Dapagliflozyna

Doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), nazywanych flozynami. Obniża stężenie glukozy niezależnie od insuliny, przez zwiększenie wydalania glukozy z moczem, a poza cukrzycą wykazuje korzystne działanie sercowe i nerkowe. Dostępny wyłącznie na receptę, w postaci tabletek powlekanych 5 mg i 10 mg.

Działanie dapagliflozyny

Dapagliflozyna należy do inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), czyli tak zwanych flozyn (gliflozyn). Blokuje białko odpowiedzialne za zwrotne wchłanianie glukozy w kanaliku nerkowym, przez co część glukozy jest usuwana z moczem zamiast wracać do krwi. Mechanizm ten działa niezależnie od insuliny, dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy lek rzadko wywołuje hipoglikemię.

Poza obniżeniem glikemii dapagliflozyna zwiększa diurezę i wydalanie sodu, co zmniejsza obciążenie serca i ciśnienie tętnicze. Ten dodatkowy efekt tłumaczy jej zastosowanie także w niewydolności serca i przewlekłej chorobie nerek, również u osób bez cukrzycy.

Lek przyjmuje się raz na dobę, o dowolnej porze, w trakcie lub między posiłkami.

Farmakologia

Dapagliflozyna jest bardzo silnym, wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z przesączu kłębuszkowego w kanaliku proksymalnym, przy jednoczesnym zmniejszeniu reabsorpcji sodu, co prowadzi do wydalania glukozy z moczem i diurezy osmotycznej. Zwiększone dostarczanie sodu do kanalika dystalnego nasila cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i obniża ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe, a w połączeniu z diurezą osmotyczną zmniejsza hiperwolemię oraz obciążenie wstępne i następcze serca¹.

Białko SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach, a dapagliflozyna jest ponad 1400 razy bardziej wybiórcza wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy w jelitach. Ilość glukozy usuwanej przez nerki zależy od stężenia glukozy we krwi i od filtracji kłębuszkowej, dlatego korzystny wpływ na serce i nerki, wykazany w badaniach DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD, nie ogranicza się do pacjentów z cukrzycą. Około 70 gramów glukozy na dobę było wydalane z moczem po stosowaniu dawki 10 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2¹.

Farmakokinetyka

Dapagliflozyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym, a jej całkowita biodostępność po dawce 10 mg wynosi 78%. Stężenie maksymalne (C_max) osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo, a w stanie stacjonarnym po dawce 10 mg raz na dobę geometryczne średnie wartości C_max i AUC_τ wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml¹.

Posiłek wysokotłuszczowy zmniejsza C_max o 50% i wydłuża t_max o około godzinę, nie zmieniając AUC, dlatego lek można przyjmować niezależnie od posiłków¹.

Dapagliflozyna w około 91% wiąże się z białkami osocza, a jej średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów. Podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie do nieaktywnego dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, z udziałem UGT1A9 (enzymu obecnego w wątrobie i nerkach), przy niewielkim udziale cytochromu P450¹.

Średni końcowy okres półtrwania (t_½) wynosi 12,9 godziny po pojedynczej dawce 10 mg u zdrowych ochotników. Dapagliflozyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym mniej niż 2% w postaci niezmienionej¹.

Wskazania leków z dapagliflozyną

Wskazania zależą od preparatu. Wszystkie preparaty na receptę stosuje się w cukrzycy typu 2 u dorosłych oraz u dzieci w wieku 10 lat i starszych, w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej choroby, jako uzupełnienie diety i wysiłku fizycznego, w monoterapii (gdy metformina nie jest właściwa z powodu nietolerancji) lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi^1,2.

Drugim wspólnym wskazaniem jest leczenie objawowej przewlekłej niewydolności serca u osób dorosłych^1,2.

Charakterystyka preparatu Forxiga obejmuje dodatkowo leczenie przewlekłej choroby nerek u osób dorosłych, natomiast charakterystyka preparatu Dapagliflozin Stada tego wskazania nie zawiera^1,2.

Dawkowanie dapagliflozyny

Grupa / wskazanie	Dawka (raz na dobę)	Uwagi
Cukrzyca typu 2 – dorośli i dzieci ≥ 10 lat	10 mg	bez dostosowania dawki u dzieci ≥ 10 lat
Objawowa przewlekła niewydolność serca – dorośli	10 mg	–
Przewlekła choroba nerek – dorośli (Forxiga)	10 mg	–
Ciężka niewydolność wątroby	początkowo 5 mg	przy dobrej tolerancji zwiększyć do 10 mg
Zaburzenia czynności nerek	10 mg	bez zmiany dawki, nie rozpoczynać leczenia przy GFR < 25 ml/min

Zalecana dawka we wszystkich wskazaniach to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę, przyjmowana o dowolnej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości¹.

Przy jednoczesnym stosowaniu z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny (pochodne sulfonylomocznika) należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, aby ograniczyć ryzyko hipoglikemii¹.

U pacjentów z cukrzycą typu 2 działanie obniżające glikemię słabnie przy GFR poniżej 45 ml/min i jest znikome w ciężkiej niewydolności nerek, dlatego przy takim spadku GFR należy rozważyć dodatkowe leczenie przeciwcukrzycowe².

Istotne przeciwwskazania do stosowania dapagliflozyny

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych jedynym przeciwwskazaniem do stosowania dapagliflozyny jest nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Kluczowe ograniczenia bezpieczeństwa, takie jak cukrzycowa kwasica ketonowa, ciężkie zaburzenia czynności nerek czy cukrzyca typu 1, ChPL ujmuje jako ostrzeżenia i środki ostrożności, a nie bezwzględne przeciwwskazania¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu dapagliflozyny

Cukrzycowa kwasica ketonowa

U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej, także zagrażające życiu i zakończone zgonem, przy czym obraz kliniczny bywa nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy poniżej 250 mg/dl (kwasica euglikemiczna). Leczenie należy natychmiast przerwać przy podejrzeniu lub rozpoznaniu kwasicy oraz u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób, a wznowić dopiero po normalizacji stężenia ciał ketonowych i ustabilizowaniu stanu pacjenta¹.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano u kobiet i mężczyzn przyjmujących inhibitory SGLT2 przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza, rzadkiego, lecz ciężkiego i mogącego zagrażać życiu, wymagającego pilnej operacji i antybiotykoterapii. Pacjentowi należy zalecić kontakt z lekarzem w razie bólu, tkliwości, rumienia lub obrzęku okolicy narządów płciowych albo krocza z gorączką lub uczuciem rozbicia, a przy podejrzeniu zgorzeli lek odstawić¹.

Ryzyko niedoboru płynów i niedociśnienia

Dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może powodować niewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego, dlatego ostrożność zalecana jest u pacjentów, u których spadek ciśnienia byłby ryzykowny, w tym leczonych na nadciśnienie, z hipotonią w wywiadzie oraz w podeszłym wieku. W stanach mogących prowadzić do utraty płynów, takich jak choroby przewodu pokarmowego, należy dokładnie kontrolować gospodarkę wodną, a przy wystąpieniu niedoboru płynów przerwać stosowanie leku do czasu jej wyrównania¹.

Zakażenia układu moczowego

Wydalanie glukozy z moczem może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania dapagliflozyny¹.

Zaburzenia czynności nerek

Skuteczność obniżania glikemii zależy od czynności nerek i maleje przy GFR poniżej 45 ml/min, a leczenia nie należy rozpoczynać przy GFR poniżej 25 ml/min ze względu na ograniczone doświadczenie. U pacjentów w podeszłym wieku i przyjmujących diuretyki większe jest ryzyko niedoboru płynów oraz zaburzeń czynności nerek¹.

Zaburzenia czynności wątroby

Doświadczenie w stosowaniu dapagliflozyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone, a ekspozycja na lek jest zwiększona w ciężkiej niewydolności wątroby, dlatego w tej grupie zaleca się rozpoczynanie leczenia od dawki 5 mg¹.

Cukrzyca typu 1

Dapagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1, u których w badaniach klinicznych kwasicę ketonową zgłaszano często. Zwiększone ryzyko kwasicy dotyczy też pacjentów z małą rezerwą czynnościową komórek beta, ograniczeniem spożycia pokarmów, ciężkim odwodnieniem lub zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę¹.

Amputacje w obrębie kończyn dolnych

W długoterminowych badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 z inhibitorami SGLT2 obserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych, zwłaszcza palucha, dlatego istotna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp¹.

Dodatni wynik testu na glukozę w moczu

Ze względu na mechanizm działania leku wynik testu na obecność glukozy w moczu jest u pacjentów przyjmujących dapagliflozynę dodatni, o czym warto poinformować pacjenta¹.

Nietolerancja laktozy

Tabletki zawierają laktozę, dlatego leku nie powinni stosować pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Dapagliflozyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak ostrzec pacjenta o ryzyku hipoglikemii przy jednoczesnym stosowaniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną¹.

Interakcje dapagliflozyny

Leki moczopędne + dapagliflozyna

Dapagliflozyna może nasilać działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych, zwiększając ryzyko odwodnienia i niedociśnienia¹.

Insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny + dapagliflozyna

Insulina oraz leki zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, wywołują hipoglikemię, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z dapagliflozyną u pacjentów z cukrzycą typu 2 może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, aby ograniczyć ryzyko hipoglikemii¹.

Lit + dapagliflozyna

Dapagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i zmniejszać jego stężenie we krwi, dlatego po rozpoczęciu leczenia i po zmianach dawki należy częściej kontrolować stężenie litu w surowicy¹.

Ryfampicyna i inne induktory + dapagliflozyna

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, induktorem transporterów i enzymów metabolizujących, zmniejszało ekspozycję na dapagliflozynę o 22%, bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem, dlatego nie zaleca się zmiany dawkowania. Podobnie nie przewiduje się znaczenia klinicznego przy stosowaniu z karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem¹.

Kwas mefenamowy + dapagliflozyna

Kwas mefenamowy, inhibitor UGT1A9, zwiększał ekspozycję na dapagliflozynę o 55%, jednak bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem, dlatego nie zaleca się zmiany dawkowania¹.

Działania niepożądane dapagliflozyny

⚠ Zakażenia narządów płciowych

Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia oraz powiązane zakażenia narządów płciowych, w większości o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, są działaniem częstym () i występują częściej u kobiet niż u mężczyzn. Zakażenia grzybicze są działaniem niezbyt częstym ()^1,2,3.

⚠ Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) jest działaniem bardzo rzadkim (), stwierdzonym po wprowadzeniu leku do obrotu, o przebiegu ciężkim i mogącym zagrażać życiu^1,2,3.

⚠ Cukrzycowa kwasica ketonowa

Cukrzycowa kwasica ketonowa, zgłaszana gdy lek jest stosowany w cukrzycy typu 2, jest działaniem rzadkim ()^1,2,3.

Hipoglikemia

Hipoglikemia podczas jednoczesnego stosowania z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną jest działaniem bardzo częstym (), a jej częstość zależy od rodzaju terapii podstawowej^1,2,3.

Niedobór płynów i wzmożone pragnienie

Niedobór płynów, obejmujący odwodnienie, hipowolemię i niedociśnienie, oraz wzmożone pragnienie są działaniami niezbyt częstymi ()^1,2,3.

⚠ Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zakażenia układu moczowego, dysuria oraz wielomocz są działaniami częstymi (), a nykturia – niezbyt częstym (). Obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowego jest działaniem częstym (), natomiast zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi – niezbyt częstym (). Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek jest działaniem bardzo rzadkim ()^1,2,3.

⚠ Reakcje skórne

Wysypka jest działaniem częstym (), stwierdzonym po wprowadzeniu leku do obrotu, a obrzęk naczynioruchowy – bardzo rzadkim ()^1,2,3.

Świąd narządów płciowych

Świąd sromu i pochwy oraz świąd narządów płciowych są działaniami niezbyt częstymi ()^1,2,3.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zawroty głowy

Zawroty głowy są działaniem częstym (), a zaparcia i suchość w ustach – niezbyt częstymi ()^1,2,3.

Ból pleców

Ból pleców jest działaniem częstym ()^1,2,3.

Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych

Zwiększenie wartości hematokrytu oraz dyslipidemia są działaniami częstymi (), a zmniejszenie masy ciała – niezbyt częstym ()^1,2,3.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a dapagliflozyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest danych dotyczących stosowania dapagliflozyny u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi. Dlatego nie należy stosować dapagliflozyny w drugim i trzecim trymestrze ciąży, a w razie zajścia w ciążę podczas leczenia należy je przerwać¹.

Karmienie piersią a dapagliflozyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka kobiet, a dane z badań na zwierzętach wykazały ich przenikanie do mleka oraz wpływ na karmione potomstwo. Z uwagi na niemożność wykluczenia zagrożenia dla dziecka nie należy stosować dapagliflozyny w okresie karmienia piersią¹.

Produkty handlowe z dapagliflozyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Dapagliflozin Stada	tabletki powlekane 5 mg	Rp
Dapagliflozin Stada	tabletki powlekane 10 mg	Rp
Forxiga	tabletki powlekane 5 mg	Rp
Forxiga	tabletki powlekane 10 mg	Rp