Jak działa molnupirawir – lek przeciwwirusowy na COVID-19

Molnupirawir jest przedstawicielem grupy leków przeciwwirusowych, będących nukleozydowymi lub nukleotydowymi inhibitorami polimeraz kwasów nukleinowych. Do leków o podobnym mechanizmie działania należy na przykład acyklowir. Leki te ze względu na swoje podobieństwo strukturalne po przekształceniu w organizmie do aktywnych form zostają mylnie wbudowane w wirusowy DNA lub RNA. Stanowią zatem substraty dla wirusowej polimerazy, enzymu katalizującego syntezę kwasu nukleinowego. W przypadku acyklowiru skutkuje to zakończeniem syntezy łańcucha DNA wirusa i hamuje jego replikację.

Molnupirawir jest prolekiem metabolizowanym do analogu rybonukleozydu N-hydroksycytydyny (NHC), który w komórkach ulega fosforylacji z wytworzeniem farmakologicznie czynnego trifosforanu (NHC-TP). Wirusowa polimeraza RNA wbudowuje lek do genomu wirusa. Molnupirawir nie prowadzi jednak do zahamowania syntezy łańcucha RNA. Wirus namnaża się dalej, w wyniku czego dochodzi do tak zwanej katastrofy błędów. Wytworzone białka zawierają zbyt wiele mutacji, aby wirus mógł funkcjonować. Molnupirawir prowadzi zatem do letalnej mutagenezy wirusa.¹

Poniższy schemat obrazuje mechanizm działania molnupirawiru.¹

Schemat szlaku mutagennego wywoływanego przez molnupirawir. a, Schematyczne przedstawienie genomu SARS-CoV-2. b,c, Struktura chemiczna molnupirawiru (b) i aktywnej formy trifosforanu molnupirawiru (MTP) (c). d, MTP konkuruje głównie z CTP o włączenie przeciwne G. e, Schemat przedstawiający szlak mutacji przejścia C-do-U. Matryca A z matrycą MNP zawiera U w miejscu C. f, Pary zasad nici matrycy MNP z A (nieprawidłowy nukleotyd) lub G (prawidłowy nukleotyd), w zależności od tautomeru.