Pioglitazon

Doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy tiazolidynodionów (glitazonów), agonista receptorów jądrowych PPAR-gamma, zmniejszający insulinooporność. Stosowany w cukrzycy typu 2 jako lek drugiego lub trzeciego rzutu, w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika albo insuliną. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych (tabletki 15 mg, 30 mg i 45 mg).

Działanie pioglitazonu

Pioglitazon należy do tiazolidynodionów, czyli leków zmniejszających insulinooporność, i różni się mechanizmem od innych grup leków przeciwcukrzycowych. Nie pobudza bezpośrednio wydzielania insuliny (jak pochodne sulfonylomocznika) ani nie hamuje wątrobowego wytwarzania glukozy w mechanizmie metforminy, lecz zwiększa wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Z tego względu działa dopiero w obecności insuliny w organizmie.

Efekt terapeutyczny narasta stopniowo, dlatego skuteczność leczenia ocenia się dopiero po 3 do 6 miesięcy stosowania na podstawie zmniejszenia stężenia HbA1c. U pacjentów bez wystarczającej odpowiedzi leczenie należy przerwać¹.

Farmakologia

Pioglitazon prawdopodobnie działa poprzez aktywację swoistych receptorów jądrowych – receptorów gamma aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR-gamma), nasilając wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe w przypadku insulinooporności¹.

U pacjentów z cukrzycą typu 2 uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach, związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu. W badaniach lek zmniejszał stężenie triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL. Badanie wskaźnika HOMA wykazało poprawę czynności komórek beta trzustki i zwiększenie wrażliwości komórek na insulinę².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne substancji macierzystej w osoczu występuje zazwyczaj po 2 godzinach. Wchłanianie nie zależy od pokarmu, a całkowita biodostępność wynosi więcej niż 80%. Stan równowagi dynamicznej jest osiągany po 4–7 dniach podawania, bez kumulacji leku ani jego metabolitów¹.

Oszacowana objętość dystrybucji wynosi 0,25 l/kg masy ciała, a pioglitazon i jego czynne metabolity są w bardzo dużym stopniu (ponad 99%) wiązane z białkami osocza.

Lek podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, głównie z udziałem izoenzymu CYP2C8 cytochromu P450, do sześciu metabolitów, z których trzy (M-II, M-III i M-IV) są aktywne. Wydalanie znacznika następuje głównie z kałem (55%) i w mniejszym stopniu z moczem (45%). Średni okres półtrwania niezmetabolizowanego pioglitazonu wynosi od 5 do 6 godzin, a wszystkich czynnych metabolitów od 16 do 23 godzin².

Wskazania leków z pioglitazonem

Wszystkie preparaty pioglitazonu wydawane są na receptę i mają te same wskazania niezależnie od mocy tabletki. Pioglitazon jest lekiem drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2.

W monoterapii stosuje się go u dorosłych pacjentów, zwłaszcza z nadwagą, z niedostateczną kontrolą glikemii mimo diety i aktywności fizycznej, u których nie można stosować metforminy ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję³.

W dwulekowej terapii doustnej pioglitazon kojarzy się z metforminą (u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii mimo maksymalnych tolerowanych dawek metforminy) lub z pochodną sulfonylomocznika (tylko u pacjentów z nietolerancją metforminy albo u których metformina jest przeciwwskazana). W trzylekowej terapii doustnej stosuje się go w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika¹.

Pioglitazon jest również wskazany w leczeniu skojarzonym z insuliną u dorosłych pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii za pomocą insuliny, którzy nie mogą stosować metforminy ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję².

Dawkowanie pioglitazonu

Grupa	Dawka (raz na dobę)	Maksymalnie na dobę
Dorośli	15 mg lub 30 mg, można zwiększyć	45 mg
Leczenie skojarzone z insuliną	dotychczasowa dawka insuliny, w razie hipoglikemii zmniejszyć insulinę	45 mg
Pacjenci w podeszłym wieku	rozpocząć od najmniejszej dawki, stopniowo zwiększać	45 mg
Zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny większy niż 4 ml/min)	bez zmiany dawki	45 mg
Pacjenci dializowani	nie stosować	–
Zaburzenia czynności wątroby	nie stosować	–
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	–

Leczenie można rozpocząć od dawki 15 mg lub 30 mg raz na dobę i zwiększyć do dawki maksymalnej 45 mg raz na dobę. Tabletki przyjmuje się doustnie w czasie posiłku lub między posiłkami, popijając szklanką wody³.

W leczeniu skojarzonym z insuliną można kontynuować aktualnie stosowaną dawkę insuliny, a w razie wystąpienia hipoglikemii należy ją zmniejszyć¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania pioglitazonu

Niewydolność serca

Pioglitazon jest przeciwwskazany u pacjentów z występującą obecnie lub w wywiadzie niewydolnością serca w stopniu I–IV według klasyfikacji NYHA¹.

Zaburzenia czynności wątroby

Pioglitazon jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby¹.

Kwasica ketonowa

Pioglitazon jest przeciwwskazany u pacjentów z cukrzycową kwasicą ketonową¹.

Rak pęcherza moczowego

Pioglitazon jest przeciwwskazany u pacjentów z rakiem pęcherza moczowego występującym aktualnie lub w wywiadzie¹.

Krwiomocz

Pioglitazon jest przeciwwskazany u pacjentów z krwiomoczem różnego pochodzenia, dopóki nie zostanie on zdiagnozowany¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu pioglitazonu

Retencja płynów i niewydolność serca

Pioglitazon może powodować zatrzymanie płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. U pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka zastoinowej niewydolności serca (przebyty zawał serca, objawowa choroba niedokrwienna serca, podeszły wiek) leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją zwiększać, obserwując objawy niewydolności serca, zwiększenie masy ciała i obrzęki. Ryzyko obrzęków i niewydolności serca rośnie przy jednoczesnym stosowaniu insuliny lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym selektywnych inhibitorów COX-2. W razie pogorszenia stanu kardiologicznego leczenie należy przerwać¹.

Rak pęcherza moczowego

W metaanalizie badań klinicznych rak pęcherza moczowego występował częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (0,15%) niż w grupach kontrolnych (0,07%). Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić czynniki ryzyka raka pęcherza (wiek, palenie tytoniu, narażenie zawodowe, wcześniejsza chemio- lub radioterapia miednicy) i zbadać każdy przypadek krwiomoczu. Pacjenta należy pouczyć, aby niezwłocznie zgłosił lekarzowi krwiomocz, bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, parcie na mocz lub nietrzymanie moczu¹.

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych, a leczenia nie należy rozpoczynać, gdy aktywność AlAT przekracza 2,5-krotnie górną granicę normy lub występują inne objawy choroby wątroby. W trakcie leczenia zaleca się okresowe monitorowanie enzymów wątrobowych. Przy utrzymującej się aktywności AlAT trzykrotnie większej niż górna granica normy lub w razie wystąpienia żółtaczki lek należy odstawić².

Zwiększenie masy ciała

Pioglitazon powoduje zależne od dawki zwiększenie masy ciała, które może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych przypadkach towarzyszy zatrzymaniu płynów i może być objawem niewydolności serca. Podczas leczenia należy kontrolować masę ciała i zalecić pacjentowi przestrzeganie diety o ograniczonej wartości kalorycznej¹.

Ryzyko złamań kości

W zbiorczej analizie badań obserwowano zwiększoną częstość złamań kości u kobiet leczonych pioglitazonem (2,6% wobec 1,7% w grupie porównawczej), bez wzrostu ryzyka u mężczyzn, choć niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobne ryzyko u obu płci. W długotrwałym leczeniu należy brać pod uwagę ryzyko złamań².

Hipoglikemia w leczeniu skojarzonym

W wyniku zwiększenia wrażliwości na insulinę pacjenci otrzymujący pioglitazon w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną mogą być narażeni na większe ryzyko hipoglikemii zależnej od dawki, dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków¹.

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano wystąpienie lub pogorszenie cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości widzenia. U pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości widzenia należy rozważyć konsultację okulistyczną².

Ryzyko związane z wiekiem

Ze względu na ryzyko raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Szczególnej rozwagi wymaga stosowanie pioglitazonu łącznie z insuliną u tych pacjentów, ze względu na podwyższone ryzyko ciężkiej niewydolności serca¹.

Zespół policystycznych jajników

Ponieważ pioglitazon wspomaga działanie insuliny, u pacjentek z zespołem policystycznych jajników może wznowić owulację i umożliwić zajście w ciążę. Pacjentki należy o tym poinformować, a te pragnące zajść w ciążę lub w ciąży powinny przerwać stosowanie leku².

Nietolerancja laktozy

Lek zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Pioglitazon nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni jednak zachować ostrożność w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia¹.

Interakcje pioglitazonu

Gemfibrozyl + pioglitazon

Gemfibrozyl, inhibitor CYP2C8, powodował trzykrotne zwiększenie AUC pioglitazonu, co grozi nasileniem zależnych od dawki działań niepożądanych. Podczas jednoczesnego stosowania konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu i ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi¹.

Ryfampicyna + pioglitazon

Ryfampicyna, lek indukujący CYP2C8, powodowała zmniejszenie AUC pioglitazonu o 54%, co może osłabiać jego działanie. Podczas jednoczesnego stosowania konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu i ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi¹.

Pochodne sulfonylomocznika i insulina + pioglitazon

Skojarzenie pioglitazonu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną zwiększa ryzyko hipoglikemii zależnej od dawki, dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków. Sam pioglitazon przypuszczalnie nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika².

Leki metabolizowane przez cytochrom P450 + pioglitazon

Pioglitazon nie hamuje ani nie indukuje głównych izoenzymów cytochromu P450 (1A, 2C8/9, 3A4) i nie wpływa istotnie na farmakokinetykę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, w tym z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, lekami blokującymi kanał wapniowy i inhibitorami reduktazy HMG-CoA¹.

Działania niepożądane pioglitazonu

Rak pęcherza moczowego

Rak pęcherza moczowego jest działaniem niezbyt częstym (), zgłaszanym w monoterapii i w każdym schemacie leczenia skojarzonego¹.

⚠ Niewydolność serca

Niewydolność serca jest działaniem częstym () w leczeniu skojarzonym z insuliną. Liczba przypadków zwiększała się, gdy pioglitazon stosowano z insuliną, a w badaniu z udziałem pacjentów z ciężką makroangiopatią częstość ciężkiej niewydolności serca była o 1,6% większa niż w grupie placebo, co nie prowadziło jednak do zwiększenia śmiertelności².

Hipoglikemia

Hipoglikemia jest działaniem bardzo częstym () w leczeniu skojarzonym z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, częstym () w leczeniu skojarzonym z insuliną oraz niezbyt częstym () w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika¹.

Złamania kości

Złamania kości są działaniem częstym (), występującym w monoterapii i we wszystkich schematach leczenia skojarzonego, ze zwiększoną częstością u kobiet².

Zwiększenie masy ciała i obrzęki

Zwiększenie masy ciała jest działaniem częstym () w monoterapii i w leczeniu skojarzonym, a obrzęk – działaniem bardzo częstym () w leczeniu skojarzonym z insuliną. W badaniach klinicznych obrzęki, zazwyczaj o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, zgłaszano u 6–9% pacjentów¹.

Zaburzenia oka

Zaburzenia widzenia są działaniem częstym () w monoterapii i w skojarzeniu z metforminą oraz niezbyt częstym () w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika. Zgłaszano je zwykle w początkowym okresie leczenia, w związku z przemijającymi zmianami stężenia glukozy. Obrzęk plamki żółtej jest działaniem o nieznanej częstości ()².

Zakażenia układu oddechowego

Zakażenia górnych dróg oddechowych są działaniem częstym () we wszystkich schematach, zapalenie oskrzeli – częstym (), a zapalenie zatok – niezbyt częstym ()¹.

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia czucia są działaniem częstym () we wszystkich schematach. Ból głowy jest częsty () w monoterapii i niezbyt częsty () w skojarzeniu z metforminą, zawroty głowy są częste () w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, a bezsenność jest działaniem niezbyt częstym ()².

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwiomocz jest działaniem częstym () w skojarzeniu z metforminą, a cukromocz i białkomocz – działaniami niezbyt częstymi ()¹.

Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) jest działaniem o nieznanej częstości (). Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zaburzenia czynności hepatocytów, a bardzo rzadko przypadki zgonów, których związku przyczynowego z lekiem nie ustalono².

Reakcje nadwrażliwości

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne mają nieznaną częstość (). W badaniach postmarketingowych obserwowano anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę¹.

Inne działania niepożądane

Niedokrwistość, ból stawów, ból pleców, zaburzenia erekcji i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi są działaniami częstymi (), natomiast wzmożone łaknienie, wzdęcia, potliwość, znużenie oraz zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej – działaniami niezbyt częstymi ()².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a pioglitazon

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pioglitazonu u kobiet w ciąży, a w badaniach na zwierzętach stwierdzono hamowanie rozwoju płodu. Mechanizm tego działania nie został wyjaśniony, dlatego pioglitazonu nie należy stosować w okresie ciąży¹.

Karmienie piersią a pioglitazon

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych wykazano obecność pioglitazonu w mleku samic szczurów w okresie laktacji, natomiast nie wiadomo, czy przenika on do mleka kobiet. Z tego powodu nie należy podawać leku kobietom karmiącym piersią¹.

Produkty handlowe z pioglitazonem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Pioglitazone Bioton	tabletki 15 mg	Rp
Pioglitazone Bioton	tabletki 30 mg	Rp
Pioglitazone Bioton	tabletki 45 mg	Rp