Sitagliptyna

Doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), zwanych gliptynami, stosowany w cukrzycy typu 2. Dostępny wyłącznie na receptę, w tym haśle omawiany w preparatach jednoskładnikowych (Januvia w dawkach 25 mg, 50 mg i 100 mg oraz generyczna Jazeta w dawce 100 mg). Poprawia kontrolę glikemii w monoterapii oraz w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną.

Działanie sitagliptyny

Sitagliptyna należy do doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Enzym DPP-4 rozkłada hormony jelitowe z grupy inkretyn (GLP-1 i GIP), które nasilają wydzielanie insuliny po posiłku. Hamując ten enzym, sitagliptyna zwiększa stężenie aktywnych inkretyn, dzięki czemu trzustka wydziela więcej insuliny, a wątroba mniej glukozy.

Działanie leku jest zależne od stężenia glukozy – nasila się przy hiperglikemii, a przy prawidłowej lub niskiej glikemii pobudzenie wydzielania insuliny słabnie. To odróżnia sitagliptynę od pochodnych sulfonylomocznika i tłumaczy jej małe ryzyko hipoglikemii w monoterapii.

Lek przyjmuje się raz na dobę, niezależnie od posiłków.

Farmakologia

Poprawa kontroli glikemii wynika ze zwiększenia stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) są uwalniane w jelicie i przy prawidłowym lub podwyższonym stężeniu glukozy zwiększają syntezę i uwalnianie insuliny z komórek beta trzustki, a GLP-1 dodatkowo zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa, ograniczając wytwarzanie glukozy w wątrobie^1,2.

Aktywność inkretyn jest ograniczana przez enzym DPP-4, który szybko je hydrolizuje. Sitagliptyna zapobiega tej hydrolizie, zwiększając stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu. Jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 ani DPP-9. Grupa farmakoterapeutyczna to inhibitory dipeptydylopeptydazy 4, kod ATC A10BH01^1,2.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym sitagliptyna jest szybko wchłaniana, a bezwzględna biodostępność wynosi około 87%. Maksymalne stężenie w osoczu (mediana t_max) osiągane jest w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu. Pokarm bogaty w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę, dlatego lek można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków^1,2.

Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, a wiązanie z białkami osocza jest niskie (38%)^1,2.

Metabolizm ma znaczenie drugorzędne – około 79% sitagliptyny wydala się z moczem w postaci niezmienionej, a jedynie około 16% dawki w postaci metabolitów. Głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8^1,2.

Końcowy okres półtrwania (t_½) po podaniu doustnym wynosi około 12,4 godziny, a lek jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po dawkach wielokrotnych. Eliminacja następuje głównie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego (transporter hOAT-3 i glikoproteina p), a klirens nerkowy wynosi około 350 ml/min^1,2.

Wskazania leków z sitagliptyną

Wskazania obu preparatów są takie same. Sitagliptyna jest wskazana u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii i wszystkie postacie wydawane są na receptę^1,2.

W monoterapii lek stosuje się u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych dietą i wysiłkiem fizycznym, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji^1,2.

W dwulekowej terapii doustnej sitagliptynę kojarzy się z metforminą, z pochodną sulfonylomocznika (gdy metformina jest niewłaściwa) albo z agonistą receptora PPAR gamma (tiazolidynedionem), kiedy dieta, wysiłek fizyczny i dotychczasowe leczenie nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii^1,2.

W trójlekowej terapii doustnej lek stosuje się w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą lub z agonistą receptora PPAR i metforminą. Sitagliptyna jest też wskazana jako uzupełnienie leczenia insuliną (z metforminą lub bez), gdy stała dawka insuliny wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii^1,2.

Dawkowanie sitagliptyny

Grupa	Dawka (raz na dobę)	Uwagi
Dorośli, prawidłowa czynność nerek	100 mg	z jedzeniem lub niezależnie od posiłków
Łagodne lub umiarkowane zaburzenia nerek (GFR ≥ 45 ml/min)	100 mg	bez dostosowania dawki
Umiarkowane zaburzenia nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min)	50 mg	dawka dostępna tylko jako Januvia
Ciężkie zaburzenia nerek (GFR < 30 ml/min) lub schyłkowa niewydolność nerek, w tym dializa	25 mg	dawka dostępna tylko jako Januvia, niezależnie od terminu dializy
Zaburzenia wątroby łagodne do umiarkowanych	100 mg	bez dostosowania dawki
Pacjenci w podeszłym wieku	100 mg	bez dostosowania wg wieku
Dzieci i młodzież (< 18 lat)	nie stosować	–

Dawka sitagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. Ze względu na konieczność dostosowania dawki do czynności nerek zaleca się ocenę czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie^1,2.

Dawki zmniejszone do 50 mg i 25 mg, wymagane u pacjentów z gorszą czynnością nerek, są dostępne wyłącznie w preparacie Januvia. Preparat Jazeta występuje tylko w mocy 100 mg, więc redukcji dawki nie da się przeprowadzić samą Jazetą^1,2.

W skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną można rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, aby ograniczyć ryzyko hipoglikemii. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby brak jest badań i należy zachować ostrożność. Sitagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność, a u dzieci poniżej 10 lat nie prowadzono badań^1,2.

Istotne przeciwwskazania do stosowania sitagliptyny

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych jedynym formalnym przeciwwskazaniem do stosowania sitagliptyny jest nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą^1,2. Pozostałe istotne ograniczenia stosowania (cukrzyca typu 1 i kwasica ketonowa, ryzyko zapalenia trzustki i reakcji nadwrażliwości, dostosowanie dawki do czynności nerek) opisano w części dotyczącej środków ostrożności.

Środki ostrożności przy wydawaniu sitagliptyny

Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa

Sitagliptyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej^1,2.

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki, którego charakterystycznym objawem jest uporczywy, silny ból brzucha, o czym należy poinformować pacjenta. W razie podejrzenia zapalenia trzustki lek trzeba odstawić, a po potwierdzeniu rozpoznania nie należy ponownie rozpoczynać leczenia. Ostrożność wskazana jest u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie^1,2.

Reakcje nadwrażliwości

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Reakcje te występowały w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, a w części zgłoszeń już po pierwszej dawce. W razie podejrzenia reakcji nadwrażliwości lek należy odstawić i zastosować inną metodę leczenia cukrzycy^1,2.

Pemfigoid pęcherzowy

U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sitagliptynę, zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W razie podejrzenia tej choroby lek należy odstawić^1,2.

Hipoglikemia w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną

W monoterapii oraz w skojarzeniu z lekami, które same nie wywołują hipoglikemii (metformina, agonista PPAR), ryzyko hipoglikemii jest podobne jak w grupie placebo. Hipoglikemia była natomiast obserwowana przy skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, dlatego można rozważyć zmniejszenie dawki tych leków^1,2.

Zaburzenia czynności nerek

Sitagliptyna wydalana jest przez nerki, dlatego u pacjentów z GFR poniżej 45 ml/min oraz ze schyłkową niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie dawki. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie należy oceniać czynność nerek^1,2.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Sitagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności, które należy wziąć pod uwagę. Trzeba też pamiętać o ryzyku hipoglikemii przy jednoczesnym stosowaniu pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny^1,2.

Interakcje sitagliptyny

Pochodne sulfonylomocznika i insulina + sitagliptyna

Skojarzenie sitagliptyny z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną zwiększa ryzyko hipoglikemii, dlatego w celu jego ograniczenia można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny^1,2.

Cyklosporyna + sitagliptyna

Cyklosporyna, silny inhibitor glikoproteiny p, zwiększała wartość AUC sitagliptyny o około 29%, a jej maksymalne stężenie o około 68%. Zmian tych nie uznano za istotne klinicznie, a klirens nerkowy sitagliptyny nie uległ znaczącej zmianie, dlatego nie należy spodziewać się istotnych interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p^1,2.

Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) + sitagliptyna

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm ma tylko niewielki wpływ na klirens sitagliptyny, ale w ciężkich zaburzeniach czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek staje się istotniejszy. W tych grupach silne inhibitory CYP3A4 mogą zmieniać farmakokinetykę sitagliptyny, choć wpływu tego nie oceniano w badaniach klinicznych^1,2.

Digoksyna + sitagliptyna

Sitagliptyna nieznacznie zwiększała stężenie digoksyny – jej AUC wzrastało średnio o 11%, a maksymalne stężenie o 18%. Nie zaleca się dostosowania dawki digoksyny, jednak pacjentów z ryzykiem zatrucia digoksyną należy monitorować^1,2.

Działania niepożądane sitagliptyny

⚠ Ostre zapalenie trzustki

Ostre zapalenie trzustki występuje z nieznaną częstością (). Z taką samą częstością zgłaszano martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki, w tym przypadki zakończone zgonem^1,2.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i skórne

Reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka, zapalenie naczyń skóry oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona, mają nieznaną częstość (). Świąd występuje niezbyt często ()^1,2.

⚠ Pemfigoid pęcherzowy

Pemfigoid pęcherzowy jest działaniem o nieznanej częstości ()^1,2.

Hipoglikemia

Hipoglikemia jest działaniem częstym (). Występuje częściej w leczeniu skojarzonym – w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą jest bardzo częsta (), a hipoglikemię zgłaszano u 4,7–13,8% pacjentów leczonych z pochodną sulfonylomocznika i u 9,6% pacjentów leczonych z insuliną^1,2.

Ból głowy i zawroty głowy

Ból głowy jest działaniem częstym (), a zawroty głowy niezbyt częstym ()^1,2.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zaparcia występują niezbyt często (), a wymioty mają nieznaną częstość ()^1,2.

Małopłytkowość

Małopłytkowość jest działaniem rzadkim ()^1,2.

⚠ Śródmiąższowa choroba płuc

Śródmiąższowa choroba płuc jest działaniem o nieznanej częstości ()^1,2.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Bóle stawów, bóle mięśni, ból pleców i artropatia mają nieznaną częstość ()^1,2.

⚠ Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek oraz ostra niewydolność nerek mają nieznaną częstość ()^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a sitagliptyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sitagliptyny u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ dużych dawek na reprodukcję. Ze względu na brak danych u ludzi sitagliptyny nie należy stosować w okresie ciąży^1,2.

Karmienie piersią a sitagliptyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy sitagliptyna przenika do mleka kobiecego, natomiast badania na zwierzętach wykazały jej przenikanie do mleka samic, dlatego sitagliptyny nie należy stosować w okresie karmienia piersią^1,2.

Produkty handlowe z sitagliptyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Januvia	tabletki powlekane 25 mg, 50 mg, 100 mg	Rp
Jazeta	tabletki powlekane 100 mg	Rp