią mają nieznaną częstość ()^1,6.

Zaburzenia wątroby, nerek i układu rozrodczego

Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej są działaniem niezbyt częstym (), a zatrzymanie moczu i priapizm mają nieznaną częstość ()^5,1.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a mirtazapina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych ograniczone dane dotyczące stosowania mirtazapiny u kobiet w ciąży nie wykazują zwiększonego ryzyka wad wrodzonych, jednak lek należy przepisywać z ostrożnością. Stosowanie leków zwiększających stężenie serotoniny w trzecim trymestrze może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodka, a przyjmowanie mirtazapiny w czasie ciąży lub krótko przed porodem uzasadnia obserwację noworodka w kierunku objawów odstawienia¹.

Karmienie piersią a mirtazapina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych mirtazapina przenika do mleka jedynie w bardzo niewielkich ilościach. Decyzję o kontynuacji lub zaprzestaniu karmienia piersią albo leczenia należy podjąć po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z terapii dla matki².

Produkty handlowe z mirtazapiną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Mirtazapine Bluefish	tabletki powlekane 15 mg	Rp
Mirtor	tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 15 mg	Rp
Mirtor	tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 30 mg	Rp
Mirtor	tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 45 mg	Rp
Mirzaten 30 mg	tabletki powlekane 30 mg	Rp
Mirzaten 45 mg	tabletki powlekane 45 mg	Rp