Nimodypina

Antagonista wapnia (bloker kanału wapniowego) z grupy pochodnych dihydropirydyny, o wybiórczym działaniu na naczynia mózgowe. Nie jest lekiem stosowanym w nadciśnieniu tętniczym – jej jedynym zarejestrowanym wskazaniem jest zapobieganie i leczenie niedokrwiennych ubytków neurologicznych po krwotoku podpajęczynówkowym z pękniętego tętniaka. Dostępna wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w dwóch postaciach: roztworze do infuzji podawanym dożylnie w warunkach szpitalnych oraz tabletkach powlekanych stanowiących doustną kontynuację leczenia.

Działanie nimodypiny

Nimodypina jest pochodną 1,4-dihydropirydyny z grupy antagonistów wapnia i różni się od pozostałych leków tej grupy tym, że działa przede wszystkim na naczynia mózgowe. Blokuje napływ jonów wapnia do komórek mięśni gładkich ścian naczyń, hamując ich skurcz, a dzięki wysokiej lipofilności przenika przez barierę krew-mózg i rozszerza tętnice mózgowe silniej niż naczynia w innych lokalizacjach.

Ta sama substancja czynna występuje w dwóch postaciach o różnym miejscu w terapii. Leczenie rozpoczyna się od ciągłego wlewu dożylnego, a po jego zakończeniu kontynuuje się je doustnie tabletkami. Obie postacie działają ogólnoustrojowo, a najważniejszym ograniczeniem ich stosowania jest ryzyko obniżenia ciśnienia tętniczego.

Farmakologia

Nimodypina jest pochodną 1,4-dihydropirydyny należącą do grupy antagonistów wapnia (kod ATC C08CA06). Proces skurczu komórek mięśni gładkich zależy od jonów wapnia napływających do komórek podczas depolaryzacji, a nimodypina hamuje ten napływ i w ten sposób hamuje skurcz mięśni gładkich ścian naczyniowych. W doświadczeniach na zwierzętach wykazywała silniejsze działanie na tętnice mózgowe niż na naczynia tętnicze w innych lokalizacjach¹.

Nimodypina zapobiega zwężeniu naczyń mózgowych i niedokrwieniu tkanki mózgowej oraz eliminuje skurcz naczyń wywoływany między innymi przez serotoninę, prostaglandyny, histaminę oraz krew i produkty jej rozpadu. U pacjentów po krwotoku podpajęczynówkowym niedokrwienne ubytki neurologiczne oraz śmiertelność są wyraźnie mniejsze po jej zastosowaniu².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym nimodypina wchłania się z przewodu pokarmowego niemal całkowicie, jednak z powodu znacznego efektu pierwszego przejścia (85–95%) jej całkowita biodostępność wynosi tylko 5–15%. Substancję czynną i jej wczesne metabolity wykrywa się w osoczu już po 10–15 minutach od przyjęcia tabletki, a stężenie maksymalne (C_max) po wielokrotnym podaniu dawek podzielonych (3 razy 30 mg na dobę) wynosi u osób starszych 7,3–43,2 ng/ml i jest osiągane po 0,6–1,6 godziny (t_max)¹.

Po podaniu dożylnym we wlewie ciągłym w dawce 0,03 mg/kg mc. na godzinę stężenie substancji czynnej w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 17,6–26,6 ng/ml, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,9–1,6 l/kg mc. przy całkowitym klirensie 0,6–1,9 l/godz./kg mc.².

Nimodypina silnie wiąże się z białkami osocza (97–99%), a po podaniu doustnym i dożylnym występuje w płynie mózgowo-rdzeniowym w stężeniu około 0,5% stężenia osoczowego. Podlega metabolizmowi przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 do trzech pierwotnych metabolitów pozbawionych istotnej aktywności terapeutycznej². Wydalanie metabolitów następuje w 50% przez nerki z moczem i w 30% z żółcią, a okres półtrwania (t_½) nimodypiny wynosi 1,1–1,7 godziny, przy czym końcowy okres półtrwania 5–10 godzin nie ma znaczenia dla zalecanych przerw między dawkami¹.

Wskazania leków z nimodypiną

Obie postacie mają to samo, swoiste wskazanie i wydawane są na receptę, różnią się natomiast miejscem w schemacie leczenia. Roztwór do infuzji, podawany dożylnie w warunkach szpitalnych, stosuje się w profilaktyce i leczeniu niedokrwiennych ubytków neurologicznych spowodowanych skurczem naczyń krwionośnych mózgu po krwotoku podpajęczynówkowym w następstwie pęknięcia tętniaka².

Tabletki powlekane stanowią doustną kontynuację tej samej profilaktyki i leczenia po zakończeniu podawania dożylnego¹.

Dawkowanie nimodypiny

Postać i faza leczenia	Dawka	Uwagi
Wlew dożylny, początek (pierwsze 2 godziny)	1 mg nimodypiny na godzinę (około 15 µg/kg mc. na godzinę)	maksymalna dawka dobowa 48 mg2
Wlew dożylny, po 2 godzinach przy dobrej tolerancji	2 mg nimodypiny na godzinę (około 30 µg/kg mc. na godzinę)	podawany przez pompę infuzyjną do żyły centralnej2
Wlew dożylny, masa ciała poniżej 70 kg lub niestabilne ciśnienie tętnicze	rozpocząć od 0,5 mg nimodypiny na godzinę	zwiększać ostrożnie zależnie od tolerancji2
Tabletki, doustna kontynuacja po wlewie	60 mg (2 tabletki) 6 razy na dobę co 4 godziny, czyli 360 mg na dobę	przez kolejnych 7 dni1
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności1

W zastosowaniu profilaktycznym leczenie wlewem dożylnym należy rozpocząć nie później niż 4 dni po wystąpieniu krwotoku podpajęczynówkowego i kontynuować przez cały okres zwiększonego ryzyka skurczu naczyń, to znaczy przez 10–14 dni. W zastosowaniu leczniczym, gdy doszło już do ubytków neurologicznych, wlew rozpoczyna się jak najszybciej i prowadzi co najmniej przez 5 dni, maksymalnie przez 14 dni².

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, zwłaszcza z marskością, biodostępność nimodypiny może być zwiększona, a jej działanie hipotensyjne nasilone, dlatego zależnie od wartości ciśnienia tętniczego należy zmniejszyć dawkę lub rozważyć odstawienie leku¹.

Tabletki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu, niezależnie od posiłków, zachowując co najmniej 4 godziny przerwy między kolejnymi dawkami, i unikać przy tym soku grejpfrutowego¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania nimodypiny

Przeciwwskazania dotyczą wyłącznie postaci doustnej i wynikają z ryzyka utraty skuteczności nimodypiny wskutek indukcji jej metabolizmu. Charakterystyka roztworu do infuzji poza nadwrażliwością nie wymienia bezwzględnych przeciwwskazań.

Leki przeciwpadaczkowe (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) + nimodypina

Jednoczesne stosowanie nimodypiny podawanej doustnie z fenobarbitalem, fenytoiną lub karbamazepiną jest przeciwwskazane, ponieważ leki te silnie indukują izoenzym CYP3A4 i znacząco zmniejszają biodostępność oraz skuteczność nimodypiny¹.

Ryfampicyna + nimodypina

Skojarzenie nimodypiny z ryfampicyną jest przeciwwskazane, ponieważ ryfampicyna nasila metabolizm nimodypiny w mechanizmie indukcji enzymatycznej i może znacznie zmniejszyć jej skuteczność¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu nimodypiny

Niskie ciśnienie tętnicze

Nimodypinę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znacznie obniżonym ciśnieniem tętniczym, to jest ciśnieniem skurczowym mniejszym niż 100 mm Hg, ze względu na jej działanie rozszerzające naczynia².

Podwyższone ciśnienie śródczaszkowe i obrzęk mózgu

Chociaż nie wykazano, aby leczenie nimodypiną zwiększało ciśnienie śródczaszkowe, zaleca się monitorowanie stanu pacjentów z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym lub ze zwiększoną zawartością wody w tkance mózgowej (uogólniony obrzęk mózgu)¹.

Niestabilna dławica piersiowa i świeży zawał serca

U pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub po przebytym w ciągu ostatnich 4 tygodni ostrym zawale mięśnia sercowego należy rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka, takiego jak zmniejszony przepływ wieńcowy, do korzyści wynikających ze stosowania leku².

Leki hamujące CYP3A4

Nimodypina jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu leków hamujących ten układ (między innymi antybiotyków makrolidowych, inhibitorów proteazy HIV, azolowych leków przeciwgrzybiczych, nefazodonu, fluoksetyny, cymetydyny lub kwasu walproinowego) należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę nimodypiny¹.

Zawartość etanolu w roztworze do infuzji

Roztwór do infuzji zawiera 23,7% objętościowych alkoholu etylowego, co przy dawce 10 ml na godzinę odpowiada ekspozycji na etanol około 28 mg/kg na godzinę. Ilość ta może stanowić zagrożenie dla pacjentów z chorobą alkoholową, z zaburzeniami metabolizmu alkoholu, z chorobą wątroby lub padaczką i musi być brana pod uwagę u kobiet w ciąży i karmiących piersią².

Leki nefrotoksyczne przy podaniu dożylnym

Podawanie roztworu do infuzji jednocześnie z lekami mogącymi działać nefrotoksycznie (antybiotykami aminoglikozydowymi, cefalosporynami, furosemidem) może zaburzać czynność nerek, dlatego u tych pacjentów należy monitorować parametry nerkowe i w razie objawów niewydolności rozważyć przerwanie leczenia².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nimodypina może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn z powodu możliwości wystąpienia zawrotów głowy¹. W przypadku postaci roztworu do infuzji, podawanej pacjentom hospitalizowanym, wpływ ten nie ma praktycznego znaczenia².

Interakcje nimodypiny

Fluoksetyna + nimodypina

Jednoczesne podanie nimodypiny i fluoksetyny w stanie stacjonarnym prowadziło do zwiększenia stężenia nimodypiny w surowicy o około 50%, przy jednoczesnym zmniejszeniu narażenia na fluoksetynę².

Leki obniżające ciśnienie tętnicze + nimodypina

Nimodypina może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak leki moczopędne, leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny, inni antagoniści wapnia, leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne, inhibitory fosfodiesterazy 5 i alfa-metylodopa, dlatego w razie skojarzenia należy systematycznie kontrolować stan pacjenta¹.

Dożylne leki beta-adrenolityczne + nimodypina

Dożylne podawanie leków beta-adrenolitycznych jednocześnie z nimodypiną może prowadzić do nasilenia ujemnego działania inotropowego i niewyrównanej niewydolności mięśnia sercowego².

Sok grejpfrutowy + nimodypina

Sok grejpfrutowy hamuje izoenzym CYP3A4, przez co zwiększa stężenie nimodypiny w surowicy i wydłuża jej działanie, nasilając efekt obniżający ciśnienie. Efekt ten może utrzymywać się co najmniej 4 dni po spożyciu, dlatego w trakcie leczenia doustną nimodypiną należy unikać grejpfrutów i soku grejpfrutowego¹.

Zydowudyna + nimodypina

W badaniach na zwierzętach jednoczesne dożylne podanie zydowudyny i nimodypiny we wlewie prowadziło do znaczącego zwiększenia pola pod krzywą (AUC) zydowudyny oraz zmniejszenia jej objętości dystrybucji i klirensu².

Działania niepożądane nimodypiny

Profil działań niepożądanych obu postaci jest zbliżony i odzwierciedla naczyniowe i sercowe działanie nimodypiny. Postać dożylna dodatkowo może wywoływać odczyny w miejscu wlewu. Wszystkie działania opisane w badaniach klinicznych występowały nie częściej niż niezbyt często.

⚠ Niedociśnienie tętnicze i rozszerzenie naczyń

Niedociśnienie tętnicze oraz rozszerzenie naczyń krwionośnych są działaniem niezbyt częstym (), zgodnie opisywanym w obu charakterystykach produktu^1,2.

⚠ Zaburzenia rytmu serca

Tachykardia jest działaniem niezbyt częstym (), a bradykardia występuje rzadko ()^1,2.

Małopłytkowość

Zmniejszenie liczby płytek krwi jest działaniem niezbyt częstym ()^1,2.

Reakcje alergiczne i wysypka

Reakcje alergiczne oraz wysypka są działaniem niezbyt częstym ()^1,2.

Ból głowy

Ból głowy jest działaniem niezbyt częstym ()^1,2.

⚠ Nudności i niedrożność jelit

Nudności są działaniem niezbyt częstym (), natomiast niedrożność jelit występuje rzadko ()^1,2.

Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych występuje rzadko ()^1,2.

Niedotlenienie

Niedotlenienie jest działaniem o nieznanej częstości ()^1,2.

Reakcje w miejscu wlewu i zakrzepowe zapalenie żył

Wyłącznie dla postaci dożylnej charakterystyka wymienia reakcje w miejscu wlewu lub wstrzyknięcia oraz zakrzepowe zapalenie żył w miejscu wlewu, występujące rzadko ()².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a nimodypina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży, dlatego w razie konieczności podania nimodypiny kobiecie ciężarnej należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając stan kliniczny pacjentki¹. W przypadku roztworu do infuzji trzeba dodatkowo uwzględnić zawartość etanolu².

Karmienie piersią a nimodypina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki, dlatego zaleca się zaprzestanie karmienia piersią w trakcie terapii nimodypiną^1,2.

Produkty handlowe z nimodypiną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Nimotop S	roztwór do infuzji 0,2 mg/ml	Rp
Nimotop S	tabletki powlekane 30 mg	Rp