Okskarbazepina

Lek przeciwpadaczkowy z grupy pochodnych karboksamidu, strukturalnie i farmakologicznie zbliżony do karbamazepiny, stosowany w napadach padaczkowych częściowych. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci tabletek (powlekanych i zwykłych) oraz zawiesiny doustnej przeznaczonej dla dzieci, które nie potrafią połykać tabletek. Działanie przeciwdrgawkowe wywiera przede wszystkim czynny metabolit okskarbazepiny, pochodna 10-monohydroksylowa (MHD).

Działanie okskarbazepiny

Okskarbazepina jest lekiem przeciwpadaczkowym będącym pochodną karboksamidu, blisko spokrewnionym z karbamazepiną. Sama pełni głównie rolę prekursora, ponieważ po podaniu doustnym jest szybko przekształcana w wątrobie do czynnego metabolitu, pochodnej 10-monohydroksylowej (MHD), który odpowiada za jej działanie przeciwdrgawkowe.

W porównaniu z karbamazepiną okskarbazepina słabiej pobudza enzymy wątrobowe, co przekłada się na mniejsze nasilenie interakcji lekowych, choć nie znosi ich całkowicie. Mimo pokrewieństwa chemicznego u części pacjentów uczulonych na karbamazepinę może dojść do reakcji nadwrażliwości również na okskarbazepinę.

Farmakologia

Okskarbazepina należy do leków przeciwpadaczkowych z grupy pochodnych karboksamidu (kod ATC N03AF02). Jej działanie farmakologiczne wywiera przede wszystkim czynny metabolit MHD. Uważa się, że mechanizm działania okskarbazepiny i MHD polega głównie na blokowaniu wrażliwych na napięcie kanałów sodowych, co stabilizuje nadmiernie pobudzone błony włókien nerwowych, hamuje powtarzalne wyładowania neuronów i zmniejsza przekaźnictwo bodźców synaptycznych. Do działania przeciwdrgawkowego może przyczyniać się także wzmożone przewodnictwo potasowe i modulacja zależnych od napięcia kanałów wapniowych¹. Nie stwierdzono istotnych interakcji okskarbazepiny z miejscami receptorowymi neuroprzekaźników ani modulatorów w mózgu, a w badaniach na zwierzętach okskarbazepina i MHD chroniły przed napadami toniczno-klonicznymi i zmniejszały częstość nawracających napadów częściowych².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym okskarbazepina jest całkowicie wchłaniana i intensywnie przekształcana do czynnego metabolitu MHD, przy czym pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania, dlatego lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Po podaniu na czczo pojedynczej dawki 600 mg zdrowym ochotnikom średnie stężenie maksymalne (C_max) MHD wynosiło 34 µmol/l, przy medianie czasu do stężenia maksymalnego (t_max) 4,5 godziny³.

Pozorna objętość dystrybucji MHD wynosi 49 litrów, a jego wiązanie z białkami osocza, głównie z albuminami, sięga około 40% i nie zależy od stężenia leku w zakresie dawek terapeutycznych. Okskarbazepina i MHD przenikają przez łożysko².

Okskarbazepina jest szybko redukowana przez enzymy cytozolowe wątroby do MHD (metabolizm), który jest następnie sprzęgany z kwasem glukuronowym, a jedynie niewielka część ulega utlenieniu do nieaktywnej pochodnej 10,11-dihydroksylowej (DHD). Lek jest usuwany głównie w postaci metabolitów wydalanych przez nerki, przy czym w moczu odnajduje się ponad 95% dawki, a mniej niż 1% stanowi niezmieniona okskarbazepina (eliminacja)¹. Okskarbazepina jest szybko usuwana z osocza, a jej pozorny okres półtrwania (t_½) wynosi od 1,3 do 2,3 godziny, natomiast pozorny okres półtrwania czynnego MHD wynosi średnio 9,3 godziny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) okres półtrwania MHD wydłuża się, a jego ekspozycja (AUC) zwiększa się w przybliżeniu dwukrotnie².

Wskazania leków z okskarbazepiną

Wskazania są wspólne dla wszystkich postaci i dotyczą leczenia napadów padaczkowych częściowych, przechodzących lub nieprzechodzących we wtórnie uogólnione napady toniczno-kloniczne. Okskarbazepinę można stosować na receptę w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u dorosłych oraz u dzieci w wieku 6 lat i starszych^1,4.

Różnica między postaciami dotyczy przede wszystkim wygody podawania. Tabletki przeznaczone są dla dorosłych i dla dzieci potrafiących je połknąć, natomiast zawiesina doustna jest przeznaczona dla dzieci, które nie potrafią połykać tabletek, oraz dla pacjentów, u których wymaganej dawki nie da się podać w postaci tabletek⁴. Okskarbazepiny nie zaleca się do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat, ponieważ jej skuteczność i bezpieczeństwo w tej grupie nie zostały wystarczająco udokumentowane².

Dawkowanie okskarbazepiny

Leczenie rozpoczyna się od dawki skutecznej klinicznie podawanej w dwóch dawkach podzielonych, a dawkę zwiększa się stopniowo w zależności od odpowiedzi pacjenta. Zarówno rozpoczynanie, jak i odstawianie leczenia powinno przebiegać stopniowo.

Grupa	Dawka początkowa (w dwóch dawkach na dobę)	Dawka podtrzymująca i maksymalna
Dorośli, monoterapia i leczenie skojarzone	600 mg na dobę (8–10 mg/kg mc. na dobę)	zwiększanie maksymalnie o 600 mg na dobę w odstępach około tygodniowych, działanie terapeutyczne przy 600–2400 mg na dobę1
Dzieci w wieku 6 lat i starsze	8–10 mg/kg mc. na dobę	zwiększanie maksymalnie o 10 mg/kg mc. na dobę tygodniowo, dawka podtrzymująca około 30 mg/kg mc. na dobę, maksymalnie 46 mg/kg mc. na dobę2
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min)	300 mg na dobę (połowa zwykłej dawki)	zwiększanie w odstępach co najmniej tygodniowych, pod staranną obserwacją1

Lek można przyjmować w czasie posiłku lub niezależnie od niego. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, u których leku nie badano, należy zachować ostrożność². Dawkę zawiesiny doustnej przelicza się z miligramów na mililitry i podaje dwa razy na dobę⁴.

Istotne przeciwwskazania do stosowania okskarbazepiny

Nadwrażliwość na eslikarbazepinę

Poza nadwrażliwością na samą okskarbazepinę i substancje pomocnicze charakterystyki produktów leczniczych wymieniają jako przeciwwskazanie nadwrażliwość na eslikarbazepinę, czyli pokrewną chemicznie pochodną karboksamidu. Wynika to z krzyżowej reaktywności w obrębie tej grupy leków^1,2.

Środki ostrożności przy wydawaniu okskarbazepiny

Nadwrażliwość krzyżowa z karbamazepiną

Pacjentów, u których wcześniej wystąpiły reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, należy poinformować, że u około 25–30% z nich mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na okskarbazepinę, w tym ciężkie reakcje skórne. W razie pojawienia się objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących nadwrażliwość okskarbazepinę należy natychmiast odstawić i nie stosować ponownie^1,2.

Ciężkie reakcje skórne

Bardzo rzadko po zastosowaniu okskarbazepiny opisywano groźne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (zespół Lyella) i rumień wielopostaciowy, które mogą zagrażać życiu i bardzo rzadko kończyć się zgonem. Mediana czasu ich wystąpienia wynosiła 19 dni, a pacjentów z reakcją skórną należy pilnie zbadać i natychmiast odstawić lek, chyba że wysypka na pewno nie jest z nim związana⁴.

Allel HLA-B*1502 u pacjentów pochodzenia azjatyckiego

Obecność allelu HLA-B*1502, występującego u około 10% osób pochodzenia chińskiego z populacji Han i osób pochodzenia tajskiego oraz u ponad 15% populacji filipińskiej i malajskiej, jest silnie związana z ryzykiem zespołu Stevensa-Johnsona i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka. Ze względu na podobieństwo chemiczne do karbamazepiny u pacjentów z tym allelem możliwe jest podwyższone ryzyko tych reakcji także podczas leczenia okskarbazepiną, dlatego w miarę możliwości osoby z wymienionych populacji należy przed leczeniem poddać badaniu w kierunku tego allelu, a przy wyniku dodatnim stosować okskarbazepinę tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem¹.

Allel HLA-A*3101 u osób pochodzenia europejskiego i japońskiego

Obecność allelu HLA-A*3101, występującego u 2–5% osób pochodzenia europejskiego i około 10% osób pochodzenia japońskiego, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem skórnych reakcji indukowanych karbamazepiną, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka, osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP). Danych nie ma jednak wystarczająco, aby zalecać rutynowe badania przesiewowe w kierunku tego allelu przed leczeniem².

Hiponatremia i kontrola stężenia sodu

Stężenie sodu w surowicy poniżej 125 mmol/l, zwykle bezobjawowe, obserwowano nawet u 2,7% pacjentów leczonych okskarbazepiną i zwykle powracało ono do normy po zmniejszeniu dawki, odstawieniu leku lub ograniczeniu podaży płynów. U pacjentów z chorobami nerek przebiegającymi z małym stężeniem sodu oraz u chorych przyjmujących jednocześnie leki zmniejszające stężenie sodu (leki moczopędne, desmopresyna) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne stężenie sodu należy oznaczyć przed leczeniem, po około 2 tygodniach, a następnie co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku^1,2.

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach opisywano myśli i zachowania samobójcze, a metaanaliza badań z grupą kontrolną wykazała niewielkie zwiększenie tego ryzyka. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować, aby w razie wystąpienia takich objawów skontaktowali się z lekarzem⁴.

Ryzyko nasilenia napadów padaczkowych

Po zastosowaniu okskarbazepiny zgłaszano nasilenie napadów padaczkowych, szczególnie u dzieci, choć może ono wystąpić także u dorosłych. W razie nasilenia się napadów lek należy odstawić².

Objawy hematologiczne

Rzadko w okresie porejestracyjnym zgłaszano agranulocytozę, niedokrwistość aplastyczną i pancytopenię. W razie cech istotnego zahamowania czynności szpiku kostnego należy rozważyć odstawienie leku¹.

Niedoczynność tarczycy u dzieci

Niedoczynność tarczycy jest działaniem niepożądanym okskarbazepiny, a ze względu na znaczenie hormonów tarczycy dla rozwoju dziecka zaleca się monitorowanie czynności tarczycy u dzieci i młodzieży w trakcie leczenia².

Substancje pomocnicze różniące się między preparatami

Skład substancji pomocniczych zależy od preparatu. Tabletki Karbagen zawierają laktozę i nie powinni ich przyjmować pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy i galaktozy¹. Zawiesina doustna Trileptal zawiera sorbitol, glikol propylenowy, parahydroksybenzoesany (mogące wywołać reakcje alergiczne) oraz niewielką ilość etanolu, a także substancje zapachowe, w tym aldehyd cynamonowy i limonen⁴.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Okskarbazepina wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia zgłaszano zawroty głowy, senność, ataksję, podwójne i nieostre widzenie, hiponatremię oraz zaburzenia świadomości, zwłaszcza na początku leczenia i w fazie zwiększania dawki, dlatego pacjenci powinni zachować w tych czynnościach ostrożność¹.

Interakcje okskarbazepiny

Hormonalne środki antykoncepcyjne + okskarbazepina

Okskarbazepina zmniejsza pole pod krzywą stężenia etynyloestradiolu o 48–52% i lewonorgestrelu o 32–52%, przez co może powodować nieskuteczność hormonalnej antykoncepcji. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie dodatkowej lub niehormonalnej metody zapobiegania ciąży, najlepiej wkładki domacicznej².

Fenytoina + okskarbazepina

Okskarbazepina i jej metabolit hamują aktywność CYP2C19, dlatego duże dawki okskarbazepiny (powyżej 1200 mg na dobę) mogą zwiększać stężenie fenytoiny w osoczu nawet o 40%, co może wymagać zmniejszenia dawki fenytoiny¹.

Inne leki przeciwpadaczkowe i induktory enzymów + okskarbazepina

Silne induktory enzymów cytochromu P450 lub UGT, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna, zmniejszają stężenie czynnego metabolitu MHD w osoczu (o 29–49% u dorosłych). Jednoczesne stosowanie okskarbazepiny z lamotryginą wiąże się ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych, takich jak nudności, senność, zawroty i bóle głowy, dlatego przy leczeniu skojarzonym, zwłaszcza u dzieci, może być konieczne dostosowanie dawek lub monitorowanie stężeń leków w osoczu².

Leki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus) + okskarbazepina

Okskarbazepina i MHD są słabymi induktorami izoenzymów CYP3A4 i CYP3A5, które metabolizują między innymi leki immunosupresyjne, dlatego jednoczesne stosowanie może zmniejszać stężenie cyklosporyny i takrolimusu w osoczu¹.

Lit + okskarbazepina

Jednoczesne stosowanie litu i okskarbazepiny może nasilać działanie neurotoksyczne².

Leki zmniejszające stężenie sodu + okskarbazepina

Leki moczopędne, desmopresyna oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą nasilać skłonność okskarbazepiny do wywoływania hiponatremii, dlatego u pacjentów stosujących je jednocześnie należy kontrolować stężenie sodu w surowicy¹.

Alkohol + okskarbazepina

Spożywanie alkoholu w czasie leczenia okskarbazepiną może nasilać działanie uspokajające, dlatego należy zachować ostrożność².

Działania niepożądane okskarbazepiny

Profil bezpieczeństwa jest zbieżny we wszystkich preparatach okskarbazepiny. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane, występujące u ponad 10% pacjentów, to senność, bóle i zawroty głowy, podwójne widzenie, nudności, wymioty oraz zmęczenie.

Zaburzenia układu nerwowego i narządu wzroku

Senność, bóle głowy i zawroty głowy występują bardzo często (), podobnie jak podwójne widzenie oraz zmęczenie. Ataksja, drżenie, oczopląs, zaburzenia koncentracji uwagi, amnezja i zaburzenia mowy, a także nieostre widzenie i zaburzenia widzenia są działaniem częstym (), przy czym objawy ze strony układu nerwowego nasilają się zwłaszcza podczas zwiększania dawki^1,2.

⚠ Hiponatremia

Hiponatremia jest działaniem częstym (), zwykle bezobjawowym. Bardzo rzadko klinicznie istotny spadek stężenia sodu (poniżej 125 mmol/l) przebiega z objawami takimi jak napady padaczkowe, encefalopatia, zaburzenia świadomości, splątanie, zaburzenia widzenia, niedoczynność tarczycy, wymioty i nudności. Występuje ona zwykle w pierwszych trzech miesiącach leczenia, choć opisywano też pierwszy spadek stężenia sodu po ponad roku terapii^4,1.

⚠ Ciężkie i inne reakcje skórne

Wysypka, łysienie i trądzik są działaniem częstym (), a pokrzywka niezbyt częstym (). Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) oraz ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) występują rzadko (), natomiast zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella), obrzęk naczynioruchowy i rumień wielopostaciowy są działaniem bardzo rzadkim ()^2,1.

⚠ Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Leukopenia występuje niezbyt często (), a zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, pancytopenia i neutropenia są działaniem rzadkim (). Małopłytkowość występuje bardzo rzadko ()^1,4.

⚠ Reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość wielonarządowa

Reakcje anafilaktyczne występują rzadko (), a nadwrażliwość, w tym wielonarządowa, jest działaniem bardzo rzadkim (). Może ona obejmować skórę, krew i układ chłonny, wątrobę, mięśnie i stawy, układ nerwowy, nerki oraz płuca².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności i wymioty są działaniem bardzo częstym (), a biegunka, ból brzucha i zaparcia występują często (). Zapalenie trzustki oraz zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy jest działaniem bardzo rzadkim ()^1,2.

Zaburzenia endokrynologiczne i psychiczne

Zwiększenie masy ciała jest działaniem częstym (), a niedoczynność tarczycy niezbyt częstym (). Pobudzenie, chwiejność afektu, stany splątania, depresja i apatia występują często ()^4,2.

⚠ Zaburzenia serca

Blok przedsionkowo-komorowy oraz zaburzenia rytmu serca są działaniem bardzo rzadkim (), dlatego pacjenci z istniejącymi wcześniej zaburzeniami przewodzenia wymagają dokładnego monitorowania¹.

Zaburzenia kości oraz wątroby

Zmniejszona gęstość mineralna kości, osteopenia, osteoporoza i złamania u pacjentów długotrwale leczonych okskarbazepiną są działaniem rzadkim (), podobnie jak zespół przypominający zespół nieprawidłowego wydzielania wazopresyny. Zapalenie wątroby występuje bardzo rzadko ()^2,4.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a okskarbazepina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dostępna umiarkowana liczba danych nie wskazuje na zwiększenie całkowitego odsetka wad wrodzonych po zastosowaniu okskarbazepiny w porównaniu z populacją ogólną, jednak nie można całkowicie wykluczyć umiarkowanego ryzyka teratogennego ani ryzyka zaburzeń rozwoju układu nerwowego, a dane wskazują na zwiększone ryzyko urodzenia dziecka za małego w stosunku do wieku ciążowego. Skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego nie należy przerywać, ponieważ nasilenie choroby jest szkodliwe dla matki i płodu, natomiast należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę i w miarę możliwości monoterapię, zwłaszcza w pierwszych trzech miesiącach ciąży¹.

Ze względu na możliwość niedoboru kwasu foliowego zaleca się jego suplementację przed ciążą i w jej trakcie, a w ostatnich tygodniach ciąży oraz u noworodka należy zapobiegawczo podać witaminę K1 z powodu ryzyka zaburzeń krzepnięcia związanych z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy wątrobowe².

Karmienie piersią a okskarbazepina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych okskarbazepina i jej czynny metabolit MHD przenikają do mleka kobiecego, a stężenie MHD w osoczu niemowląt karmionych piersią odpowiada do 5% stężenia u matki. Chociaż narażenie wydaje się małe, nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia, dlatego decyzję o karmieniu piersią należy podejmować po rozważeniu korzyści i ryzyka, obserwując dziecko pod kątem senności i słabego przyrostu masy ciała⁴.

Produkty handlowe z okskarbazepiną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Karbagen	tabletki powlekane 150 mg	Rp
Karbagen	tabletki powlekane 300 mg	Rp
Karbagen	tabletki powlekane 600 mg	Rp
Oxepilax	tabletki 300 mg	Rp
Oxepilax	tabletki 600 mg	Rp
Trileptal	zawiesina doustna 60 mg/ml	Rp