Liksysenatyd

Lek przeciwcukrzycowy z grupy agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), analog inkretynowy podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz na dobę. Wydawany wyłącznie na receptę, dostępny tylko w preparacie jednoskładnikowym (Lyxumia) w postaci roztworu do wstrzykiwań, w dwóch mocach służących kolejnym etapom leczenia: 10 mikrogramów jako dawka początkowa i 20 mikrogramów jako dawka podtrzymująca. Kod ATC A10BJ03.

Działanie liksysenatydu

Liksysenatyd naśladuje działanie naturalnego hormonu jelitowego GLP-1, który jest wydzielany po posiłku i pobudza trzustkę do uwalniania insuliny. Lek pobudza wydzielanie insuliny tylko wtedy, gdy stężenie glukozy we krwi jest podwyższone, a nie przy prawidłowej glikemii, dzięki czemu samodzielnie rzadko wywołuje niedocukrzenie. Jednocześnie hamuje wydzielanie glukagonu (hormonu podnoszącego stężenie glukozy) i spowalnia opróżnianie żołądka, co ogranicza gwałtowny wzrost glikemii po jedzeniu.

W odróżnieniu od insuliny liksysenatyd nie zastępuje jej, lecz wspomaga własne mechanizmy regulacji glikemii, dlatego stosuje się go w cukrzycy typu 2 jako uzupełnienie leków doustnych lub insuliny bazalnej. W przypadku spadku stężenia glukozy zachowany pozostaje awaryjny mechanizm wydzielania glukagonu.

Farmakologia

Liksysenatyd jest wybiórczym agonistą receptora GLP-1, docelowego receptora dla natywnego GLP-1, endogennego hormonu inkretynowego zwiększającego wydzielanie insuliny z komórek beta wysp trzustkowych w sposób zależny od glukozy. Swoista interakcja z receptorem GLP-1 zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), co pobudza wydzielanie insuliny przy podwyższonej glikemii, lecz nie przy normoglikemii, i równocześnie hamuje wydzielanie glukagonu¹.

Liksysenatyd spowalnia opróżnianie żołądka, przez co zmniejsza szybkość narastania poposiłkowego stężenia glukozy we krwi. Podawany raz na dobę poprawia kontrolę glikemii dzięki natychmiastowemu i przedłużonemu obniżaniu stężenia glukozy zarówno po posiłku, jak i na czczo u pacjentów z cukrzycą typu 2¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 wchłanianie liksysenatydu jest szybkie i niezależne od wielkości dawki. Niezależnie od dawki oraz od tego, czy podano ją jednorazowo, czy wielokrotnie, mediana czasu do stężenia maksymalnego (t_max) wynosi od 1 do 3,5 godziny, a miejsce wstrzyknięcia (brzuch, udo lub ramię) nie wpływa klinicznie znamiennie na szybkość wchłaniania¹.

Liksysenatyd w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego, w około 55%. Pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym (Vz/F) wynosi około 100 litrów¹.

Jako peptyd liksysenatyd jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej, po czym podlega reabsorpcji cewkowej i metabolizmowi z wytworzeniem mniejszych peptydów i aminokwasów, które ponownie wchodzą w szlaki przemian białek. Po podaniu dawek wielokrotnych u pacjentów z cukrzycą typu 2 średni końcowy okres półtrwania (t_½) wynosił około 3 godzin, a średni klirens pozorny (CL/F) około 35 l/h¹.

Ponieważ liksysenatyd jest wydalany głównie przez nerki, u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC była większa odpowiednio o 46%, 51% i 87%. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę leku, a płeć, pochodzenie etniczne i masa ciała nie mają istotnego klinicznie znaczenia¹.

Wskazania leków z liksysenatydem

Liksysenatyd jest wskazany na receptę u dorosłych z cukrzycą typu 2 w skojarzeniu z doustnymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy i (lub) insuliną bazalną, gdy leki te razem z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii. Lek nie jest przeznaczony do monoterapii ani do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, u których nie określono bezpieczeństwa i skuteczności¹.

Dawkowanie liksysenatydu

Leczenie prowadzi się dwuetapowo, rozpoczynając od mocy 10 mikrogramów i przechodząc po dwóch tygodniach na stałą dawkę podtrzymującą 20 mikrogramów. Wstrzyknięcie wykonuje się podskórnie raz na dobę w ciągu godziny poprzedzającej dowolny, ale ten sam każdego dnia posiłek. Leku nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo.

Etap leczenia	Dawka	Uwagi
Dawka początkowa (dzień 1.–14.)	10 mikrogramów raz na dobę	podskórnie, w ciągu godziny przed posiłkiem1
Dawka podtrzymująca (od dnia 15.)	20 mikrogramów raz na dobę	stała dawka, podskórnie w udo, brzuch lub ramię1

Dodanie liksysenatydu do metforminy nie wymaga zmiany dawki metforminy. Przy dołączaniu do pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny bazalnej można rozważyć zmniejszenie ich dawki, aby ograniczyć ryzyko hipoglikemii. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz z zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pominięcia dawki należy ją wstrzyknąć w ciągu godziny poprzedzającej następny posiłek¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania liksysenatydu

Poza nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą charakterystyka produktu leczniczego nie wymienia bezwzględnych przeciwwskazań. Kluczowe ograniczenie dotyczy rodzaju cukrzycy i jej ostrych powikłań.

Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa

Liksysenatydu nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 z powodu braku danych klinicznych w tej grupie, a także w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu liksysenatydu

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki, a podczas leczenia liksysenatydem zgłoszono kilka takich przypadków, choć nie ustalono związku przyczynowego. Pacjenta należy poinformować o charakterystycznym objawie, jakim jest stały, silny ból brzucha. Przy podejrzeniu zapalenia trzustki lek trzeba odstawić, a po potwierdzeniu rozpoznania nie należy wznawiać leczenia. Ostrożność jest wskazana u osób, u których zapalenie trzustki wystąpiło w przeszłości¹.

Ciężkie choroby układu pokarmowego

Liksysenatyd może wywoływać objawy niepożądane ze strony układu pokarmowego i nie był badany u pacjentów z ciężkimi chorobami tego układu, w tym z ciężką neuropatią trzewną (gastroparezą), dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie¹.

Ciężkie zaburzenia czynności nerek

Brak jest danych klinicznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego nie zaleca się stosowania liksysenatydu w tych grupach¹.

Ryzyko hipoglikemii w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną

U pacjentów otrzymujących liksysenatyd łącznie z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną bazalną ryzyko hipoglikemii jest zwiększone i można rozważyć zmniejszenie dawki tych leków. Nie należy podawać liksysenatydu jednocześnie z insuliną bazalną i pochodną sulfonylomocznika ze względu na dodatkowe zwiększenie ryzyka niedocukrzenia¹.

Odwodnienie

Pacjentów należy poinformować o ryzyku odwodnienia związanym z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka) oraz o konieczności podjęcia środków ostrożności zapobiegających odwodnieniu, które może prowadzić do wtórnego pogorszenia czynności nerek¹.

Równoczesne stosowanie doustnych produktów leczniczych

Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania leków podawanych doustnie. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących doustne produkty wymagające szybkiego wchłaniania, wymagające uważnego monitorowania lub o wąskim indeksie terapeutycznym¹.

Zawartość metakrezolu

Produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może wywoływać reakcje alergiczne¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Liksysenatyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną bazalną należy uprzedzić pacjenta o konieczności zachowania środków ostrożności, aby uniknąć hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje liksysenatydu

Liksysenatyd jest peptydem i nie podlega metabolizmowi z udziałem cytochromu P450, a w badaniach in vitro nie wpływał na czynność izoenzymów tego cytochromu ani na ludzkie białka transportowe. Istotne interakcje wynikają głównie z opóźnienia opróżniania żołądka i dotyczą szybkości wchłaniania leków doustnych.

Leki doustne o wąskim indeksie terapeutycznym i antybiotyki + liksysenatyd

Ze względu na spowolnione opróżnianie żołądka leki o wąskim indeksie terapeutycznym oraz wymagające uważnego monitorowania należy przyjmować w skoordynowaniu z podaniem liksysenatydu. Doustne produkty, których skuteczność zależy od stężeń progowych, takie jak antybiotyki, oraz postaci dojelitowe wrażliwe na sok żołądkowy należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu¹.

Paracetamol + liksysenatyd

Po podaniu paracetamolu na 1 lub 4 godziny po wstrzyknięciu 10 mikrogramów liksysenatydu jego stężenie maksymalne zmniejszało się o odpowiednio 29% i 31%, a czas do stężenia maksymalnego opóźniał się o około 2 godziny, natomiast pole pod krzywą i okres półtrwania paracetamolu nie ulegały zmianie. Dostosowanie dawki paracetamolu nie jest wymagane, ale przy potrzebie szybkiego działania trzeba uwzględnić to opóźnienie¹.

Doustne środki antykoncepcyjne + liksysenatyd

Podanie doustnego środka antykoncepcyjnego godzinę przed lub 11 godzin po liksysenatydzie nie zmieniało parametrów etynyloestradiolu i lewonorgestrelu. Przy podaniu godzinę przed lub 4 godziny po liksysenatydzie zmniejszało się jedynie stężenie maksymalne obu składników, co ma ograniczone znaczenie kliniczne i nie wymaga dostosowania dawki¹.

Warfaryna i pochodne kumaryny + liksysenatyd

Równoczesne podawanie warfaryny i liksysenatydu nie wpływało na pole pod krzywą ani na wartość INR. Dostosowanie dawki warfaryny nie jest konieczne, jednak zalecane jest częste monitorowanie INR podczas rozpoczynania i kończenia leczenia liksysenatydem u pacjentów otrzymujących warfarynę lub pochodne kumaryny¹.

Atorwastatyna + liksysenatyd

Zmiany narażenia na atorwastatynę obserwowane przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem nie były istotne klinicznie, dlatego dostosowanie dawki atorwastatyny nie jest wymagane¹.

Digoksyna + liksysenatyd

Równoczesne podanie liksysenatydu i digoksyny nie wpływało na pole pod krzywą digoksyny w stanie równowagi, a dostosowanie jej dawki nie jest wymagane¹.

Ramipryl + liksysenatyd

Przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem pole pod krzywą ramiprylu zwiększało się, a stężenie maksymalne zmniejszało, jednak parametry czynnego metabolitu (ramiprylatu) nie ulegały zmianie i dostosowanie dawki ramiprylu nie jest wymagane¹.

Działania niepożądane liksysenatydu

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka), zwykle łagodne i przemijające, oraz hipoglikemia występująca głównie w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną bazalną.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności, wymioty i biegunka występują bardzo często (), a niestrawność często (). Objawy te są najczęściej łagodne i przejściowe oraz pojawiają się w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia, po czym stopniowo się zmniejszają. Podczas głównego 24-tygodniowego okresu leczenia nudności zgłaszano u 26,1%, a wymioty u 10,5% pacjentów. Opóźnienie opróżniania żołądka jako działanie niepożądane występuje niezbyt często ()¹.

Hipoglikemia

Hipoglikemia występuje bardzo często (), gdy liksysenatyd stosuje się w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną bazalną, oraz często () w skojarzeniu z samą metforminą. W monoterapii objawowa hipoglikemia wystąpiła u 1,7% pacjentów leczonych liksysenatydem wobec 1,6% w grupie placebo, natomiast w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i insuliną bazalną nawet u 47,2% pacjentów. Ciężka objawowa hipoglikemia występowała niezbyt często, u 0,4% leczonych liksysenatydem¹.

⚠ Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego

Kamica żółciowa oraz zapalenie pęcherzyka żółciowego występują niezbyt często ()¹.

Bóle i zawroty głowy oraz senność

Ból głowy występuje bardzo często (), a zawroty głowy i senność często ()¹.

Zakażenia

Grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie pęcherza moczowego i zakażenie wirusowe występują często ()¹.

⚠ Reakcje alergiczne i anafilaktyczne

Reakcja anafilaktyczna oraz pokrzywka występują niezbyt często (). Reakcje alergiczne prawdopodobnie związane ze stosowaniem liksysenatydu (reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka) obserwowano u 0,4% leczonych pacjentów, a reakcje anafilaktyczne u 0,2%. Nasilenie większości z nich było łagodne¹.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Świąd w miejscu wstrzyknięcia występuje często (). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano u 3,9% pacjentów, cechowały się one łagodnym nasileniem i zwykle nie wymagały przerwania leczenia¹.

Ból pleców

Ból pleców występuje często ()¹.

Zaburzenia rytmu serca

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników po podaniu 20 mikrogramów liksysenatydu obserwowano przemijający wzrost częstości akcji serca. U pacjentów leczonych liksysenatydem częściej niż w grupie placebo zgłaszano tachykardię (0,8% wobec poniżej 0,1%) oraz uczucie kołatania serca (1,5% wobec 0,8%)¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a liksysenatyd

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania liksysenatydu u kobiet w ciąży, a w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczne działanie na rozród. Liksysenatydu nie należy stosować w ciąży, a zamiast niego zalecane jest stosowanie insuliny. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę lub zajdzie w ciążę, leczenie należy przerwać. Lek nie jest zalecany u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących antykoncepcji¹.

Karmienie piersią a liksysenatyd

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego nie wiadomo, czy liksysenatyd przenika do mleka matki, dlatego nie należy go stosować w okresie karmienia piersią¹.

Produkty handlowe z liksysenatydem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Lyxumia	roztwór do wstrzykiwań 10 mikrogramów	Rp
Lyxumia	roztwór do wstrzykiwań 20 mikrogramów	Rp