Doksycyklina

Antybiotyk z grupy tetracyklin o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, wydawany wyłącznie na receptę. Dostępny w preparatach jednoskładnikowych, w postaciach różniących się drogą podania i przeznaczeniem: kapsułki doustne, roztwór do infuzji dożylnej oraz żel okołozębowy aplikowany przez stomatologa. Postacie działające ogólnoustrojowo stosuje się w leczeniu zakażeń bakteryjnych, natomiast żel okołozębowy wyłącznie w leczeniu zapalenia przyzębia.

Działanie doksycykliny

Doksycyklina jest półsyntetycznym antybiotykiem z grupy tetracyklin. Nie zabija bezpośrednio bakterii, lecz hamuje ich namnażanie (działanie bakteriostatyczne), blokując wytwarzanie białek niezbędnych do życia komórki bakteryjnej. Działa na szeroki zakres drobnoustrojów, w tym bakterie Gram-dodatnie, Gram-ujemne oraz niektóre pierwotniaki.

Dzięki długiemu utrzymywaniu się w organizmie doksycyklina w postaciach ogólnoustrojowych może być podawana raz na dobę.

W leczeniu chorób przyzębia, poza działaniem przeciwbakteryjnym, znaczenie mają dodatkowe właściwości doksycykliny: blokowanie enzymu kolagenazy, działanie przeciwzapalne oraz hamowanie resorpcji kości.

Farmakologia

Doksycyklina jest antybiotykiem należącym do grupy tetracyklin, wykazującym szerokie spektrum działania wobec bakterii Gram-ujemnych, Gram-dodatnich oraz niektórych pierwotniaków. Bakteriostatyczny mechanizm działania leku polega na zahamowaniu syntezy białka na poziomie rybosomu^1,2.

Oporność na doksycyklinę wiąże się głównie ze zmniejszeniem zdolności przenikania leku do wnętrza komórki bakteryjnej, a szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na doksycyklinę wykazują często oporność krzyżową na inne tetracykliny, penicyliny i makrolidy².

W leczeniu chorób przyzębia głównym mechanizmem działania jest efekt przeciwbakteryjny, a za istotne dodatkowe działania uważa się blokowanie kolagenazy (najwyraźniejsze w przypadku kolagenazy granulocytów), działanie przeciwzapalne oraz blokowanie resorpcji kości³.

Farmakokinetyka

Doksycyklina szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, proporcjonalnie do zastosowanej dawki, a proces ten może być hamowany przez treść pokarmową, zwłaszcza produkty mleczne i leki zawierające jony metali. Po podaniu doustnym 200 mg maksymalne stężenie (C_max) w osoczu występuje po 2 godzinach (t_max) i wynosi około 2,6 μg/ml¹.

Doksycyklina dobrze rozpuszcza się w tłuszczach i łatwo przenika do większości tkanek i płynów ustrojowych, przenika też przez barierę łożyska i do mleka kobiecego, a z białkami surowicy wiąże się w około 80–90%².

Doksycyklina podlega metabolizmowi w wątrobie w około 50%, a jej okres półtrwania (t_½) wynosi od 18 do 22 godzin i wydłuża się do około 25 godzin u pacjentów z niewydolnością nerek, co uzasadnia podawanie raz na dobę. Eliminacja przebiega dwiema drogami – u osób z prawidłową czynnością nerek około 40% leku wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej, a pozostała część z kałem, głównie w postaci metabolitów². Doksycyklina nie kumuluje się w istotnym stopniu u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego nie ma u nich potrzeby zmiany dawkowania, a hemodializa nie zmienia okresu półtrwania leku w surowicy¹.

Po zastosowaniu żelu okołozębowego narażenie ogólnoustrojowe jest bardzo małe – stężenie doksycykliny w surowicy pozostaje poniżej poziomu wykrywalności, natomiast w płynie dziąsłowym utrzymuje się powyżej 16 μg/ml przez co najmniej 12 dni³.

Wskazania leków z doksycykliną

Wszystkie postacie doksycykliny są dostępne wyłącznie na receptę, a wskazania zależą przede wszystkim od drogi podania.

Postacie działające ogólnoustrojowo (kapsułki doustne oraz roztwór do infuzji) stosuje się w leczeniu zakażeń wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje: zakażeń górnych i dolnych dróg oddechowych, zakażeń dróg moczowych, chorób przenoszonych drogą płciową, zakażeń przewodu pokarmowego oraz zakażeń skóry i tkanek miękkich, w tym ciężkich postaci trądziku pospolitego².

Kapsułki doustne mają dodatkowo szerszy zakres zarejestrowanych wskazań, obejmujący między innymi zakażenia okulistyczne, boreliozę z Lyme, kiłę u pacjentów uczulonych na penicylinę, papuzicę, brucelozę, dżumę i tularemię, a także zapobieganie malarii¹.

Roztwór do infuzji podaje się dożylnie tylko wtedy, gdy terapia doustna jest nieskuteczna, a po uzyskaniu poprawy zaleca się kontynuację leczenia postacią doustną².

Żel okołozębowy ma odrębne, wąskie wskazanie – leczenie przewlekłego i agresywnego zapalenia przyzębia u dorosłych, gdy kieszonka przyzębna ma głębokość co najmniej 5 mm, jako metoda uzupełniająca konwencjonalne leczenie niechirurgiczne³.

Dawkowanie doksycykliny

Grupa	Dawka	Maksymalnie na dobę
Dorośli i młodzież (12–18 lat), postacie ogólnoustrojowe	pierwsza doba 200 mg (jednorazowo lub 100 mg co 12 godzin), następnie 100 mg na dobę	200 mg (ciężkie zakażenia)
Dzieci 8–12 lat (tylko gdy brak alternatyw)	początkowo 4,4 mg/kg mc., następnie 2,2 mg/kg mc.	4,4 mg/kg mc.
Dzieci poniżej 8 lat	nie stosować (ryzyko przebarwienia zębów)	–
Zapobieganie malarii (kapsułki)	100 mg na dobę	100 mg
Żel okołozębowy (dorośli, aplikacja stomatologiczna)	dawka zależna od wielkości kieszonki przyzębnej, do jej całkowitego wypełnienia	–

W większości zakażeń doksycyklinę należy podawać jeszcze przez 24 do 48 godzin po ustąpieniu objawów, a w zakażeniach wywołanych przez paciorkowce β-hemolizujące co najmniej przez 10 dni².

Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, w pozycji siedzącej lub stojącej i co najmniej 30 minut przed położeniem się. U pacjentów z dolegliwościami ze strony przewodu pokarmowego lek można przyjmować podczas posiłku, co nie wpływa w istotnym stopniu na jego wchłanianie¹.

Roztwór do infuzji podaje się powoli, wyłącznie w postaci wlewu dożylnego trwającego od 1 do 4 godzin, chroniąc roztwór przed światłem².

Po aplikacji żelu okołozębowego przez okres 7 dni należy unikać mechanicznego czyszczenia leczonych zębów, z wyjątkiem szczotkowania powierzchni żujących zębów i języka³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania doksycykliny

Ciąża

Doksycyklina jest przeciwwskazana w ciąży, ponieważ ryzyko związane ze stosowaniem tetracyklin w tym okresie wynika głównie z wpływu na rozwój zębów i szkieletu płodu^1,2.

Karmienie piersią

Doksycyklina jest przeciwwskazana u kobiet karmiących piersią, ponieważ tetracykliny przenikają do mleka kobiecego^1,2.

Dzieci i młodzież poniżej 18 lat (żel okołozębowy)

Żel okołozębowy jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat³.

Ostra niewydolność wątroby (żel okołozębowy)

Żel okołozębowy jest przeciwwskazany u pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby³.

Ryzyko ostrej porfirii (żel okołozębowy)

Żel okołozębowy jest przeciwwskazany u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka zachorowania na ostrą porfirię³.

Jednoczesne leczenie antybiotykami systemowymi (żel okołozębowy)

Żel okołozębowy jest przeciwwskazany u pacjentów leczonych antybiotykami systemowymi niedługo przed rozpoczęciem lub w czasie leczenia zapalenia przyzębia³.

Środki ostrożności przy wydawaniu doksycykliny

Przebarwienie zębów u dzieci

Stosowanie tetracyklin w okresie rozwoju zębów (druga połowa ciąży, okres niemowlęcy i dzieciństwo do 8 lat) może powodować nieodwracalne żółto-szaro-brązowe przebarwienie zębów oraz niedorozwój szkliwa. U dzieci poniżej 8 lat doksycyklinę można stosować tylko wtedy, gdy nie ma odpowiednich alternatywnych terapii, a spodziewane korzyści w stanach ciężkich lub zagrażających życiu przewyższają ryzyko^1,2.

Nadwrażliwość na światło

Antybiotyki tetracyklinowe mogą wywoływać nadwrażliwość na światło, dlatego podczas kuracji należy unikać nasłoneczniania oraz sztucznego promieniowania UV (na przykład solarium). Przy pojawieniu się pierwszych objawów rumienia skóry lek należy natychmiast odstawić^1,3.

Zaburzenia czynności wątroby

Doksycyklinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub otrzymujących inne leki hepatotoksyczne, u których podczas leczenia zaleca się regularne badanie czynności wątroby oraz oznaczanie składników morfotycznych krwi^2,1.

Rzekomobłoniaste zapalenie jelit

W razie wystąpienia ciężkiej, uporczywej biegunki należy wziąć pod uwagę możliwość rzekomobłoniastego zapalenia jelit, w większości przypadków wywołanego przez Clostridioides difficile. Konieczne jest wówczas przerwanie podawania antybiotyku i wdrożenie odpowiedniego leczenia, a stosowanie środków hamujących perystaltykę jest przeciwwskazane^2,1.

Nadmierny rozwój niewrażliwych drobnoustrojów

Podczas stosowania doksycykliny może dojść do nadmiernego rozwoju drobnoustrojów niewrażliwych na lek, na przykład grzybów z rodzaju Candida. Jeśli wystąpi takie zakażenie, doksycyklinę należy odstawić i rozpocząć właściwe leczenie^2,1.

Miastenia, toczeń rumieniowaty i porfiria

U pacjentów z miastenią doksycyklinę należy stosować ostrożnie ze względu na możliwe nasilenie osłabienia mięśni, a u pacjentów z ogólnoustrojowym toczniem rumieniowatym oraz porfirią lek może nasilać objawy choroby^2,1.

Reakcja Jarischa-Herxheimera

U niektórych pacjentów zakażonych krętkami wkrótce po rozpoczęciu leczenia doksycykliną może wystąpić reakcja Jarischa-Herxheimera. Należy uspokoić pacjenta, informując, że jest to na ogół samoograniczający się skutek leczenia zakażeń krętkami za pomocą antybiotyku^2,1.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Postacie ogólnoustrojowe doksycykliny mogą w pojedynczych przypadkach powodować przemijające zaburzenia widzenia, mogące wpływać na bezpieczeństwo podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – w razie ich wystąpienia należy powstrzymać się od tych czynności^1,2. Żel okołozębowy nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn³.

Interakcje doksycykliny

Doustne leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny) + doksycyklina

Doksycyklina nasila działanie leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumaryny, dlatego podczas jednoczesnego stosowania należy kontrolować parametry układu krzepnięcia, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki leku przeciwzakrzepowego^1,2.

Pochodne sulfonylomocznika + doksycyklina

Doksycyklina nasila działanie pochodnych sulfonylomocznika (doustnych leków przeciwcukrzycowych), dlatego należy kontrolować stężenie glukozy w surowicy, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki leku przeciwcukrzycowego^1,2.

Metoksyfluran + doksycyklina

Jednoczesne stosowanie doksycykliny i znieczulenia z zastosowaniem metoksyfluranu zwiększa nefrotoksyczność i może spowodować niewydolność nerek prowadzącą do śmierci, dlatego u pacjentów leczonych doksycykliną nie należy stosować takiego znieczulenia^1,3.

Cyklosporyna + doksycyklina

Doksycyklina nasila toksyczne działanie cyklosporyny, dlatego jeśli jednoczesne stosowanie obu leków jest konieczne, zaleca się monitorowanie stężenia cyklosporyny w surowicy^1,3.

Penicyliny i inne antybiotyki bakteriobójcze + doksycyklina

Doksycyklina, jako antybiotyk bakteriostatyczny, zmniejsza przeciwbakteryjne działanie penicylin i innych antybiotyków o działaniu bakteriobójczym, dlatego nie zaleca się jej jednoczesnego stosowania z antybiotykami beta-laktamowymi^1,3.

Hormonalne środki antykoncepcyjne + doksycyklina

Doksycyklina zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego pacjentki w wieku rozrodczym należy informować o konieczności stosowania dodatkowych, niehormonalnych metod antykoncepcji podczas leczenia^1,2.

Leki indukujące enzymy mikrosomalne + doksycyklina

Leki indukujące enzymy mikrosomalne, takie jak barbiturany, karbamazepina, fenytoina czy ryfampicyna, przyspieszają metabolizm doksycykliny, przez co jej okres półtrwania może się skrócić, a działanie terapeutyczne osłabić. U pacjentów przyjmujących te leki należy rozważyć zwiększenie dobowej dawki doksycykliny^1,2.

Preparaty z jonami metali + doksycyklina

Preparaty zobojętniające sok żołądkowy zawierające wielowartościowe jony glinu, wapnia lub magnezu, a także preparaty z jonami żelaza, cynku lub bizmutu oraz produkty mleczne zmniejszają wchłanianie doksycykliny, dlatego należy je przyjmować w odstępie co najmniej 2 godzin od leku¹.

Metotreksat + doksycyklina

Tetracykliny, w tym doksycyklina, nasilają toksyczność metotreksatu².

Teofilina + doksycyklina

Podczas jednoczesnego podawania doksycykliny i teofiliny częściej występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego^1,2.

Alkohol + doksycyklina

Alkohol przyspiesza metabolizm doksycykliny i skraca jej okres półtrwania, co może osłabić działanie terapeutyczne^2,1.

Działania niepożądane doksycykliny

⚠ Reakcje anafilaktyczne i inne reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości występują z nieznaną częstością () i obejmują wstrząs anafilaktyczny, reakcję anafilaktyczną i anafilaktoidalną, obrzęk naczynioruchowy, chorobę posurowiczą, plamicę alergiczną, niedociśnienie, duszność, tachykardię oraz zapalenie osierdzia. Zgłaszają je zgodnie wszystkie trzy charakterystyki produktów zawierających doksycyklinę^2,1,3.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry oraz fotoonycholiza to ciężkie reakcje skórne o nieznanej częstości ()^2,1.

⚠ Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) jest ciężkim działaniem niepożądanym o nieznanej częstości (), wymienianym w charakterystyce kapsułek doustnych¹.

Nadwrażliwość na światło i wysypka

Nadwrażliwość na światło, wysypka, świąd i pokrzywka to działania niepożądane o nieznanej częstości () według charakterystyki roztworu do infuzji, a wśród nich charakterystyka ta wymienia także fotoonycholizę. Charakterystyka kapsułek doustnych również wskazuje nadwrażliwość na światło oraz wysypkę plamkowo-grudkową i rumieniową^2,1.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Objawy ze strony przewodu pokarmowego – nudności, wymioty, brak łaknienia, biegunka, ból brzucha, trudności w przełykaniu, owrzodzenie i zapalenie przełyku – należą do najczęstszych działań niepożądanych doksycykliny. Charakterystyki poszczególnych postaci różnią się przypisaną im częstością. W charakterystyce kapsułek doustnych nudności i wymioty są działaniem częstym (), a niestrawność (zgaga, zapalenie żołądka) niezbyt częstym ()¹. Natomiast charakterystyka roztworu do infuzji przypisuje tym samym objawom żołądkowo-jelitowym nieznaną częstość (), zaznaczając, że owrzodzenie przełyku występuje częściej u pacjentów przyjmujących doksycyklinę doustnie w postaci kapsułek².

⚠ Rzekomobłoniaste zapalenie jelit

Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego związane z zakażeniem Clostridioides difficile jest w charakterystyce kapsułek doustnych działaniem rzadkim ()¹, natomiast charakterystyka roztworu do infuzji podaje dla niego nieznaną częstość ()².

Przebarwienie zębów

Odwracalne i powierzchowne przebarwienie zębów stałych zgłaszano po leczeniu doksycykliną, jednak jego częstości nie można ocenić na podstawie dostępnych danych, dlatego jest ono działaniem o nieznanej częstości ()^2,1.

⚠ Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby oraz niewydolność wątroby przebiegająca z żółtaczką w charakterystyce roztworu do infuzji są działaniem rzadkim (), a zapalenie trzustki działaniem bardzo rzadkim ()². Charakterystyka kapsułek doustnych wymienia niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, hepatotoksyczność i żółtaczkę jako działania o nieznanej częstości ()¹.

⚠ Łagodne nadciśnienie śródczaszkowe

Wypukłe ciemiączko u niemowląt oraz łagodne nadciśnienie śródczaszkowe u dzieci i dorosłych, przebiegające z zaburzeniami widzenia, w charakterystyce roztworu do infuzji są działaniem bardzo rzadkim ()². Charakterystyka kapsułek doustnych przypisuje temu działaniu nieznaną częstość () i zaznacza, że objawy obejmowały rozmycie wzroku i podwójne widzenie, a zgłoszono także przypadek trwałej utraty wzroku¹.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, neutropenia, porfiria oraz eozynofilia są w charakterystyce roztworu do infuzji działaniami o nieznanej częstości (), a te same zaburzenia krwi wymienia również charakterystyka kapsułek doustnych^2,1.

Ból i zawroty głowy

Ból głowy w charakterystyce kapsułek doustnych jest działaniem częstym ()¹, natomiast charakterystyka roztworu do infuzji podaje dla bólu i zawrotów głowy oraz nagłego zaczerwienienia twarzy nieznaną częstość ()².

Miejscowe działania żelu okołozębowego

Po zastosowaniu żelu okołozębowego działaniem niezbyt częstym () są obrzęk dziąseł oraz posmak przypominający gumę do żucia³.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a doksycyklina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych doksycykliny nie należy stosować w czasie ciąży. Tetracykliny przenikają przez barierę łożyska i odkładają się w tkankach płodu, a doksycyklina przyjmowana w okresie ciąży może spowodować przebarwienie zębów i niedorozwój szkliwa u dziecka^1,2.

Karmienie piersią a doksycyklina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych doksycyklina przenika do mleka kobiecego, dlatego jej stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane, a na czas leczenia należy przerwać karmienie. Powodem są między innymi możliwe trwałe reakcje nadwrażliwości na światło, zakażenia drożdżakami oraz działania związane z rozwojem kości i zębów u dziecka^1,2.

Produkty handlowe z doksycykliną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Doxycycline Genoptim	kapsułki twarde 100 mg	Rp
Doxycyclinum TZF	roztwór do infuzji 20 mg/ml	Rp
Ligosan	żel okołozębowy 140 mg/g	Rp