Saksagliptyna

Doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), tak zwanych gliptyn. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparacie jednoskładnikowym (tabletki powlekane 2,5 mg i 5 mg). Stosowany u dorosłych w cukrzycy typu 2, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym z insuliną.

Działanie saksagliptyny

Saksagliptyna należy do inhibitorów DPP-4 (gliptyn) i działa przez hamowanie enzymu rozkładającego hormony inkretynowe. Dzięki temu wydłuża działanie inkretyn wydzielanych po posiłku, co nasila zależne od stężenia glukozy wydzielanie insuliny i hamuje wydzielanie glukagonu. Efekt obniżający glikemię jest zależny od poziomu glukozy, więc ryzyko hipoglikemii przy stosowaniu samej saksagliptyny jest małe. W odróżnieniu od pochodnych sulfonylomocznika lek nie pobudza wydzielania insuliny niezależnie od glikemii i nie powoduje istotnej zmiany masy ciała.

Farmakologia

Saksagliptyna jest bardzo silnym (K_i 1,3 nM), wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP-4. U pacjentów z cukrzycą typu 2 jej podanie prowadzi do zahamowania aktywności enzymu DPP-4 przez 24 godziny¹.

Po doustnym obciążeniu glukozą zahamowanie aktywności DPP-4 powoduje dwu- do trzykrotne zwiększenie stężenia krążących, czynnych hormonów inkretynowych, w tym glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP), zmniejszenie stężenia glukagonu oraz zwiększenie zależnej od glukozy odpowiedzi komórek beta. Przekłada się to na zwiększenie stężenia insuliny i peptydu C oraz mniejsze stężenie glukozy na czczo i po posiłku¹.

Farmakokinetyka

Saksagliptyna po podaniu doustnym na czczo jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie (C_max) saksagliptyny i jej głównego metabolitu jest osiągane odpowiednio w ciągu 2 i 4 godzin (t_max). Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg średnie wartości AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosiły odpowiednio 78 ng·h/ml i 214 ng·h/ml, co odpowiada wartościom C_max odpowiednio 24 ng/ml i 47 ng/ml¹.

Pokarm ma niewielki wpływ na farmakokinetykę leku. Posiłek o dużej zawartości tłuszczu nie zmieniał C_max, a AUC zwiększał o 27% i wydłużał t_max o około 0,5 godziny w porównaniu z podaniem na czczo, przy czym zmian tych nie uznaje się za istotne klinicznie. Dlatego tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku¹.

Wiązanie saksagliptyny i jej głównego metabolitu z białkami surowicy jest nieistotne, więc zmiany stężenia białek w przebiegu niewydolności nerek lub wątroby nie powinny wpływać na dostępność leku¹.

Biotransformacja saksagliptyny zachodzi przede wszystkim z udziałem cytochromu CYP3A4/5, a jej główny metabolit również jest wybiórczym, odwracalnym inhibitorem DPP-4 o połowie siły substancji macierzystej. Średni okres półtrwania (t_½) w osoczu wynosi 2,5 godziny dla saksagliptyny i 3,1 godziny dla jej głównego metabolitu, natomiast średni czas t_½ hamowania receptora DPP-4 wynosi 26,9 godziny, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę¹.

Saksagliptyna jest wydalana przez nerki i wątrobę. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg znakowanej saksagliptyny z moczem wydalono 24% dawki w postaci saksagliptyny i 36% w postaci metabolitu, a 22% podanej radioaktywności wydalono z kałem¹.

Wskazania leków z saksagliptyną

Saksagliptyna jest wskazana u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i wysiłku fizycznego w celu poprawy kontroli glikemii. Stosuje się ją w monoterapii, gdy metformina jest niewłaściwa ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazania, oraz w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym z insuliną, gdy nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii¹.

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny w potrójnej terapii doustnej w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem¹.

Wszystkie preparaty wydawane są na receptę.

Dawkowanie saksagliptyny

Grupa	Dawka (raz na dobę)	Uwagi
Dorośli	5 mg	z posiłkiem lub bez, o każdej porze dnia
Umiarkowane zaburzenia nerek z GFR < 45 ml/min oraz ciężkie zaburzenia nerek	2,5 mg	kontrola czynności nerek przed leczeniem i w trakcie
Schyłkowa niewydolność nerek (hemodializa)	nie zalecana	–
Jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A4/5 (np. ketokonazol)	2,5 mg	–
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie zalecana	–

Zalecana dawka wynosi 5 mg raz na dobę. Tabletek nie wolno dzielić ani kruszyć. W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe, ale nie wolno przyjmować dawki podwójnej tego samego dnia¹.

Podczas stosowania w skojarzeniu z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania saksagliptyny

Ciężkie reakcje nadwrażliwości na inhibitory DPP-4

Saksagliptyna jest przeciwwskazana u pacjentów, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości na jakikolwiek lek z grupy inhibitorów DPP-4, w tym reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu saksagliptyny

Cukrzyca typu 1 i kwasica ketonowa

Saksagliptyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Lek nie zastąpi insuliny u pacjentów, którzy jej wymagają¹.

Ostre zapalenie trzustki

Ze stosowaniem inhibitorów DPP-4 wiąże się ryzyko ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o jego charakterystycznym objawie, jakim jest uporczywy, silny ból brzucha. Przy podejrzeniu zapalenia trzustki lek należy odstawić, a po potwierdzeniu rozpoznania nie wolno wznawiać leczenia. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie¹.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z GFR poniżej 45 ml/min dawka wynosi 2,5 mg raz na dobę, a u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy lek nie jest zalecany. Zaleca się kontrolę czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia oraz systematycznie w jego trakcie¹.

Zaburzenia czynności wątroby

Saksagliptynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, a u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jej stosowanie nie jest zalecane¹.

Ryzyko hipoglikemii w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną

Sulfonylomocznik i insulina mogą powodować hipoglikemię, dlatego podczas jednoczesnego stosowania z saksagliptyną może być konieczne zmniejszenie ich dawki, aby ograniczyć to ryzyko¹.

Reakcje nadwrażliwości

Podczas stosowania saksagliptyny zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy. W razie podejrzenia takiej reakcji lek należy odstawić i zastosować inny sposób leczenia cukrzycy¹.

Zaburzenia skóry i pemfigoid pęcherzowy

W ramach rutynowej kontroli pacjenta zaleca się ocenę stanu skóry, w szczególności obecności zmian pęcherzowych, owrzodzeń lub wysypki. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wymagające hospitalizacji przypadki pemfigoidu pęcherzowego związane z inhibitorami DPP-4, w tym saksagliptyną. Przy wystąpieniu pęcherzy lub nadżerek i podejrzeniu pemfigoidu pęcherzowego lek należy odstawić i rozważyć skierowanie do dermatologa¹.

Niewydolność serca

Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z niewydolnością serca klasy III–IV według NYHA jest ograniczone. W badaniu SAVOR zaobserwowano nieznaczne zwiększenie liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów leczonych saksagliptyną w porównaniu z placebo, choć nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca, takimi jak rozpoznana niewydolność serca lub umiarkowana i ciężka niewydolność nerek, oraz pouczyć ich o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów niewydolności serca¹.

Bóle stawów

Po wprowadzeniu inhibitorów DPP-4 do obrotu zgłaszano bóle stawów, które mogą być intensywne. Ustępują one po odstawieniu leku, a u części pacjentów nawracały po ponownym włączeniu tego samego lub innego inhibitora DPP-4. Przy intensywnych bólach stawów należy indywidualnie ocenić zasadność kontynuacji leczenia¹.

Stosowanie z lekami silnie indukującymi CYP3A4

Leki silnie indukujące CYP3A4, takie jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna, mogą zmniejszać działanie hipoglikemizujące saksagliptyny¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Saksagliptyna może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas badań obserwowano zawroty głowy, a przy stosowaniu w skojarzeniu z lekami powodującymi hipoglikemię (insulina, pochodne sulfonylomocznika) należy ostrzec pacjenta o ryzyku hipoglikemii¹.

Interakcje saksagliptyny

Leki silnie indukujące CYP3A4/5 + saksagliptyna

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną zmniejszało C_max i AUC saksagliptyny odpowiednio o 53% i 76%, bez wpływu na ekspozycję jej aktywnego metabolitu. Inne silne induktory (karbamazepina, deksametazon, fenobarbital, fenytoina) nie były badane, ale mogą zmniejszać stężenie saksagliptyny i zwiększać stężenie jej głównego metabolitu, dlatego przy stosowaniu z silnym induktorem CYP3A4 należy uważnie kontrolować glikemię¹.

Ketokonazol + saksagliptyna

Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, zwiększał C_max i AUC saksagliptyny odpowiednio o 62% i 2,5 raza, zmniejszając jednocześnie ekspozycję na aktywny metabolit. Przy jednoczesnym stosowaniu silnego inhibitora CYP3A4/5 dawkę saksagliptyny należy zmniejszyć do 2,5 mg¹.

Diltiazem + saksagliptyna

Diltiazem, umiarkowanie hamujący CYP3A4/5, zwiększał C_max i AUC saksagliptyny odpowiednio o 63% i 2,1 raza¹.

Pochodne sulfonylomocznika i insulina + saksagliptyna

Skojarzenie saksagliptyny z sulfonylomocznikiem lub insuliną zwiększa ryzyko hipoglikemii, dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków¹.

Działania niepożądane saksagliptyny

Zakażenia

Zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia układu moczowego, zakażenia błony śluzowej żołądka i jelit oraz zakażenia zatok nosa występują często (), a w leczeniu skojarzonym rozpoczynanym z metforminą także zakażenia nosa i gardła często ()¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy

Reakcje z nadwrażliwości są działaniem niezbyt częstym (), natomiast reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny, oraz obrzęk naczynioruchowy występują rzadko ()¹.

Hipoglikemia

Hipoglikemia jest działaniem bardzo częstym (), zgłaszanym w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Zwiększone ryzyko hipoglikemii, w tym ciężkiej, dotyczyło głównie pacjentów leczonych wyjściowo pochodnymi sulfonylomocznika, a nie było obserwowane u pacjentów otrzymujących wyjściowo insulinę lub metforminę w monoterapii¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Ból brzucha, biegunka, dyspepsja, wzdęcie, zapalenie błony śluzowej żołądka, nudności i wymioty są działaniem częstym (), zapalenie trzustki jest niezbyt częste (), a zaparcia mają nieznaną częstość ()¹.

⚠ Zaburzenia skóry i pemfigoid pęcherzowy

Wysypka jest działaniem częstym (), a zapalenie skóry, świąd i pokrzywka są niezbyt częste (). Pemfigoid pęcherzowy ma nieznaną częstość ()¹.

Bóle stawów i mięśni

Bóle stawów są działaniem niezbyt częstym (), a bóle mięśni, zgłaszane w leczeniu początkowym w skojarzeniu z metforminą, są niezbyt częste ()¹.

Zaburzenia metaboliczne

Dyslipidemia i hipertriglicerydemia są działaniem niezbyt częstym ()¹.

Zaburzenia neurologiczne

Zawroty głowy i bóle głowy występują często ()¹.

Zaburzenia erekcji, zmęczenie i obrzęki obwodowe

Zaburzenia erekcji są działaniem niezbyt częstym (). Zmęczenie występuje często () lub niezbyt często () w zależności od schematu leczenia, a obrzęki obwodowe są częste ()¹.

⚠ Hospitalizacja z powodu niewydolności serca

W badaniu SAVOR hospitalizacja z powodu niewydolności serca występowała częściej w grupie saksagliptyny (3,5%) niż w grupie placebo (2,8%)¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a saksagliptyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie prowadzono badań stosowania saksagliptyny u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po dużych dawkach. Zagrożenie dla człowieka nie jest znane, dlatego saksagliptyny nie powinno się stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne¹.

Karmienie piersią a saksagliptyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy saksagliptyna przenika do mleka kobiet karmiących, a badania na zwierzętach wykazały przenikanie saksagliptyny i (lub) jej metabolitu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią, dlatego należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie, uwzględniając korzyści dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki¹.

Produkty handlowe z saksagliptyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Onglyza	tabletki powlekane 2,5 mg	Rp
Onglyza	tabletki powlekane 5 mg	Rp