Dulaglutyd

Lek przeciwcukrzycowy, długo działający agonista receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1), podawany podskórnie raz w tygodniu. Dostępny wyłącznie na receptę, w jednym preparacie jednoskładnikowym (Trulicity) w postaci roztworu do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu półautomatycznym. Stosowany w cukrzycy typu 2, w monoterapii oraz w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.

Działanie dulaglutydu

Dulaglutyd naśladuje działanie naturalnego hormonu inkretynowego GLP-1, który jest wydzielany w jelicie po posiłku i pobudza trzustkę do uwalniania insuliny. W odróżnieniu od naturalnego GLP-1, rozkładanego w ciągu kilku minut, dulaglutyd jest zbudowany tak, by działał długo i wystarczyło jedno wstrzyknięcie na tydzień.

Lek obniża stężenie glukozy w sposób zależny od jej stężenia we krwi, czyli pobudza wydzielanie insuliny głównie wtedy, gdy glikemia jest podwyższona, a dodatkowo hamuje nadmierne wydzielanie glukagonu i spowalnia opróżnianie żołądka. Dzięki temu ryzyko hipoglikemii przy stosowaniu samego dulaglutydu jest małe, a rośnie dopiero w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.

Farmakologia

Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z dwóch identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, z których każdy zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego GLP-1 połączoną z fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4). Część będąca analogiem GLP-1 jest w około 90% homologiczna do naturalnego ludzkiego GLP-1, ale w przeciwieństwie do niego dulaglutyd jest odporny na rozkład przez enzym DPP-4, a jego duża cząsteczka wolniej się wchłania i wolniej jest usuwana przez nerki, co wydłuża okres półtrwania i umożliwia podawanie raz w tygodniu¹.

Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. Przy zwiększonym stężeniu glukozy pobudza wzrost stężenia wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny, hamuje nadmierne u pacjentów z cukrzycą typu 2 wydzielanie glukagonu, zmniejszając wytwarzanie glukozy w wątrobie, oraz hamuje tempo opróżniania żołądka¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu podskórnym dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin, a stężenie w stanie stacjonarnym po 2 do 4 tygodni stosowania raz w tygodniu. Po wielokrotnym podaniu dawki 1,5 mg stężenie maksymalne (C_max) i ekspozycja całkowita (AUC) wynosiły średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ng·h/ml. Średnia bezwzględna biodostępność po pojedynczej dawce 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%, a wzrost stężenia w zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg jest w przybliżeniu proporcjonalny¹.

Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Przyjmuje się, że metabolizm polega na rozkładzie cząsteczki do aminokwasów składowych w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Pozorny średni klirens wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania (t_½) około 5 dni¹.

Wiek, płeć ani rasa nie wpływają w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę leku. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową niewydolnością nerek, właściwości farmakokinetyczne były zbliżone do stwierdzanych u osób zdrowych, a zaburzenia czynności wątroby zmniejszały ekspozycję maksymalnie o 30–33%, co uznano za nieistotne klinicznie¹.

Wskazania leków z dulaglutydem

Dulaglutyd jest wskazany, wyłącznie na receptę, w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych¹.

Lek stosuje się w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań, albo w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z metforminą, pioglitazonem, inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), pochodną sulfonylomocznika lub insuliną¹.

Dawkowanie dulaglutydu

Dulaglutyd podaje się podskórnie raz w tygodniu, o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. Wstrzyknięcie wykonuje się w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze, a wyznaczony dzień tygodnia można zmienić, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej¹.

Grupa i schemat	Dawka raz w tygodniu	Dawka maksymalna
Dorośli, monoterapia	0,75 mg	0,75 mg raz w tygodniu
Dorośli, leczenie uzupełniające (skojarzone)	1,5 mg, w razie potrzeby zwiększana o 1,5 mg po co najmniej 4 tygodniach (do 3 mg, następnie do 4,5 mg)	4,5 mg raz w tygodniu
Dzieci i młodzież w wieku 10 lat i powyżej	0,75 mg, w razie potrzeby zwiększana do 1,5 mg po co najmniej 4 tygodniach	1,5 mg raz w tygodniu

U pacjentów w podeszłym wieku oraz z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 90 do co najmniej 15 ml/min/1,73 m²) lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki. Ze względu na bardzo ograniczone doświadczenie nie zaleca się stosowania leku u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (poniżej 15 ml/min/1,73 m²)¹.

W przypadku dodania dulaglutydu do leczenia metforminą, pioglitazonem lub inhibitorem SGLT2 leki te można nadal podawać w tej samej dawce, natomiast w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy rozważyć zmniejszenie ich dawki w celu ograniczenia ryzyka hipoglikemii¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania dulaglutydu

Charakterystyka produktu leczniczego wymienia jako jedyne bezwzględne przeciwwskazanie nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Odrębnym, wyraźnym ograniczeniem stosowania jest natomiast rodzaj cukrzycy i jej ostre powikłanie.

Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa

Dulaglutydu nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Lek nie zastępuje insuliny, a u pacjentów zależnych od insuliny notowano wystąpienie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu dulaglutydu

Ciężkie choroby układu pokarmowego

Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie. U pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpią ciężkie objawy żołądkowo-jelitowe, należy rozważyć modyfikację dawki lub przerwanie podawania leku¹.

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Pacjenta należy poinformować o charakterystycznych objawach, a w razie podejrzenia zapalenia trzustki odstawić lek i nie wznawiać jego podawania po potwierdzeniu rozpoznania. Samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, bez innych objawów, nie jest czynnikiem predykcyjnym ostrego zapalenia trzustki¹.

Odwodnienie i ryzyko uszkodzenia nerek

Na początku leczenia zgłaszano odwodnienie, niekiedy prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia istniejących zaburzeń ich czynności, zwłaszcza u pacjentów z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Pacjenta należy poinformować o ryzyku odwodnienia i zaleceniu odpowiedniej podaży płynów przy wystąpieniu działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego¹.

Zachłyśnięcie podczas znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji

U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu lub głębokiej sedacji przyjmujących agonistów receptora GLP-1 występowały przypadki zachłystowego zapalenia płuc. Przed taką procedurą należy uwzględnić zwiększone ryzyko obecności resztkowej treści w żołądku spowodowane opóźnionym jego opróżnianiem¹.

Hipoglikemia w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną

U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka hipoglikemii. Ryzyko to można obniżyć, zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, z zaleceniem samodzielnej kontroli stężenia glukozy przez pacjenta¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Dulaglutyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną pacjentom należy zalecić unikanie hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje dulaglutydu

Doustne produkty lecznicze + dulaglutyd

Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych, szczególnie na początku leczenia oraz w przypadku leków o szybkim wchłanianiu lub przedłużonym uwalnianiu. W badaniach farmakologicznych dawki do 1,5 mg nie wykazywały jednak znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych leków, a dla dawki 4,5 mg brak istotnych klinicznie interakcji potwierdzono modelowaniem farmakokinetycznym. Badania z paracetamolem, atorwastatyną, digoksyną, lizynoprylem, metoprololem, warfaryną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz metforminą nie wykazały zmian wymagających dostosowania dawki tych leków¹.

Sitagliptyna + dulaglutyd

Podanie dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z sitagliptyną zwiększało ekspozycję na dulaglutyd i jego wartość C_max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużało medianę t_max o około 24 godziny. Wynika to z hamowania przez sitagliptynę aktywności DPP-4, przed którym dulaglutyd i tak jest w dużym stopniu chroniony, a zwiększona ekspozycja może nasilić jego wpływ na stężenie glukozy we krwi¹.

Działania niepożądane dulaglutydu

Najczęstsze działania niepożądane dotyczą przewodu pokarmowego, mają zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego, przemijają i pojawiają się głównie w pierwszych tygodniach leczenia. Do najpoważniejszych, choć rzadkich, należą ostre zapalenie trzustki oraz reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności, biegunka, wymioty i bóle brzucha występują bardzo często (), przy czym w przypadku dawki 0,75 mg wymioty i bóle brzucha występują z częstością o jeden stopień niższą. Osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy i odbijanie się występują często (). Objawy te nasilają się zwykle w pierwszych 2 tygodniach leczenia i szybko ustępują w ciągu kolejnych 4 tygodni¹.

⚠ Ostre zapalenie trzustki

Ostre zapalenie trzustki występuje rzadko () – jego częstość w badaniach rejestracyjnych wyniosła 0,07% i była mniejsza niż w grupach otrzymujących placebo oraz leki porównawcze. Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem aktywności enzymów trzustkowych (lipazy i amylazy) średnio o 11% do 21%, co bez innych objawów nie zapowiada jednak ostrego zapalenia trzustki¹.

⚠ Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego

Kamica żółciowa oraz zapalenie pęcherzyka żółciowego występują niezbyt często ()¹.

Hipoglikemia

Hipoglikemia występuje bardzo często () w przypadku stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą lub metforminą i glimepirydem, a często () w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem. W monoterapii oraz w skojarzeniu z metforminą lub metforminą i pioglitazonem nie zgłaszano ciężkiej hipoglikemii, natomiast jej ryzyko rośnie wyraźnie w skojarzeniu z insuliną, zwłaszcza posiłkową¹.

⚠ Odwodnienie

Odwodnienie występuje niezbyt często () i pojawia się najczęściej na początku leczenia, w powiązaniu z nudnościami, wymiotami lub biegunką, mogąc prowadzić do ostrej niewydolności nerek¹.

Opóźnione opróżnianie żołądka i niedrożność jelit

Opóźnione opróżnianie żołądka występuje rzadko (), a niemechaniczna niedrożność jelit z nieznaną częstością ()¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk, występuje niezbyt często (), a reakcja anafilaktyczna oraz obrzęk naczynioruchowy, zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu, występują rzadko ()¹.

Zaburzenia smaku

Zaburzenia smaku występują niezbyt często ()¹.

Zmęczenie i odczyny w miejscu wstrzyknięcia

Zmęczenie występuje często (), a odczyny w miejscu wstrzyknięcia niezbyt często () i mają zwykle łagodny przebieg¹.

Tachykardia zatokowa i blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia

Tachykardia zatokowa oraz blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia występują często (). Obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz nieznaczne wydłużenie odstępu PR¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a dulaglutyd

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w ciąży są ograniczone lub nie ma ich wcale, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży¹.

Karmienie piersią a dulaglutyd

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego, a zagrożenia dla noworodków i dzieci nie można wykluczyć, dlatego dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią¹.

Produkty handlowe z dulaglutydem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Trulicity	roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,75 mg, 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg	Rp