Eksenatyd

Lek przeciwcukrzycowy z grupy agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), stosowany w cukrzycy typu 2. Dostępny wyłącznie na receptę, w jednoskładnikowych preparatach do wstrzykiwań podskórnych. Występuje w dwóch postaciach o różnym czasie uwalniania i różnym schemacie podawania: eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu (Byetta) podawany dwa razy na dobę oraz eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu (Bydureon) podawany raz w tygodniu.

Działanie eksenatydu

Eksenatyd naśladuje działanie inkretyny GLP-1, hormonu jelitowego wydzielanego po posiłku. Zwiększa wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki w sposób zależny od stężenia glukozy, hamuje nadmierne wydzielanie glukagonu i spowalnia opróżnianie żołądka, dzięki czemu obniża stężenie glukozy zarówno po posiłku, jak i na czczo. Ponieważ pobudzenie wydzielania insuliny zależy od poziomu glukozy, w monoterapii i w skojarzeniu z metforminą ryzyko hipoglikemii jest niewielkie.

Obie postacie zawierają tę samą substancję czynną, różnią się jednak farmakokinetyką. Postać o natychmiastowym uwalnianiu daje szybki, przemijający wzrost stężenia leku i wymaga wstrzyknięć przed posiłkami, natomiast postać o przedłużonym uwalnianiu, zawierająca mikrosfery polimerowe, uwalnia eksenatyd stopniowo, co pozwala na podawanie raz w tygodniu i utrzymanie stałego stężenia terapeutycznego.

Farmakologia

Eksenatyd jest agonistą receptora GLP-1, którego sekwencja aminokwasów częściowo pokrywa się z sekwencją ludzkiego GLP-1. Wiąże się z ludzkim receptorem GLP-1 i aktywuje go, a w jego mechanizmie działania pośredniczy cykliczny AMP i inne szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej. Zwiększa wydzielanie insuliny zależne od glukozy, hamuje nieprawidłowo zwiększone w cukrzycy typu 2 wydzielanie glukagonu, co zmniejsza uwalnianie glukozy przez wątrobę, nie zaburzając przy tym prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię, oraz spowalnia opróżnianie żołądka¹. Eksenatyd poprawia także czynność komórek beta trzustki i ogranicza przyjmowanie pokarmów wskutek zmniejszenia apetytu i nasilenia uczucia sytości, czemu towarzyszy zmniejszenie masy ciała².

W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy (EXSCEL) z udziałem 14 752 dorosłych pacjentów eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu dodany do dotychczasowego leczenia nie zwiększył ryzyka sercowo-naczyniowego w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,91, 95% przedział ufności 0,832–1,004)².

Farmakokinetyka

Po podskórnym podaniu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 10 µg mediana stężenia maksymalnego (t_max) jest osiągana po około 2 godzinach, a średnie stężenie maksymalne (C_max) wynosi 211 pg/ml, przy średnim polu pod krzywą (AUC_0–inf) 1036 pg·h/ml. Ekspozycja zwiększa się proporcjonalnie w zakresie dawek od 5 µg do 10 µg, a podobną ekspozycję uzyskuje się po wstrzyknięciu w brzuch, udo lub ramię¹.

Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu podawany w dawce 2 mg raz na tydzień przekracza minimalne stężenie skuteczne (około 50 pg/ml) po 2 tygodniach, a stężenie w osoczu zwiększa się stopniowo przez 6 do 7 tygodni, po czym utrzymuje się w stanie stacjonarnym w zakresie około 151–265 pg/ml, z niewielkim wahaniem w ciągu tygodniowej przerwy między dawkami².

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu jednorazowej dawki podskórnej wynosi 28 litrów. Eksenatyd jest wydalany głównie w wyniku przesączania kłębuszkowego, a następnie rozkładu proteolitycznego. Średni pozorny klirens wynosi 9 l/h, a dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu okres półtrwania (t_½) wynosi około 2,4 godziny¹. Po zaprzestaniu stosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu jej działanie utrzymuje się, ponieważ stężenie eksenatydu w osoczu spada poniżej granicy wykrywalności dopiero około 10 tygodni po odstawieniu².

Eksenatyd jest wydalany głównie przez nerki, dlatego nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na jego stężenie we krwi. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens leku jest zmniejszony, a ekspozycja zwiększona proporcjonalnie do nasilenia niewydolności¹.

Wskazania leków z eksenatydem

Oba preparaty są wydawane na receptę i stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2 w skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi stężenie glukozy, gdy dotychczasowe leczenie wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. Różnią się jednak zakresem zarejestrowanych skojarzeń i grupą wiekową.

Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu (Byetta) jest wskazany u osób dorosłych w skojarzeniu z metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika, tiazolidynodionami, metforminą z pochodną sulfonylomocznika lub metforminą z tiazolidynodionem, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii mimo stosowania maksymalnych tolerowanych dawek doustnych leków przeciwcukrzycowych. Jest również wskazany jako leczenie wspomagające terapię insuliną bazową, z metforminą lub bez metforminy i z pioglitazonem lub bez niego¹.

Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu (Bydureon) jest wskazany u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i starszych, w skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną bazową².

Dawkowanie eksenatydu

Schemat dawkowania jest odrębny dla każdej postaci. Postać o natychmiastowym uwalnianiu wstrzykuje się dwa razy na dobę przed głównymi posiłkami, a postać o przedłużonym uwalnianiu raz w tygodniu, niezależnie od posiłków. Obie postacie podaje się wyłącznie podskórnie i nie wolno ich podawać dożylnie ani domięśniowo.

Postać i sytuacja	Dawka	Uwagi
Byetta, rozpoczęcie leczenia	5 µg dwa razy na dobę przez co najmniej 1 miesiąc	w ciągu 60 minut przed posiłkiem porannym i wieczornym, nigdy po posiłku1
Byetta, dawka podtrzymująca	10 µg dwa razy na dobę	nie zaleca się dawek większych niż 10 µg dwa razy na dobę1
Bydureon	2 mg raz w tygodniu	ten sam dzień w każdym tygodniu, o dowolnej porze, niezależnie od posiłków2

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki, przy czym w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu zaleca się ostrożność podczas zwiększania dawki z 5 µg do 10 µg u chorych z umiarkowaną niewydolnością nerek. Nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek¹. W przypadku dołączenia eksenatydu do pochodnej sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki tej pochodnej, aby ograniczyć ryzyko hipoglikemii².

Istotne przeciwwskazania do stosowania eksenatydu

Poza nadwrażliwością charakterystyki produktów leczniczych nie wymieniają bezwzględnych przeciwwskazań, wskazują jednak sytuacje kliniczne, w których eksenatydu nie należy stosować.

Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa

Eksenatydu nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Lek nie jest zamiennikiem insuliny, a u pacjentów zależnych od insuliny notowano cukrzycową kwasicę ketonową po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny^1,2.

Ciężka niewydolność nerek

Nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min), ponieważ podanie leku chorym dializowanym powodowało zwiększenie częstości i nasilenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego^1,2.

Ciężkie choroby przewodu pokarmowego

Nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z gastroparezą, ponieważ lek często wywołuje nudności, wymioty i biegunkę, a jego wpływ w tej grupie nie był badany^1,2.

Środki ostrożności przy wydawaniu eksenatydu

Ryzyko ostrego zapalenia trzustki

Ze stosowaniem agonistów receptora GLP-1 wiąże się ryzyko ostrego zapalenia trzustki, zgłaszano też pojedyncze przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i zgonów. Pacjenta należy poinformować o charakterystycznym objawie, jakim jest utrzymujący się silny ból brzucha, a w razie podejrzenia zapalenia trzustki lek należy odstawić i nie wznawiać po potwierdzeniu rozpoznania. Szczególną ostrożność należy zachować u osób z zapaleniem trzustki w wywiadzie^1,2.

Zaburzenia czynności nerek i odwodnienie

Odnotowano zmiany czynności nerek, w tym zwiększenie stężenia kreatyniny, zaburzenia czynności nerek, nasilenie przewlekłej niewydolności nerek i ostrą niewydolność nerek, czasem wymagającą hemodializy. Część zgłoszeń dotyczyła pacjentów odwodnionych wskutek nudności, wymiotów lub biegunki albo przyjmujących leki wpływające na czynność nerek, takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki moczopędne¹.

Hipoglikemia w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną

Ryzyko hipoglikemii jest większe podczas skojarzonego stosowania eksenatydu z pochodną sulfonylomocznika, zwłaszcza u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny bazowej^1,2.

Szybka utrata masy ciała a kamica żółciowa

U około 5% pacjentów obserwowano utratę masy ciała powyżej 1,5 kg tygodniowo. Takie tempo może mieć niekorzystne skutki, a pacjentów z szybką utratą masy ciała należy obserwować pod kątem objawów kamicy żółciowej^1,2.

Opóźnione opróżnianie żołądka a znieczulenie ogólne

U pacjentów przyjmujących agonistów receptora GLP-1 i poddawanych znieczuleniu ogólnemu lub głębokiej sedacji występowały przypadki zachłystowego zapalenia płuc. Przed takim zabiegiem należy uwzględnić zwiększone ryzyko obecności resztkowej treści w żołądku wskutek opóźnionego opróżniania żołądka^1,2.

Utrzymywanie się działania po odstawieniu postaci o przedłużonym uwalnianiu

Po przerwaniu leczenia eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu jego działanie i działania niepożądane mogą się utrzymywać, ponieważ stężenie leku w osoczu zmniejsza się przez około 10 tygodni. Trzeba to uwzględnić przy doborze i dawkowaniu kolejnych leków przeciwcukrzycowych².

Przeciwciała przeciwko eksenatydowi

Eksenatyd jako lek peptydowy może wywoływać powstawanie przeciwciał, których miano u większości pacjentów zmniejsza się z czasem. U części chorych z wysokim mianem przeciwciał obserwowano osłabioną odpowiedź na leczenie, a przeciwciała mogą też zwiększać skłonność do reakcji w miejscu podania. Dzieci i młodzież mogą być bardziej narażone na wysokie miano przeciwciał niż dorośli².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Eksenatyd wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku jednoczesnego stosowania z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną bazową należy pouczyć pacjenta o zachowaniu ostrożności, aby uniknąć hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn^1,2.

Interakcje eksenatydu

Doustne leki o wąskim wskaźniku terapeutycznym, antybiotyki i inhibitory pompy protonowej + eksenatyd

Hamowanie opróżniania żołądka przez eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu może zmniejszać stopień i szybkość wchłaniania leków doustnych. Leki o wąskim wskaźniku terapeutycznym lub wymagające ścisłej obserwacji należy przyjmować w stałym odstępie od wstrzyknięć, antybiotyki, których skuteczność zależy od stężeń progowych, co najmniej godzinę przed podaniem eksenatydu, a leki o modyfikowanym uwalnianiu wrażliwe na rozkład w żołądku, takie jak inhibitory pompy protonowej, co najmniej godzinę przed lub ponad 4 godziny po wstrzyknięciu¹. W przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu wpływ na opróżnianie żołądka jest znikomy i nie wymaga dostosowania pory przyjmowania leków doustnych².

Warfaryna i pochodne kumaryny + eksenatyd

Podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i eksenatydu odnotowano spontaniczne zgłoszenia zwiększenia współczynnika INR, niekiedy z towarzyszącym krwawieniem. Podczas rozpoczynania leczenia oraz zwiększania dawki eksenatydu u pacjentów przyjmujących warfarynę lub pochodne kumaryny należy uważnie kontrolować INR^1,2.

Pochodne sulfonylomocznika + eksenatyd

Skojarzenie eksenatydu z pochodną sulfonylomocznika zwiększa ryzyko hipoglikemii, dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika².

Inhibitory reduktazy HMG-CoA + eksenatyd

Jednoczesne podanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z lowastatyną zmniejszało jej pole pod krzywą i stężenie maksymalne odpowiednio o około 40% i 28% oraz opóźniało czas do stężenia maksymalnego, jednak w badaniach klinicznych nie powodowało istotnej zmiany profilu lipidowego. Nie jest wymagane dostosowanie ustalonej dawki statyny, zaleca się jednak regularne monitorowanie profilu lipidów¹.

Paracetamol + eksenatyd

Paracetamol posłużył jako lek modelowy do oceny wpływu eksenatydu na opróżnianie żołądka. Postać o natychmiastowym uwalnianiu zmniejszała pole pod krzywą i stężenie maksymalne paracetamolu oraz opóźniała czas do jego stężenia maksymalnego, gdy podano go po wstrzyknięciu, natomiast przyjęcie paracetamolu godzinę przed wstrzyknięciem nie zmieniało istotnie jego farmakokinetyki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu¹.

Doustne środki antykoncepcyjne + eksenatyd

Przyjęcie złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego godzinę przed podaniem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu nie zmieniało jego działania, natomiast przyjęcie go po wstrzyknięciu zmniejszało stężenie maksymalne etynyloestradiolu i lewonorgestrelu oraz opóźniało czas do stężenia maksymalnego wskutek zwolnienia opróżniania żołądka. Zmiany te nie są istotne klinicznie i nie wymagają zmiany dawkowania środka antykoncepcyjnego¹.

Działania niepożądane eksenatydu

Najczęstsze działania niepożądane obu postaci dotyczą przewodu pokarmowego i mają zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie, a nudności są najczęściej zgłaszanym objawem na początku leczenia i ustępują z czasem. Do najpoważniejszych, choć rzadkich, działań należą ostre zapalenie trzustki, zaburzenia czynności nerek i reakcje anafilaktyczne. Częstość niektórych działań różni się między postacią o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności i biegunka występują bardzo często () w obu postaciach^1,2. Wymioty są działaniem bardzo częstym () dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu¹, a częstym () dla postaci o przedłużonym uwalnianiu². Niestrawność, ból brzucha, choroba refluksowa przełyku, wzdęcie brzucha, zaparcia i wzdęcia z oddawaniem wiatrów występują często (), a odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej oraz opóźnione opróżnianie żołądka niezbyt często ()^1,2. Niedrożność jelit występuje rzadko () w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu¹ i niezbyt często () w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu².

Hipoglikemia

Hipoglikemia występuje bardzo często () podczas skojarzonego leczenia z pochodną sulfonylomocznika (samą lub z metforminą), a jej ryzyko zależy od dawki eksenatydu i pochodnej sulfonylomocznika^1,2. Podczas skojarzenia postaci o przedłużonym uwalnianiu z insuliną hipoglikemia występuje często ()². Większość przypadków ma łagodne nasilenie i ustępuje po doustnym podaniu węglowodanów.

⚠ Ostre zapalenie trzustki

Ostre zapalenie trzustki występuje z nieznaną częstością () w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, dla której zgłaszano je głównie po wprowadzeniu do obrotu¹, oraz niezbyt często () w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu, dla której w badaniach klinicznych wystąpiło u 0,3% pacjentów².

⚠ Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, nasilenie przewlekłej niewydolności nerek oraz zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, występują niezbyt często ()^1,2.

Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego

Kamica żółciowa oraz zapalenie pęcherzyka żółciowego występują niezbyt często ()^1,2.

⚠ Reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy

Reakcje anafilaktyczne występują rzadko ()^1,2, a obrzęk naczynioruchowy z nieznaną częstością ()^1,2.

⚠ Małopłytkowość zależna od leku

Małopłytkowość zależną od leku, z zależnymi od eksenatydu przeciwciałami przeciwpłytkowymi niszczącymi płytki krwi, zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu, z nieznaną częstością ()^1,2.

Bóle i zawroty głowy, zaburzenia smaku i senność

Bóle i zawroty głowy występują często (), a zaburzenia smaku i senność niezbyt często ()^1,2.

Zmniejszenie apetytu i odwodnienie

Zmniejszenie apetytu i zmniejszenie masy ciała występują często ()¹, a odwodnienie, któremu towarzyszą zwykle nudności, wymioty lub biegunka, niezbyt często ()^1,2.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obserwowano częściej dla postaci o przedłużonym uwalnianiu (u około 16% pacjentów) niż dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu (u około 5% pacjentów). Świąd, rumień oraz uczucie przemęczenia w miejscu podania występują często (), a wysypka w miejscu wstrzyknięcia niezbyt często ()². Ze względu na polimerowe mikrosfery bardzo często () obserwowano niewielkie, zwykle bezobjawowe guzki skórne, ustępujące w ciągu 4 do 8 tygodni, natomiast ropnie i zapalenie tkanki łącznej podskórnej w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano z nieznaną częstością ()².

Nadmierne pocenie się i łysienie

Nadmierne pocenie się oraz łysienie występują niezbyt często ()^1,2.

Zwiększenie współczynnika INR

Zwiększenie współczynnika INR podczas jednoczesnego podawania warfaryny, któremu mogło towarzyszyć krwawienie, zgłaszano z nieznaną częstością ()^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a eksenatyd

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak wystarczających danych dotyczących stosowania eksenatydu u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Eksenatydu nie wolno stosować w okresie ciąży, a zalecanym leczeniem cukrzycy jest wtedy insulina. W przypadku planowania ciąży lub jej rozpoznania stosowanie leku należy przerwać¹. Ze względu na długi okres usuwania z organizmu postaci o przedłużonym uwalnianiu kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję w trakcie leczenia, a lek ten należy odstawić co najmniej 3 miesiące przed planowaną ciążą².

Karmienie piersią a eksenatyd

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy eksenatyd przenika do mleka kobiecego, dlatego nie należy go stosować w okresie karmienia piersią^1,2.

Produkty handlowe z eksenatydem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Bydureon	zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2 mg	Rp
Byetta	roztwór do wstrzykiwań 5 µg i 10 µg	Rp