Cyjanokobalamina

Cyjanokobalamina to najczęściej stosowana postać witaminy B12 – witaminy rozpuszczalnej w wodzie, niezbędnej w krwiotworzeniu, syntezie kwasów nukleinowych i prawidłowej czynności układu nerwowego. Służy do leczenia niedoboru witaminy B12, w tym niedokrwistości złośliwej Addisona-Biermera i niedoborów z zaburzeń wchłaniania. Dostępna jest w preparatach jednoskładnikowych. Roztwory do wstrzykiwań Vitaminum B12 WZF (100 i 500 mcg/ml, podawane domięśniowo lub głęboko podskórnie) wydaje się na receptę, a tabletki doustne 1000 mcg (Vitaminum B12 Energamma, Vitaminum B12-SF) są dostępne bez recepty.

Działanie cyjanokobalaminy

Witamina B12 jest koenzymem wielu przemian metabolicznych. Uczestniczy w syntezie kwasów nukleinowych i mieliny, w podziale i dojrzewaniu komórek oraz w krwiotworzeniu, dlatego jej niedobór prowadzi do niedokrwistości megaloblastycznej i uszkodzenia układu nerwowego. Organizm człowieka nie potrafi jej syntetyzować i musi ją pobierać z pożywieniem pochodzenia zwierzęcego.

Kluczowa dla działania leku jest droga podania. Wchłanianie witaminy B12 z przewodu pokarmowego wymaga obecności czynnika wewnętrznego (czynnika Castle’a) wytwarzanego przez błonę śluzową żołądka, dlatego u pacjentów pozbawionych tego czynnika (np. po resekcji żołądka, w niedokrwistości złośliwej) skuteczne jest podanie pozajelitowe. Tabletki działają doustnie mimo braku czynnika wewnętrznego, ponieważ przy dużej dawce dobowej około 1000 mikrogramów niewielki, niezależny od tego czynnika mechanizm biernej dyfuzji zapewnia wchłonięcie wystarczającej ilości witaminy.

Cyjanokobalamina jest prekursorem przekształcanym w organizmie w aktywne formy – metylokobalaminę i 5-adenozylokobalaminę.

Farmakologia

Witamina B12 jest składnikiem grupy prostetycznej izomerazy metylomalonylo-CoA, niezbędnym do przemiany kwasu propionowego w kwas bursztynowy, a wraz z kwasem foliowym uczestniczy w tworzeniu labilnych grup metylowych i w syntezie kwasów nukleinowych, zwłaszcza w krwiotworzeniu¹. Jej aktywność pobudzająca krwiotworzenie jest identyczna z aktywnością czynnika przeciwanemicznego otrzymywanego z wątroby, a dzienne zapotrzebowanie fizjologiczne wynosi od 1 do 2 mikrogramów na dobę².

Objawy kliniczne niedoboru pojawiają się, gdy stężenie witaminy w osoczu spadnie poniżej 200 pg/ml. Hematologicznym objawem jest niedokrwistość megaloblastyczna, a do objawów neurologicznych należą zaburzenia obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego – polineuropatia współistniejąca ze zmianami w tylnych sznurach i drogach korowo-rdzeniowych oraz zaburzenia psychiczne. Zaawansowane zmiany neurologiczne mogą być nieodwracalne, a wczesne oznaki bywają niespecyficzne (osłabienie, bladość, parestezje dłoni i stóp, niepewny chód)¹. Utrzymująca się dłużej niż 3 miesiące awitaminoza B12 może doprowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia rdzenia kręgowego².

Farmakokinetyka

Po podaniu domięśniowym lub podskórnym witamina B12 wchłania się szybko, a jej stężenie maksymalne (C_max) w osoczu występuje w ciągu 1 godziny od wstrzyknięcia domięśniowego. Cyjanokobalamina wiąże się z białkami osocza i kumuluje w wątrobie, a w transporcie do tkanek pośredniczą swoiste białka wiążące – transkobalamina I i II². W ciągu 48 godzin od podania domięśniowego 100 lub 1000 mikrogramów od 50 do 98% dawki ulega wydaleniu z moczem, większość w pierwszych 8 godzinach, a część jest wydalana z żółcią i podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu³.

Po podaniu doustnym aktywne wchłanianie w jelicie cienkim wymaga czynnika wewnętrznego, ale niezależnie od niego około 1 do 2% dawki przenika do krwi drogą biernej dyfuzji w sposób zależny od dawki. Dlatego przy dużych dawkach doustnych (około 1000 mikrogramów na dobę) biodostępność jest wystarczająca nawet u pacjentów pozbawionych czynnika wewnętrznego¹. Do 90% zapasów organizmu gromadzi się w wątrobie, a całkowita zawartość witaminy B12 u zdrowej osoby dorosłej wynosi od 3 do 5 mg, przez co kliniczne objawy niedoboru pojawiają się dopiero po 3 do 5 latach niewystarczającej podaży. Wydalanie odbywa się głównie z żółcią, z ponownym wchłanianiem około 1 mikrograma w krążeniu wątrobowo-jelitowym, a nadmiar przekraczający pojemność magazynową (zwłaszcza po podaniu pozajelitowym) jest wydalany z moczem⁴.

Wskazania leków z cyjanokobalaminą

Wszystkie preparaty służą leczeniu niedoboru witaminy B12, w tym niedokrwistości złośliwej Addisona-Biermera, innych niedokrwistości megaloblastycznych oraz niedoborów z zaburzeń wchłaniania (po resekcji żołądka lub jelita krętego, w atroficznym zapaleniu błony śluzowej żołądka, celiakii, chorobie Leśniowskiego-Crohna, zespole ślepej pętli) i niedoboru z powodu diety (ścisły wegetarianizm). Różni je droga podania i status recepturowy.

Roztwory do wstrzykiwań Vitaminum B12 WZF podaje się domięśniowo lub głęboko podskórnie i wydaje na receptę. Poza leczeniem niedoborów są one wskazane także w teście Schillinga (badaniu wchłaniania witaminy B12)². Droga pozajelitowa jest właściwa zwłaszcza wtedy, gdy wchłanianie z przewodu pokarmowego jest upośledzone (brak czynnika wewnętrznego) oraz gdy potrzebna jest szybka normalizacja stężenia witaminy w ciężkim niedoborze hematologicznym lub neurologicznym³.

Tabletki doustne 1000 mcg (Vitaminum B12 Energamma, Vitaminum B12-SF) są dostępne bez recepty i przeznaczone wyłącznie dla dorosłych. Stosuje się je w niedokrwistości złośliwej i niedoborze z zaburzeń wchłaniania (m.in. po operacjach bariatrycznych), w niedoborze z diety oraz przy niedoborze wywołanym długotrwałym stosowaniem inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2, aminosalicylanów i metforminy¹. Duża dawka doustna działa dzięki biernej dyfuzji niezależnej od czynnika wewnętrznego. W niedokrwistości złośliwej oraz przy ciężkich objawach hematologicznych lub neurologicznych leczenie należy jednak rozpocząć od podania pozajelitowego, a na leczenie doustne przejść dopiero po normalizacji stężenia witaminy B12⁴.

Dawkowanie cyjanokobalaminy

Grupa	Dawka	Uwagi
Dorośli, iniekcje – niedokrwistość Addisona-Biermera bez objawów neurologicznych	250 do 1000 mikrogramów co drugi dzień przez 1 do 2 tygodni, potem 250 mikrogramów raz w tygodniu do poprawy	podtrzymująco 1000 mikrogramów raz w miesiącu, przez całe życie
Dorośli, iniekcje – powikłania neurologiczne (zwyrodnienie sznurowe rdzenia)	1000 mikrogramów co drugi dzień	do uzyskania poprawy
Dorośli, iniekcje – niedobory po resekcji żołądka lub z zaburzeń wchłaniania	250 do 1000 mikrogramów raz w miesiącu	–
Dzieci, iniekcje – z objawami neurologicznymi	do 3 lat 100 do 200, 3–7 lat 200 do 500, 7–18 lat 500 do 1000 mikrogramów na tydzień	droga domięśniowa lub głęboko podskórna
Dorośli, tabletki doustne	1000 mikrogramów (1 tabletka) raz na dobę	najlepiej rano, na czczo, popić wodą
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat, tabletki	nie stosować	brak danych, dawka nieodpowiednia

Roztwory Vitaminum B12 WZF podaje się domięśniowo lub głęboko podskórnie i nie wolno podawać dożylnie². Postać 100 mcg/ml stosuje się u dzieci także w niedokrwistości Addisona-Biermera bez objawów neurologicznych (do 3 lat 5 do 15, a 3–18 lat 15 do 30 mikrogramów na dobę) oraz w niedokrwistości megaloblastycznej (dawki tygodniowe)².

Tabletki połyka się w całości, popijając wodą, najlepiej rano na czczo. Doustne leczenie jest zwykle prowadzone przez całe życie, o ile witamina jest dobrze wchłaniana z jelita lub utrzymuje się niedobór, a w niedokrwistości złośliwej substytucja jest dożywotnia⁴. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie dawki i regularne monitorowanie stężenia witaminy B12 w surowicy¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania cyjanokobalaminy

Niedokrwistość megaloblastyczna z niedoboru samego kwasu foliowego

Tabletek nie należy stosować w niedokrwistości megaloblastycznej spowodowanej wyłącznie niedoborem kwasu foliowego^1,4.

Konieczność detoksykacji przy zatruciu cyjankami

Cyjanokobalaminy nie wolno stosować u pacjentów wymagających odtrucia w zatruciu cyjankami, na przykład z neuropatią nerwu wzrokowego wywołaną niedożywieniem lub z pozagałkowym zapaleniem nerwu wzrokowego w niedokrwistości złośliwej – w takich przypadkach należy podać inną pochodną kobalaminy^1,4.

Choroba Lebera i ryzyko zaniku nerwu wzrokowego

U pacjentów z niedoborem witaminy B12, u których występuje ryzyko zaniku nerwu wzrokowego w chorobie Lebera, nie należy stosować cyjanokobalaminy w leczeniu niedoboru, ponieważ może ona przyspieszyć zanik nerwu wzrokowego^1,4. W charakterystykach roztworów do wstrzykiwań chorobę Lebera ujęto jako środek ostrożności, a nie bezwzględne przeciwwskazanie².

Niedowidzenie związane z paleniem tytoniu lub alkoholizmem

Preparatu Vitaminum B12-SF nie wolno stosować u pacjentów z niedowidzeniem związanym z paleniem tytoniu lub alkoholizmem⁴.

Środki ostrożności przy wydawaniu cyjanokobalaminy

Konieczność wcześniejszego leczenia pozajelitowego w ciężkim niedoborze

U pacjentów z hematologicznymi i neurologicznymi objawami niedoboru leczenie należy rozpocząć od podawania pozajelitowego do czasu normalizacji parametrów biochemicznych krwi i ustąpienia objawów, a dopiero potem można przejść na tabletki¹. Odpowiedź na leczenie doustne osiąga się zwykle w ciągu 3 miesięcy i wymaga regularnego monitorowania stężenia witaminy B12 lub kwasu metylomalonowego⁴.

Kontrola potasu na początku leczenia iniekcjami

W trakcie leczenia dużymi dawkami u pacjentów z niedokrwistością złośliwą, w czasie konwersji krwiotworzenia z megaloblastycznego na prawidłowe, może wystąpić hipokaliemia zagrażająca zatrzymaniem krążenia oraz nadpłytkowość, dlatego przez pierwsze 48 godzin należy monitorować stężenie potasu w surowicy².

Maskowanie i ujawnienie czerwienicy prawdziwej

Niedobór witaminy B12 może maskować objawy czerwienicy prawdziwej, a leczenie witaminą B12 może spowodować ich ujawnienie³.

Współistniejący niedobór kwasu foliowego lub żelaza

Osłabienie lub brak reakcji na leczenie może wynikać z zakażenia, mocznicy albo jednoczesnego niedoboru żelaza lub kwasu foliowego, a niedobór folianów wymaga równoległego leczenia^2,4.

Kumulacja w krańcowej niewydolności nerek

Ponieważ nadmiar kobalaminy jest wydalany przez nerki, u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (wymagających dializy) może dojść do kumulacji witaminy B12, co wymaga regularnej kontroli jej stężenia w surowicy¹.

Zakłócanie wyników badań laboratoryjnych

Cyjanokobalamina ze względu na czerwony kolor może zakłócać kolorymetryczne i spektrofotometryczne badania laboratoryjne, a jej wcześniejsze podanie może dawać fałszywie dodatnie wyniki oznaczeń przeciwciał przeciw czynnikowi wewnętrznemu Castle’a¹. Niektóre antybiotyki, metotreksat i pirymetamina wpływają na oznaczanie stężenia witaminy B12 w surowicy, prowadząc do wyników fałszywie ujemnych².

Substancje pomocnicze tabletek

Tabletki drażowane Vitaminum B12 Energamma zawierają laktozę i sacharozę, przez co nie powinni ich przyjmować pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy lub fruktozy, brakiem laktazy, niedoborem sacharazy-izomaltazy albo zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, a zawarty makrogologlicerolu hydroksystearynian może wywołać rozstrój żołądka i biegunkę¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Roztwory do wstrzykiwań oraz tabletki drażowane nie mają wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn^2,1. Dla tabletek Vitaminum B12-SF wpływu tego nie ustalono z powodu braku istotnych danych⁴.

Interakcje cyjanokobalaminy

Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2 + cyjanokobalamina

Inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) i antagoniści receptora histaminowego H2 (np. cymetydyna) mogą upośledzać wchłanianie witaminy B12, podobnie jak kwas aminosalicylowy, cholestyramina i aminoglikozydy (np. neomycyna)⁴.

Kolchicyna i alkohol + cyjanokobalamina

Do zaburzeń wchłaniania witaminy B12 może prowadzić przyjmowanie kolchicyny, kwasu paraaminosalicylowego oraz picie dużych ilości alkoholu przez ponad 2 tygodnie².

Metformina i doustne środki antykoncepcyjne + cyjanokobalamina

Stężenie witaminy B12 w surowicy może być zmniejszone u pacjentów przyjmujących metforminę, doustne środki antykoncepcyjne oraz leki przeciwpsychotyczne, takie jak olanzapina i rysperydon¹.

Chloramfenikol + cyjanokobalamina

Leki hamujące czynność szpiku, w tym chloramfenikol, mogą osłabiać reakcję na leczenie witaminą B12 w niedokrwistości^3,4.

Podtlenek azotu + cyjanokobalamina

Długotrwała ekspozycja na podtlenek azotu (gaz rozweselający) może powodować czynnościowy niedobór witaminy B12 i poważne neurologiczne działania niepożądane, nawet gdy zapasy witaminy są prawidłowe⁴.

Kwas foliowy w dużych dawkach + cyjanokobalamina

Kwas foliowy stosowany w dużych dawkach przez dłuższy czas obniża stężenie witaminy B12 we krwi².

Glikokortykosteroidy + cyjanokobalamina

Istnieją doniesienia, że glikokortykosteroidy, takie jak prednizon, zwiększają wchłanianie witaminy B12 u pacjentów z niedokrwistością złośliwą¹.

Działania niepożądane cyjanokobalaminy

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Po pozajelitowym podaniu witaminy B12 zgłaszano wstrząs anafilaktyczny i zgony, a nadwrażliwość opisano jako bardzo rzadkie przypadki, bez przypisanej kategorii częstości². Przy tabletkach ciężkie reakcje nadwrażliwości występują niezbyt często ()¹, a charakterystyka Vitaminum B12-SF wymienia anafilaksję również z częstością niezbyt często ()⁴.

Reakcje skórne

Przy roztworach do wstrzykiwań opisano świąd i wysypkę bez przypisanej częstości³. Tabletki mogą niezbyt często () wywoływać ciężkie reakcje skórne z pokrzywką, wysypką lub świądem na dużych obszarach ciała, a trądzikopodobne zmiany i pęcherze mają nieznaną częstość ()^1,4.

Gorączka

Gorączkę odnotowano przy tabletkach – w charakterystyce Vitaminum B12 Energamma z nieznaną częstością ()¹, a w charakterystyce Vitaminum B12-SF z częstością niezbyt często ()⁴.

⚠ Zaburzenia serca i naczyń

Przy roztworach do wstrzykiwań opisano obrzęk płuc i zastoinową niewydolność krążenia oraz zakrzepy naczyń obwodowych, bez przypisanej kategorii częstości².

Czerwienica prawdziwa

Roztwory do wstrzykiwań mogą wiązać się z ujawnieniem czerwienicy prawdziwej, wymienionej bez przypisanej częstości³.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Przy roztworach do wstrzykiwań opisano uczucie wzdęcia oraz łagodną przemijającą biegunkę, bez przypisanej częstości².

Ból w miejscu wstrzyknięcia

Po podaniu domięśniowym może wystąpić ból w miejscu wstrzyknięcia, wymieniony bez przypisanej częstości³.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a cyjanokobalamina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane dotyczące stosowania witaminy B12 u kobiet w ciąży są ograniczone, a badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W ramach środków ostrożności zaleca się unikanie dużych dawek cyjanokobalaminy w ciąży, chyba że istnieją wskazania do suplementacji dużymi dawkami¹. W razie potrzeby tabletki Vitaminum B12-SF można rozważyć w okresie ciąży, przy czym u kobiet z niedoborem witaminy B12 opisywano zwiększoną częstość wad cewy nerwowej, rozszczepu podniebienia, porodu przedwczesnego, poronień i stanu przedrzucawkowego⁴. Roztwory do wstrzykiwań można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu².

Karmienie piersią a cyjanokobalamina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych cyjanokobalamina przenika do mleka matki, ale w dawkach terapeutycznych nie obserwowano działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią². Tabletki Vitaminum B12 Energamma i Vitaminum B12-SF można stosować w okresie karmienia piersią^1,4.

Produkty handlowe z cyjanokobalaminą

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Vitaminum B12 Energamma	tabletki drażowane 1000 mcg	OTC
Vitaminum B12 WZF	roztwór do wstrzykiwań 100 mcg/ml	Rp
Vitaminum B12 WZF	roztwór do wstrzykiwań 500 mcg/ml	Rp
Vitaminum B12-SF	tabletki powlekane 1000 mcg	OTC