Tyrzepatyd

Lek przeciwcukrzycowy i wspomagający kontrolę masy ciała, będący pierwszym podwójnym agonistą receptorów glukozozależnego polipeptydu insulinotropowego (GIP) i glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1). Wydawany wyłącznie na receptę, dostępny wyłącznie w jednym preparacie jednoskładnikowym (Mounjaro), w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych podawanego raz w tygodniu. Preparat występuje w sześciu mocach (od 2,5 mg do 15 mg na dawkę), w napełnionych wstrzykiwaczach jednodawkowych, fiolkach oraz wielodawkowych wstrzykiwaczach KwikPen¹.

Działanie tyrzepatydu

Tyrzepatyd jest lekiem inkretynowym, który jednocześnie pobudza dwa receptory hormonów jelitowych regulujących gospodarkę węglowodanową i łaknienie: receptor GIP i receptor GLP-1. Odróżnia go to od czystych agonistów GLP-1 (jak semaglutyd czy liraglutyd), które działają tylko na jeden z tych receptorów. Połączenie obu mechanizmów przekłada się na poprawę kontroli glikemii oraz zmniejszenie masy ciała.

Lek działa zależnie od stężenia glukozy, to znaczy nasila wydzielanie insuliny głównie wtedy, gdy glikemia jest podwyższona, a jednocześnie obniża wydzielanie glukagonu. Dzięki temu, stosowany samodzielnie, rzadko wywołuje hipoglikemię. Tyrzepatyd zwalnia też opróżnianie żołądka i zmniejsza łaknienie, co ogranicza spożycie pokarmu i sprzyja redukcji masy tkanki tłuszczowej.

Tyrzepatyd podaje się we wstrzyknięciu podskórnym raz w tygodniu, o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Bardzo długi okres działania (podawanie tygodniowe) wynika z przyłączonej do cząsteczki reszty kwasu tłuszczowego, która wiąże lek z albuminą osocza.

Farmakologia

Tyrzepatyd jest długo działającym agonistą receptorów GIP i GLP-1, o wysokim stopniu selektywności i powinowactwa wobec obu ludzkich receptorów. Jego działanie na receptor GIP jest podobne do działania naturalnego hormonu GIP, natomiast działanie na receptor GLP-1 jest słabsze niż naturalnego hormonu GLP-1. Oba receptory występują między innymi na komórkach α i β trzustki, w sercu, naczyniach krwionośnych, jelicie i nerkach, a receptory GIP także na komórkach tłuszczowych. Oba receptory ulegają również ekspresji w obszarach mózgu regulujących łaknienie¹.

W zakresie działania farmakodynamicznego tyrzepatyd zwiększa wrażliwość komórek β trzustki na glukozę i nasila wydzielanie insuliny w pierwszej i drugiej fazie w sposób zależny od stężenia glukozy. W badaniu z klamrą hiperglikemiczną u dorosłych z cukrzycą typu 2 dawka 15 mg zwiększała wydzielanie insuliny w pierwszej i drugiej fazie odpowiednio o 466% i 302% w porównaniu ze stanem wyjściowym. Tyrzepatyd zwiększa też wrażliwość na insulinę w całym organizmie (o 63% według wartości M w teście klamry euglikemicznej) oraz obniża stężenie glukagonu na czczo o 28%, a pole pod krzywą glukagonu po posiłku o 43%¹.

Tyrzepatyd opóźnia opróżnianie żołądka, co hamuje tempo wchłaniania glukozy po posiłku i poprawia glikemię poposiłkową. Opóźnienie opróżniania żołądka zmniejsza się z upływem czasu leczenia. Lek obniża masę ciała głównie przez redukcję masy tkanki tłuszczowej, zmniejszając pobór energii i łaknienie, zwiększając uczucie sytości oraz ograniczając apetyt na przekąski i pokarmy o wysokiej zawartości cukru i tłuszczu¹.

Farmakokinetyka

Tyrzepatyd składa się z 39 aminokwasów i ma przyłączoną cząsteczkę dwukwasu tłuszczowego C20, która umożliwia wiązanie z albuminą i wydłuża okres półtrwania. Po podaniu podskórnym stężenie maksymalne (C_max) jest osiągane po 8 do 72 godzin od podania (t_max), a stan równowagi dynamicznej uzyskuje się po 4 tygodniach podawania raz w tygodniu. Ekspozycja zwiększa się proporcjonalnie do dawki i była podobna niezależnie od miejsca wstrzyknięcia (powłoki brzuszne, udo, górna część ramienia). Bezwzględna biodostępność po podaniu podskórnym wynosi 80%¹.

Średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej wynosi około 10,3 l u pacjentów z cukrzycą typu 2 i 9,7 l u pacjentów z otyłością. Tyrzepatyd w znacznym stopniu wiąże się z albuminą osocza (99%)¹.

Metabolizm tyrzepatydu polega na rozszczepieniu szkieletu peptydowego przez enzymy proteolityczne, beta-oksydacji dwukwasu tłuszczowego C20 oraz hydrolizie amidu. Pozorny średni klirens populacyjny wynosi około 0,06 l/godz., a okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi około 5 dni, co umożliwia podawanie raz w tygodniu. Lek jest usuwany z organizmu na drodze metabolizmu, a jego metabolity są wydalane głównie z moczem i kałem. W moczu ani w kale nie stwierdza się tyrzepatydu w postaci niezmienionej¹.

Wiek, płeć, rasa, przynależność etniczna, masa ciała oraz zaburzenia czynności nerek i wątroby nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę tyrzepatydu, dlatego nie ma potrzeby modyfikacji dawki w tych grupach¹.

Wskazania leków z tyrzepatydem

Tyrzepatyd ma dwa zarejestrowane wskazania, oba wydawane na receptę, a jeden preparat obejmuje obie sytuacje kliniczne.

W cukrzycy typu 2 tyrzepatyd jest wskazany w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i starszych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych. Stosuje się go w monoterapii, gdy metformina jest niewłaściwa z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań, albo w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi¹.

W kontroli masy ciała tyrzepatyd jest wskazany u osób dorosłych, w uzupełnieniu diety o obniżonej wartości kalorycznej i zwiększonej aktywności fizycznej, w celu utraty i utrzymania masy ciała. Dotyczy to osób z początkowym wskaźnikiem masy ciała (BMI) wynoszącym co najmniej 30 kg/m² (otyłość) albo od 27 do poniżej 30 kg/m² (nadwaga) z co najmniej jedną chorobą związaną z nieprawidłową masą ciała, taką jak nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, obturacyjny bezdech senny, choroba układu sercowo-naczyniowego, stan przedcukrzycowy lub cukrzyca typu 2¹.

Dawkowanie tyrzepatydu

Leczenie zawsze rozpoczyna się od najmniejszej dawki, którą stopniowo zwiększa się (eskaluje) w odstępach co najmniej czterotygodniowych, aby ograniczyć działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Lek podaje się podskórnie raz w tygodniu, o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków, zmieniając rotacyjnie miejsce wstrzyknięcia.

Grupa	Dawka początkowa	Dawki podtrzymujące	Dawka maksymalna
Dorośli (cukrzyca typu 2 i kontrola masy ciała)	2,5 mg raz w tygodniu przez 4 tygodnie, następnie 5 mg raz w tygodniu	5 mg, 10 mg lub 15 mg raz w tygodniu (zwiększanie o 2,5 mg co najmniej co 4 tygodnie)	15 mg raz w tygodniu1
Dzieci i młodzież od 10 lat (tylko cukrzyca typu 2)	2,5 mg raz w tygodniu przez 4 tygodnie, następnie 5 mg raz w tygodniu	5 mg lub 10 mg raz w tygodniu	10 mg raz w tygodniu1

W przypadku pominięcia dawki należy ją podać możliwie najszybciej, w ciągu 4 dni po terminie. Jeśli upłynęło ponad 4 dni, pominiętą dawkę należy opuścić i podać następną w zwykłym terminie. Wyznaczony dzień tygodnia można zmienić, o ile odstęp między dwiema kolejnymi dawkami wynosi co najmniej 3 dni¹.

Nie trzeba modyfikować dawki ze względu na wiek, płeć, rasę, przynależność etniczną, masę ciała ani zaburzenia czynności nerek lub wątroby, w tym schyłkową niewydolność nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, u których doświadczenie jest ograniczone, zaleca się ostrożność. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki metforminy ani inhibitora SGLT2 dodanych do tyrzepatydu, natomiast po dołączeniu tyrzepatydu do pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny można rozważyć zmniejszenie ich dawki, aby ograniczyć ryzyko hipoglikemii¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania tyrzepatydu

Charakterystyka produktu leczniczego jako jedyne przeciwwskazanie wymienia nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą¹. Poza nadwrażliwością nie określono bezwzględnych przeciwwskazań, natomiast leku nie należy stosować w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

Środki ostrożności przy wydawaniu tyrzepatydu

Ostre zapalenie trzustki

U pacjentów leczonych tyrzepatydem zgłaszano ostre zapalenie trzustki. Pacjentów należy poinformować o jego objawach, a w razie podejrzenia zapalenia trzustki przerwać podawanie leku. Po potwierdzeniu rozpoznania nie należy wznawiać leczenia. Nie badano tyrzepatydu u pacjentów po przebytym zapaleniu trzustki i w tej grupie zaleca się ostrożność¹.

Ryzyko hipoglikemii w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną

Ryzyko hipoglikemii jest zwiększone, gdy tyrzepatyd stosuje się z lekiem pobudzającym wydzielanie insuliny (na przykład pochodną sulfonylomocznika) lub z insuliną. Ryzyko to można obniżyć, zmniejszając dawkę insuliny lub leku pobudzającego wydzielanie insuliny¹.

Odwodnienie i ryzyko uszkodzenia nerek

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka, mogą prowadzić do odwodnienia, które może pogorszyć czynność nerek, aż do ostrej niewydolności nerek. Pacjentów należy poinformować o ryzyku odwodnienia i o konieczności unikania nadmiernej utraty płynów, ze szczególną uwagą u osób starszych¹.

Ciężka choroba układu pokarmowego

Nie przeprowadzono badań tyrzepatydu u pacjentów z ciężką chorobą układu pokarmowego, w tym z ciężkim porażeniem żołądka, i w tej grupie zaleca się ostrożność¹.

Retinopatia cukrzycowa

Nie badano tyrzepatydu u pacjentów z nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową wymagającą natychmiastowego leczenia, retinopatią proliferacyjną ani cukrzycowym obrzękiem plamki. U tych pacjentów należy zachować ostrożność i odpowiednio ich monitorować¹.

Ryzyko zachłyśnięcia przy znieczuleniu ogólnym lub głębokiej sedacji

U pacjentów przyjmujących agonistów receptora GLP-1 poddanych znieczuleniu ogólnemu lub głębokiej sedacji występowały przypadki zachłystowego zapalenia płuc. Przed taką procedurą należy uwzględnić zwiększone ryzyko obecności zawartości resztkowej w żołądku spowodowane opóźnionym opróżnianiem żołądka¹.

Zmniejszona skuteczność doustnej antykoncepcji

Opóźnianie opróżniania żołądka przez tyrzepatyd może zmniejszać wchłanianie jednocześnie przyjmowanych doustnych środków antykoncepcyjnych, zwłaszcza w chwili rozpoczynania leczenia i po zwiększeniu dawki. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg tyrzepatydu wraz ze złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym stężenie maksymalne (C_max) etynyloestradiolu zmniejszyło się o 59%, a norelgestrominu o 55%, przy wydłużeniu czasu do stężenia maksymalnego (t_max) o kilka godzin. Charakterystyka produktu leczniczego uznaje to jednorazowe zmniejszenie ekspozycji za nieistotne klinicznie i nie zaleca modyfikacji dawki środka antykoncepcyjnego¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Tyrzepatyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania go z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom środki ostrożności zapobiegające hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje tyrzepatydu

Doustne środki antykoncepcyjne + tyrzepatyd

Tyrzepatyd opóźnia opróżnianie żołądka i zmniejsza wchłanianie doustnego środka antykoncepcyjnego. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg tyrzepatydu z etynyloestradiolem i norgestymatem wartość C_max i pole pod krzywą (AUC) składników antykoncepcyjnych były zmniejszone (C_max etynyloestradiolu o 59%, AUC o 20%, C_max norgestymatu o 66%, AUC o 20%), a czas do stężenia maksymalnego wydłużony. Charakterystyka produktu leczniczego uznaje to zmniejszenie ekspozycji po dawce pojedynczej za nieistotne klinicznie i nie zaleca modyfikacji dawki środka antykoncepcyjnego¹.

Doustne leki o wąskim indeksie terapeutycznym + tyrzepatyd

Opóźnianie opróżniania żołądka może wpływać na tempo wchłaniania jednocześnie podawanych leków doustnych, co jest najwyraźniej zaznaczone na początku leczenia tyrzepatydem. Zaleca się monitorowanie pacjentów przyjmujących doustne leki o wąskim indeksie terapeutycznym (na przykład warfarynę, digoksynę), zwłaszcza w czasie rozpoczynania leczenia i po zwiększeniu dawki. Należy też uwzględnić ryzyko opóźnionego działania leków doustnych, w przypadku których szybki początek działania ma istotne znaczenie¹.

Paracetamol + tyrzepatyd

Paracetamol posłużył za modelowy lek do oceny wpływu tyrzepatydu na opróżnianie żołądka. Po pojedynczej dawce 5 mg tyrzepatydu stężenie maksymalne paracetamolu było zmniejszone o 50%, a czas do jego osiągnięcia wydłużony o godzinę, natomiast po czterech kolejnych dawkach tygodniowych nie odnotowano wpływu na stężenie maksymalne, czas do jego osiągnięcia ani całkowitą ekspozycję. Nie jest konieczna modyfikacja dawki paracetamolu¹.

Działania niepożądane tyrzepatydu

Najczęstsze działania niepożądane dotyczą przewodu pokarmowego, mają zwykle nasilenie łagodne lub umiarkowane i są najsilniej wyrażone w okresie zwiększania dawki, po czym słabną z upływem czasu. Częstość niektórych działań różni się między wskazaniami, dlatego przy części pozycji charakterystyka podaje odmienną kategorię dla cukrzycy typu 2 u dorosłych oraz dla kontroli masy ciała.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności i biegunka występują bardzo często (). Wymioty i ból brzucha występują bardzo często () w badaniach dotyczących kontroli masy ciała, obturacyjnego bezdechu sennego, niewydolności serca oraz cukrzycy typu 2 u dzieci i młodzieży, a często () w badaniach dotyczących cukrzycy typu 2 u dorosłych. Zaparcie występuje bardzo często () w badaniach dotyczących kontroli masy ciała, obturacyjnego bezdechu sennego i niewydolności serca oraz często () w cukrzycy typu 2. Niestrawność, rozdęcie brzucha, odbijanie się, wzdęcia i choroba refluksowa żołądka i przełyku występują często ()¹.

⚠ Ostre zapalenie trzustki

Ostre zapalenie trzustki występuje niezbyt często (). Samo podwyższenie stężenia enzymów trzustkowych, bez innych objawów przedmiotowych i podmiotowych, nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki¹.

⚠ Choroby pęcherzyka żółciowego

Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego występują niezbyt często (). W badaniach dotyczących kontroli masy ciała ostre zdarzenia dotyczące pęcherzyka żółciowego były związane z redukcją masy ciała¹.

⚠ Hipoglikemia

Istotna klinicznie hipoglikemia dotyczy wyłącznie pacjentów z cukrzycą typu 2 i zależy od leczenia towarzyszącego. Występuje bardzo często () w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, często () w skojarzeniu z metforminą i inhibitorem SGLT2 oraz niezbyt często () w skojarzeniu z samą metforminą. Ciężkie epizody hipoglikemii w badaniach klinicznych były pojedyncze i dotyczyły pacjentów leczonych jednocześnie insuliną lub pochodną sulfonylomocznika¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości, czasami ciężkie (pokrzywka, wyprysk, wysypka, zapalenie skóry), występują często (). Po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko () zgłaszano reakcję anafilaktyczną i obrzęk naczynioruchowy¹.

Zmniejszenie łaknienia i masy ciała

Zmniejszenie łaknienia występuje często (), a zmniejszenie masy ciała, dotyczące pacjentów z cukrzycą typu 2, niezbyt często ()¹.

Zaburzenia układu nerwowego i naczyniowe

Zawroty głowy występują często (), a zaburzenia smaku i zaburzenia czucia niezbyt często (). Niedociśnienie tętnicze, dotyczące głównie pacjentów z nadwagą lub otyłością, występuje często ()¹.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia i zmęczenie

Uczucie zmęczenia oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia (najczęściej rumień i świąd, o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym) występują często (), a ból w miejscu wstrzyknięcia niezbyt często ()¹.

Wypadanie włosów

Wypadanie włosów, dotyczące głównie pacjentów z nadwagą lub otyłością, występuje często ()¹.

Opóźnione opróżnianie żołądka

Opóźnione opróżnianie żołądka występuje niezbyt często ()¹.

Zmiany w badaniach diagnostycznych

Wzrost częstości akcji serca, wzrost stężenia lipazy oraz wzrost stężenia amylazy występują często (). Wzrost stężenia kalcytoniny we krwi występuje często () w badaniach dotyczących kontroli masy ciała i niewydolności serca, niezbyt często () w cukrzycy typu 2 u dorosłych i w obturacyjnym bezdechu sennym oraz bardzo rzadko () w cukrzycy typu 2 u dzieci i młodzieży¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a tyrzepatyd

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego dane dotyczące stosowania tyrzepatydu u kobiet w ciąży są ograniczone lub ich brak, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania tyrzepatydu w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę lub zajdzie w ciążę, należy przerwać stosowanie leku. Ze względu na długi okres półtrwania tyrzepatyd należy odstawić co najmniej 1 miesiąc przed planowaną ciążą¹.

Karmienie piersią a tyrzepatyd

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego po podaniu pojedynczej dawki 5 mg stężenie tyrzepatydu w mleku matki było niewykrywalne lub bardzo niskie w porównaniu ze stężeniami w osoczu. Ponieważ tyrzepatyd jest sekwencją aminokwasową, oczekuje się, że niewielkie ilości obecne w mleku matki ulegną degradacji i nie zostaną wchłonięte w postaci niezmienionej przez karmione piersią niemowlę, dlatego ogólnie można rozważyć stosowanie tyrzepatydu podczas karmienia piersią¹.

Produkty handlowe z tyrzepatydem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Mounjaro	roztwór do wstrzykiwań 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg (wstrzykiwacz, fiolka, KwikPen)	Rp